Взаимосвязь между автономной невропатией и бессимптомными гипогликемиями у пациентов с сахарным диабетом 1 типа

Гипогликемические состояния являются частым осложнением инсулинотерапии при сахарном диабете 1 типа (СД1), в том числе при стремлении к поддержанию хорошего гликемического контроля. При этом нередко наблюдаются гипогликемии, не сопровождающиеся типичной клинической симптоматикой, т.н. малосимптомные или бессимптомные гипогликемии; при уровне гликемии ниже 50 мг/% (2,8 ммоль/л) больные находятся около 10% времени [14]. В среднем больные СД1 переносят 2 симптомные гипогликемии в неделю, тысячи эпизодов в течение жизни, ежегодно, по крайней мере, в 1 случае происходит потеря сознания и требуется посторонняя помощь. Подсчитано, что 2–4% случаев смертельных исходов при СД имеет связь с гипогликемией [14].

По данным DССТ (Diabetes Control and Complications Trial) основным барьером для достижения строгого гликемического контроля является 3-кратный риск тяжелой гипогликемии [13]. При этом предиктором тяжести гипогликемий служит частота гипогликемических состояний и синдром нераспознавания гипогликемий (СНГ). СНГ определяется при повышении порога возникновения автономных симптомов гипогликемии при индуцировании гипогликемии методом гипогликемического клэмпа [13]. Диагноз СНГ обычно является достаточно субъективным, так как определяется при заполнении больным специальных опросников [2, 7]. Появление в последние годы и активное внедрение методa постоянного подкожного мониторирования гликемии (ППМГ) позволило выявлять и объективно документировать СНГ [13]. В этом исследовании было показано, что в случае длительности бессимптомной гипогликемии более 90 минут вероятность синдрома нераспознавания гипогликемий присутствует с 88%-ной специфичностью и 75%-ной чувствительностью.

Гипогликемия – клинический синдром, проявляющийся активацией симпатической нервной системы в сочетании с нарушениями центральной нервной системы. Клинические проявления гипогликемического синдрома в отдельных случаях трудно диагностировать [2, 11, 12]. Главная причина этого заключается в том, что симптомы гипогликемии отличаются полиморфизмом и неспецифичностью, поскольку снижение уровня глюкозы в крови сопровождается реакцией не только центральной нервной системы, но и вегетативной нервной системы и эндокринной системы [7, 8, 11]. Клинические проявления гипогликемии подразделяют на две группы. Адренергические симптомы обусловлены активацией вегетативной нервной системы. Они могут возникать при быстром падении концентрации глюкозы (слабость, потливость, тахикардия, тремор, возбудимость, раздражительность, покалывание губ и пальцев, чувство голода, тошнота, рвота). Нейрогликопенические симптомы обусловлены нарушением функции центральной нервной системы. Они возникают при значительном снижении концентрации глюкозы. Секреция контринсулярных гормонов и активация вегетативной нервной системы начинаются при снижении уровня глюкозы плазмы примерно до 3,9 ммоль/л [2, 8]. Если нормогликемия не восстанавливается, то при уровне глюкозы около 3,3 ммоль/л возникают симптомы, обусловленные выбросом катехоламинов и ацетилхолина. Нейрогликопенические симптомы обычно появляются при концентрации глюкозы около 2,8 ммоль/л (головная боль, гипотермия, нарушения зрения, психическая заторможенность, оглушенность, амнезия, судороги, кома) [1, 2, 3].

Опасность бессимптомных гипогликемий очевидна, поскольку отсутствуют характерные адренергические симптомы. В таких случаях у больных сразу может развиться гипогликемическая кома без соответствующих предшественников. Это связано с нарушением секреции катехоламинов, в первую очередь адреналина, вследствие автономной невропатии, а также с нарушением реакции на выброс адреналина в ответ на гипогликемию, т.е. отсутствием симпатоадреналового ответа на гипогликемическое состояние [6, 11, 14].

Диабетическая автономная невропатия (ДАН) является наиболее частым осложнением сахарного диабета, результатом которого может быть ряд угрожающих работоспособности и жизни больных клинических состояний.

В основе диабетической автономной невропатии лежит поражение мелких волокон симпатического и парасимпатического нервов, приводящее к недостаточности автономной нервной системы [1, 5]. Данные о взаимосвязи автономной нервной системы и гипогликемий при СД противоречивы. Многие исследователи признают, что автономная невропатия может быть причиной или фактором риска развития гипогликемических состояний, в том числе протекающих бессимптомно [9, 10, 14]. Несмотря на имеющиеся экспериментальные и клинические данные о важности и серьезности гипогликемического синдрома и диабетической автономной невропатии, скрининг этих осложнений остается редким явлением [13].

Мы провели исследование группы пациентов с гипогликемическим синдромом с целью изучения влияния диабетической автономной невропатии на особенности клинического проявления гипогликемий у больных СД 1 с длительным стажем заболевания.

