Влияние гиперлипидемии на эндотелиальную дисфункцию и метаболизм аргинина у пациентов с диабетом: нарушение регуляции оксида азота и повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний

АКТУАЛЬНОСТЬ. Сахарный диабет 2 типа (СД2) является одной из основных проблем общественного здравоохранения во всем мире, характеризуется хронической гипергликемией, инсулинорезистентностью и нарушением функции бета-клеток. Эндотелиальная дисфункция является характерным признаком диабета и усугубляется гиперлипидемией.

ЦЕЛЬ. Изучить влияние гиперлипидемии на синтез оксида азота, метаболизм аргинина и маркеры сосудистого здоровья при СД2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В этом перекрестном сравнительном исследовании приняли участие в общей сложности 120 человек. Уровни производных метиларгинина в сыворотке крови (асимметричный диметиларгинин (АДМА), симметричный диметиларгинин (СДМА), L-N-монометиларгинин (L-NMMA)) и связанных метаболитов (аргинин, гомоаргинин, цитруллин, орнитин) измерялись в трех группах: пациенты с диабетом и гиперлипидемией (DM-HL), пациенты с диабетом и нормолипидемией (DM-NL) и здоровые лица из контрольной группы (HC) с использованием методов LC-MS/MS на приборе API SCIEX 3200. Статистическое сравнение между группами проводилось с использованием IBM SPSS 26.0 для оценки влияния гиперлипидемии на эти маркеры.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Уровни АДМА и СДМА были значительно повышены в группе DM-HL по сравнению с группами DM-NL и HC (p=0,001 и p=0,000 соответственно), что указывает на усиление эндотелиальной дисфункции и потенциальное нарушение функции почек или сосудов, вызванное дислипидемией. Сниженные уровни аргинина и гомоаргинина в диабетических группах свидетельствуют о нарушении синтеза оксида азота и изменении функции цикла мочевины (p=0,013 и p=0,000 соответственно). Следует отметить, что в группе DM-HL уровни L-NMMA были значительно выше (p=0,001). Это привело к нарушению метаболических соотношений (например, СДМА/АДМА, аргинин/АДМА и гомоаргинин/АДМА), что отражает усиление ингибирования оксида азота и снижение его биодоступности. Гиперлипидемия значительно усугубляла эти нарушения, о чем свидетельствуют измененные соотношения цитруллин/аргинин и цитруллин/АДМА, что подчеркивает ее аддитивное влияние на эндотелиальную дисфункцию.

ВЫВОДЫ. Гиперлипидемия усиливает неблагоприятное воздействие диабета на функцию эндотелия, усугубляя ингибирование оксида азота, окислительный стресс и нарушение метаболизма аргинина. Ключевые биомаркеры и метаболические соотношения, особенно индексы, связанные с АДМА и СДМА, дают ценную информацию о сердечно-сосудистом риске в данной популяции. Терапевтические стратегии, направленные на контроль липидов, добавление аргинина и снижение уровня АДМА, могут улучшить здоровье сосудов и снизить риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с DM-HL.

1. Valaiyapathi B, Gower B, Ashraf AP. Pathophysiology of Type 2 Diabetes in Children and Adolescents. Curr Diabetes Rev. 2020;16(3):220-229. doi: https://doi.org/10.2174/1573399814666180608074510

2. Banday MZ, Sameer AS, Nissar S. Pathophysiology of diabetes: An overview. Avicenna J Med. 2020;10(4):174-188. doi: https://doi.org/10.4103/ajm.ajm_53_20

3. Horton WB, Barrett EJ. Microvascular Dysfunction in Diabetes Mellitus and Cardiometabolic Disease. Endocr Rev. 2021;42(1):29-55. doi: https://doi.org/10.1210/endrev/bnaa025

4. Luo Y, Zhang W, Qin G. Metabolomics in diabetic nephropathy: Unveiling novel biomarkers for diagnosis (Review). Mol Med Rep. 2024;30(3):156. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2024.13280

5. Mortensen KM, Itenov TS, Stensballe J, et al. Changes in nitric oxide inhibitors and mortality in critically ill patients: a cohort study. Ann Intensive Care. 2024;14(1):133. doi: https://doi.org/10.1186/s13613-024-01362-7

6. Naderi-Meshkin H, Setyaningsih WAW. Endothelial Cell Dysfunction: Onset, Progression, and Consequences. Front Biosci (Landmark Ed). 2024;29(6):223. doi: https://doi.org/10.31083/j.fbl2906223

7. Wu G, Meininger CJ, McNeal CJ, Bazer FW, Rhoads JM. Role of L-arginine in nitric oxide synthesis and health in humans. Amino acids in nutrition and health. Springer; 2021:167-187.

8. Förstermann U, Sessa WC. Nitric oxide synthases: regulation and function. Eur Heart J. 2012;33(7):829-837d. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehr304

9. Yang DR, Wang MY, Zhang CL, Wang Y. Endothelial dysfunction in vascular complications of diabetes: a comprehensive review of mechanisms and implications. Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15:1359255. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2024.1359255

10. Wang X, He B. Endothelial dysfunction: molecular mechanisms and clinical implications. MedComm (2020). 2024;5(8):e651. doi: https://doi.org/10.1002/mco2.651

11. Alshuwayer NA. Elucidation of the role of methylarginine metabolism in regulation of nitric oxide production and inflammation. University of Glasgow; 2024.