Материалы и методы исследования

Обследовано 64 пациента (средний возраст 39±17 лет, M±SD) с СД 1 с длительностью заболевания более 5 лет (24±12 лет, M±SD). Диабетическая ретинопатия выявлена у 46 пациентов, диабетическая нефропатия – у 32 человек (у 14 человек наблюдалась микроальбуминурия, у 18 – протеинурия). Синдром диабетической стопы был диагностирован у 20 человек (9 человек – со стопой Шарко,

11 человек имели язвы в анамнезе). Исследование уровня гликемии в интерстициальной жидкости проведено с помощью системы постоянного подкожного мониторирования (Medtronic MiniMed, USA) в течение 72 часов, а также при проведении самоконтроля при помощи глюкометра не менее 3 раз в день.

Для определения клинической симптоматики гипогликемий и выявления бессимптомных гипогликемий применяли специально разработанный опросник, который позволял оценить степень выраженности/отсутствия симптомов, а также причинную связь с погрешностями в диете (пропуск приема пищи), инсулинотерапии или физическими нагрузками. Результаты опросника сравнивались с результатами измерения гликемии при ППМГ. За гипогликемию принимали снижение уровня сахара при ППМГ ниже 3,9 ммоль/л в 3-х и более последовательных измерениях в интерстициальной жидкости. Бессимптомной считали гипогликемию без каких-либо адренергических и нейрогликопенических симптомов по данным опросника.

Считалось количество эпизодов бессимптомных гипогликемий (1–3 и более эпизодов) в течение периода подкожного мониторирования в течение 3-х дней.

Состояние вегетативной нервной системы оценивалось методом исследования вариабельности ритма сердца. Применялась стандартная методика проведения 5 кардиоваскулярных проб по Ewing [4, 15, 16]. Автоматический анализ и интерпретация результатов проводились на электрокардиографическом оборудовании компании «Нейрософт» с использованием программы «Поли-Спектр-Ритм». Определялись и оценивались следующие показатели: разброс интервалов R-R при глубоком дыхании с вычислением коэффициента (Кдых); измерение ЧСС при вставании с вычислением отношения длительностей интервалов R-R на 30-м и 15-м ударах от начала вставания (К30:15); проба Вальсальвы с вычислением коэффициента Вальсальвы (КВальс) как отношения максимального по продолжительности интервала R-R после пробы к минимальному по продолжительности интервалу во время пробы (проба является интегральным показателем функционирования симпатического и парасимпатического механизмов барорефлексов); ортостатическая проба с вычислением разницы для систолического артериального давления в положении лежа и стоя (проба оценивает симпатическую вазоконстрикторную функцию). В пробе с изометрическим напряжением оценивается прирост уровня диастолического артериального давления во время пробы к его уровню до пробы (проба характеризует способность периферических сосудов к сокращению, т.е. симпатическую функцию) [4].

Нормативные показатели, используемые для оценки кардиоваскулярных проб, представлены в табл. 1 [4, 15, 16].

Результаты кардиоваскулярных проб оценивались по количеству набранных баллов [4, 15], заложенных в программе прибора: нет отклонений от нормы – 0 баллов; пограничные значения – 1 балл; патологические значения – 2 балла.

По окончании анализа результатов оценивалась сумма баллов всех тестов, т.е. диабетический автономный счет (ДАС). Максимальная сумма баллов составила 10.

Нарушения парасимпатической регуляции сердечного ритма оценивалось по результатам пробы с глубоким дыханием и пробы 30:15, а симпатической – по сумме результатов ортостатической и изометрической проб. По пробе Вальсальвы определялось состояние как симпатического, так и парасимпатического отделов нервной системы.

При обработке результатов кардиоваскулярных проб в контрольной группе (табл. 2) выявлены парасимпатические нарушения вегетативной регуляции (проба с глубоким дыханием, проба 30:15). Контрольную группу составили 30 здоровых добровольцев (средний возраст 27,4 ±8,3 лет, 19 женщин и 11 мужчин).

Статистическая обработка данных произведена при помощи программы Excel Microsoft Office.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного исследования бессимптомные гипогликемии были выявлены у 66% пациентов: 28 больных (44%) имели до 1–2 эпизодов бессимптомных гипогликемий (по результатам ППМГ), и 14 пациентов (22%) имели 3 и более эпизодов. Отмечалась связь бессимптомных гипогликемий с уровнем гликированного гемоглобина HbA1c (ρ=–0,33, p<0,01) и длительностью диабета (ρ=+0,30, p<0,01) (табл. 3).

У 56 пациентов имелись изменения по результатам кардиоваскулярных тестов: у 16 (25%) человек – поражение парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, у 18 (28,1%) человек – поражение симпатического отдела, у 22 (34,4%) – поражение обоих отделов.