12. Unlu A, Eryavuz Onmaz D, Abusoglu S, Abusoglu G. HPLC and LC-MS/MS measurement methods for the quantification of asymmetric dimethylarginine (ADMA) and related metabolites. Turk Biyokim Derg. 2021;46(4):327-347.

13. Janaszak-Jasiecka A, Płoska A, Wierońska JM, Dobrucki LW, Kalinowski L. Endothelial dysfunction due to eNOS uncoupling: molecular mechanisms as potential therapeutic targets. Cell Mol Biol Lett. 2023;28(1):21. doi: https://doi.org/10.1186/s11658-023-00423-2

14. Janaszak-Jasiecka A, Siekierzycka A, Płoska A, Dobrucki IT, Kalinowski L. Endothelial Dysfunction Driven by Hypoxia-The Influence of Oxygen Deficiency on NO Bioavailability. Biomolecules. 2021;11(7):982. doi: https://doi.org/10.3390/biom11070982

15. Gajecki D, Gawryś J, Wiśniewski J, Fortuna P, Szahidewicz-Krupska E, Doroszko A. A Cross-Talk between the Erythrocyte L-Arginine/ADMA/Nitric Oxide Metabolic Pathway and the Endothelial Function in Subjects with Type 2 Diabetes Mellitus. Nutrients. 2021;13(7):2306. doi: https://doi.org/10.3390/nu13072306

16. Chan NN, Chan JC. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a potential link between endothelial dysfunction and cardiovascular diseases in insulin resistance syndrome? Diabetologia. 2002;45(12):1609-1616. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-002-0975-6

17. Willeit P, Freitag DF, Laukkanen JA, et al. Asymmetric dimethylarginine and cardiovascular risk: systematic review and meta-analysis of 22 prospective studies. J Am Heart Assoc. 2015;4(6):e001833. doi: https://doi.org/10.1161/JAHA.115.001833

18. Lee W, Lee HJ, Jang HB, et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) is identified as a potential biomarker of insulin resistance in skeletal muscle. Scientific Reports. 2018;8(1):2133. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-20549-0

19. Blackwell S. The biochemistry, measurement and current clinical significance of asymmetric dimethylarginine. Ann Clin Biochem. 2010;47(Pt1):17-28. doi: https://doi.org/10.1258/acb.2009.009196

20. Tomlinson B, Patil NG, Fok M, Lam CWK. Managing dyslipidemia in patients with Type 2 diabetes. Expert Opin Pharmacother. 2021;22(16):2221-2234. doi: https://doi.org/10.1080/14656566.2021.1912734

21. Xie M, Li X, Chen L, et al. The crosstalks between vascular endothelial cells, vascular smooth muscle cells, and adventitial fibroblasts in vascular remodeling. Life Sci. 2025;361:123319. doi: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2024.123319

22. Çomaklı H, Ahmad Bik M, Ünlü A, et al. The Role of L-Arginine Metabolism and Endogenous Dimethylarginine in Chronic Venous Insufficiency. Indian J Clin Biochem. 2025:1-9. doi: https://doi.org/10.1007/s12291-025-01327-y

23. Incalza MA, D’Oria R, Natalicchio A, Perrini S, Laviola L, Giorgino F. Oxidative stress and reactive oxygen species in endothelial dysfunction associated with cardiovascular and metabolic diseases. Vascul Pharmacol. 2018;100:1-19. doi: https://doi.org/10.1016/j.vph.2017.05.005

24. An Y, Xu BT, Wan SR, et al. The role of oxidative stress in diabetes mellitus-induced vascular endothelial dysfunction. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):237. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01965-7

25. Ray R, Shah AM. NADPH oxidase and endothelial cell function. Clin Sci (Lond). 2005;109(3):217-226. doi: https://doi.org/10.1042/CS20050067

26. Lee H, Jose PA. Coordinated Contribution of NADPH Oxidase- and Mitochondria-Derived Reactive Oxygen Species in Metabolic Syndrome and Its Implication in Renal Dysfunction. Front Pharmacol. 2021;12:670076. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.670076

27. Shah MS, Brownlee M. Molecular and Cellular Mechanisms of Cardiovascular Disorders in Diabetes. Circ Res. 2016;118(11):1808-1829. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.306923

28. Onmaz DE, Isık SMT, Abusoglu S, et al. Serum ADMA levels were positively correlated with EDSS scores in patients with multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2021;353:577497. doi: https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2021.577497

29. Hosaf M, Abusoglu S, Avci A, et al. Total methylated arginine load as a risk parameter in subjects with masked hypertension. Clin Exp Hypertens. 2020;42(2):126-130. doi: https://doi.org/10.1080/10641963.2019.1583246

30. Onmaz DE, Tezcan D, Abusoglu S, et al. Raised total methylated arginine load in patients with gout. Biomark Med. 2022;16(13):993-1004. doi: https://doi.org/10.2217/bmm-2022-0368

31. Wijnands KA, Castermans TM, Hommen MP, Meesters DM, Poeze M. Arginine and citrulline and the immune response in sepsis. Nutrients. 2015;7(3):1426-1463. doi: https://doi.org/10.3390/nu7031426

32. Böger RH, Bode-Böger SM, Szuba A, et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia. Circulation. 1998;98(18):1842-1847. doi: https://doi.org/10.1161/01.cir.98.18.1842

33. Riccioni G, Scotti L, D’Orazio N, et al. ADMA/SDMA in elderly subjects with asymptomatic carotid atherosclerosis: values and site-specific association. Int J Mol Sci. 2014;15(4):6391-6398. doi: https://doi.org/10.3390/ijms15046391