В зависимости от частоты гипогликемических состояний пациенты были разделены на три подгруппы: 1 – пациенты с распознаваемыми гипогликемиями, 2 – пациенты с 1–2 эпизодами бессимптомных гипогликемий (за время постоянного подкожного мониторирования), 3 – пациенты с 3-мя и более эпизодами бессимптомных гипогликемий (табл. 4).

Выраженность диабетической автономной невропатии различалась статистически между 1 и 2 (3) группам по симпатическому и парасимпатическому счету (p<0,01). Корреляция бессимптомных гипогликемий с ДАН отмечалась во всех группах (ρ=+0,76, p<0,001).

Была отмечена достоверность отличия группы бессимп­томных гипогликемий в сравнении с группой пациентов с распознаваемыми гипогликемиями по общей длительности гипогликемий (p<0,005), по длительности ночных гипогликемий (p<0,001), по длительности дневных гипогликемий (p<0,01), по максимальной продолжительности гипогликемий (p<0,001). Не отмечалось связи в общей группе бессимптомных гипогликемий с возрастом пациентов, с наличием диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии, синдрома диабетической стопы, с фактом курения и злоупотребления алкоголем (см. табл. 3).

Была выявлена значимая их связь в 3-й группе, при сравнении с 1-й, с количеством погрешностей в инсулинотерапии за время проведения постоянного подкожного мониторирования гликемии (p<0,01). За количество погрешностей в инсулинотерапии принималось количество эпизодов передозировки инсулина за время проведения ППМГ. Не было отмечено связи с погрешностями в диетотерапии между 1–2 и 1–3 группами (за погрешности в диетотерапии принималось количество пропусков приемов пищи) (табл. 5).

При исследовании гликемического профиля в ночное время в выделенных группах была отмечена достоверность различия по средним значениям гликемии между группами 1–2 и 1–3 во все периоды наблюдения(p<0,01) (табл. 6).

Ночной период является наиболее опасным в плане развития гипогликемических состояний. Но не следует упускать из внимания тот факт, что и в дневное время бессимптомные гипогликемии могут быть достаточно частыми, что удалось обнаружить в результате исследования.

Таким образом, среди больных с длительным стажем сахарного диабета выявляется значительное количество бессимптомных гипогликемий, в том числе и частых повторяющихся эпизодов (3 и более раз на протяжении исследования), что может быть предиктором возникновения тяжелой гипогликемии, требующей посторонней помощи [14, 17, 18]. Обнаруженная взаимосвязь с погрешностями в инсулинотерапии у больных с частыми гипогликемиями, естественно, приводит к необходимости усиления контроля и интенсификации работы с больными по мотивации к самоконтролю. Тщательное регулирование инсулинотерапии у пациентов с бессимптомными гипогликемиями, а также их обучение являются важными факторами предупреждения повторных гипогликемий, восстановления чувствительности к низкому уровню глюкозы в крови [10, 18, 19].

Обнаруженная связь с автономной невропатией у данной категории больных позволяет предположить патогенетическую взаимосвязь данных осложнений. Нарушение симпато­адреналового ответа на снижение глюкозы крови может быть вызвано как предшествующей гипогликемией, и тогда быть обратимым во времени (поэтому рекомендуется тщательное предупреждение гипогликемических состояний), или быть вызванно автономной недостаточностью, тогда имеющиеся нарушения могут носить более глубокий характер и соответствовать синдрому нераспознавания гипогликемий. В этом случае для предупреждения тяжелых гипогликемий следует использовать постоянное подкожное мониторирование гликемии и введение инсулина при помощи помпы.

Как показывает наше исследование, наибольшую склонность к частым бессимптомным гипогликемиям, имеют больные с более низким гликированным гемоглобином (ассоциация увеличения частоты гипогликемий со снижением гликированного гемоглобина была показана в Diabetes Control and Complications Trial) [12, 13]. Ночное время является временем наиболее высокого риска (длительность гипогликемии в ночное время составила 147±16,8 мин, по сравнению с 97±11,4 мин в дневное время). При этом длительность гипогликемии свыше 90 минут отмечена у 8 больных из 3-й группы (в дневное время 102±14,3 мин; в ночное время 136±12,1 мин). Эта категория больных имеет выраженные автономные нарушения.

Выводы

1. Обнаружено, что пациенты с низкой способностью распознавать гипогликемии имеют выраженные автономные нарушения. Отмечена достоверно значимая связь в общей группе больных с бессимптомными гипогликемиями с уровнем гликированного гемоглобина, длительностью сахарного диабета, длительностью ночных гипогликемий, длительностью дневных гипогликемий и максимальной их продолжительностью.

2. Исследование автономной невропатии методом оценки вариативности сердечного ритма является способом выявления группы риска больных с частыми бессимптомными гипогликемиями и синдромом нераспознавания гипогликемий.

3. Постоянное подкожное мониторирование гликемии является надежным методом выявления пациентов с бессимптомными гипогликемиями, позволяющим выносить рекомендации по решению сложных клинических ситуаций.