Роль тиосульфат-сульфуртрансферазы в окислительном стрессе при сахарном диабете 2 типа

ОБОСНОВАНИЕ. Сахарный диабет 2 типа (СД2) ассоциирован с окислительным стрессом, который приводит к инсулинорезистентности. Тиосульфат-сульфуртрансфераза (ТСТ) — это митохондриальный фермент, участвующий в реакциях с цианидом, эндогенным сероводородом (H₂S) и активными формами кислорода.

ЦЕЛЬ. Целью данного исследования было изучение взаимосвязи между ферментом ТСТ и маркерами как окислительного, так и антиоксидантного стресса у пациентов с СД2. Предполагается, что ТСТ связана с окислительным стрессом, который играет ключевую роль в определении тяжести и прогрессирования заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В исследование «случай-контроль» включены 150 пациентов с СД2, принимавших метформин (Глюкофаж) по 500 мг дважды в день, а также 150 здоровых лиц в возрасте от 33 до 65 лет. Активность ТСТ оценивалась на основе переноса серы и образования тиоцианата. Также измерялись уровни малонового диальдегида (МДА), пероксинитрита, пероксидазы, арилэстеразы, витамина C, витамина E, тиоредоксина (Trx) и глутатиона (GSH). Помимо клинических маркеров, все измерения проводились в двух повторах, был выполнен статистический анализ, а данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Активность ТСТ была значительно ниже (на 55%) у пациентов с СД2 по сравнению с контрольной группой (8,5 (3,8) против 19 (2) Ед/мл соответственно). Была обнаружена обратная зависимость между активностью фермента и возрастом, в то время как у курящих активность фермента была выше. Уровни антиоксидантных соединений, таких как витамин С, витамин Е, GSH, Trx, и активность арилэстеразы были значительно ниже, в то время как маркеры окислительного стресса, включая активность пероксидазы, МДА и пероксинитрит, были значительно выше. Активность ТСТ показала отрицательную корреляцию с МДА и пероксинитритом и положительную корреляцию с Trx и GSH.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Активность ТСТ снижена у пациентов с СД2 и связана с окислительным стрессом. Это позволяет предположить, что ТСТ может играть защитную роль против окислительного стресса, что делает ее потенциальным индикатором метаболической регуляции и возможной терапевтической мишенью.

Полный текст статьи доступен в электронной версии журнала на сайте www.dia-endojournals.ru

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th ed. International Diabetes Federation; 2023. Available at: https://diabetesatlas.org

2. Galicia-Garcia U, Benito-Vicente A, Jebari S, et al. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6275. doi: https://doi.org/10.3390/ijms21176275

3. Vona R, Pallotta L, Cappelletti M, Severi C, Matarrese P. The Impact of Oxidative Stress in Human Pathology: Focus on Gastrointestinal Disorders. Antioxidants (Basel). 2021;10(2):201. doi: https://doi.org/10.3390/antiox10020201

4. Pasupuleti VR, Arigela CS, Gan SH, et al. A Review on Oxidative Stress, Diabetic Complications, and the Roles of Honey Polyphenols. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:8878172. doi: https://doi.org/10.1155/2020/8878172

5. Yaribeygi H, Sathyapalan T, Atkin SL, Sahebkar A. Molecular Mechanisms Linking Oxidative Stress and Diabetes Mellitus. Oxid Med Cell Longev. 2020;2020:8609213. doi: https://doi.org/10.1155/2020/8609213

6. Charlton A, Garzarella J, Jandeleit-Dahm KAM, Jha JC. Oxidative Stress and Inflammation in Renal and Cardiovascular Complications of Diabetes. Biology (Basel). 2020;10(1):18. doi: 10.3390/biology10010018

7. Chaudhary M, Gupta R. Cyanide detoxifying enzyme: Rhodanese. Curr Biotechnol. 2012;1:327-335. doi: https://doi.org/10.2174/2211550111201040327.

8. Morton N, Beltram J, Carter R, et al. Genetic identification of thiosulfate sulfurtransferase as an adipocyte-expressed antidiabetic target in mice selected for leanness. Nat Med. 2016;22:771-779. doi: https://doi.org/10.1038/nm.4115.

9. Luo Y, Chatre L, Melhem S, et al. Thiosulfate sulfurtransferase deficiency promotes oxidative distress and aberrant NRF2 function in the brain. Redox Biol. 2023;68:102965. doi: https://doi.org/10.1016/j.redox.2023.102965.

10. Rydz L, Wróbel M, Jurkowska H. Sulfur Administration in Fe-S Cluster Homeostasis. Antioxidants (Basel, Switzerland). 2021;10(11):1738. doi: https://doi.org/10.3390/antiox10111738.

11. Benchoam D, Cuevasanta E, Roman JV, Banerjee R, Alvarez B. Acidity of persulfides and its modulation by the protein environments in sulfide quinone oxidoreductase and thiosulfate sulfurtransferase. J Biol Chem. 2024;300(5):107149. doi: https://doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107149

12. Nandi DL, Horowitz PM, Westley J. Rhodanese as a thioredoxin oxidase. Int J Biochem Cell Biol. 2000;32(4):465-473. doi: https://doi.org/10.1016/s1357-2725(99)00035-7.

13. Alsohaibani R, Claudel AL, Perchat-Varlet R, et al. Rhodanese-Fold Containing Proteins in Humans: Not Just Key Players in Sulfur Trafficking. Antioxidants (Basel, Switzerland). 2023;12(4):843. doi: 10.3390/antiox12040843.

14. Kruithof PD, Lunev S, Lozano SPA, et al. Unraveling the role of thiosulfate sulfurtransferase in metabolic diseases. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(6):165716. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2020.165716

15. Al-Dahmani ZM, Hadian M, Ruiz-Moreno AJ, et al. Identification and characterization of a small molecule that activates thiosulfate sulfurtransferase and stimulates mitochondrial respiration. Protein Sci. 2023;32(11):e4794. doi: https://doi.org/10.1002/pro.4794.

16. Dasgupta R, Shetty SP. Assessment of insulin resistance: From the bench to bedside. Metabolic Syndrome. 2024;351-365.

17. Urbanska K, Wiater A, Nowak A. Thiosulfate sulfurtransferase activity in rat tissues in the presence of organic nitriles. Acta Biochim Pol. 2002;49(1):109-114.

18. D’souza D, Subhas BG, Shetty SR, Balan P. Estimation of serum malondialdehyde in potentially malignant disorders and post-antioxidant treated patients: A biochemical study. Contemp Clin Dent. 2012;3(4):448-451. doi: https://doi.org/10.4103/0976-237X.107438

19. Arnér ES, Zhong L, Holmgren A, Lester P. Preparation and assay of mammalian thioredoxin and thioredoxin reductase. Methods Enzymol. 1999;300:226-239. doi: https://doi.org/10.1016/S0076-6879(99)00129-9

20. Saadon SR, Allwsh TA. A clinical study of lipocalin 2 and its relation with oxidative and antioxidative factors in arthritis. MMSL. 2024;93(4):335-341. doi: https://doi.org/10.31482/mmsl.2023.040.

21. Perridon BW, Leuvenink HG, Hillebrands JL, et al. The role of hydrogen sulfide in aging and age-related pathologies. Aging. 2016;8(10):2264-2289. doi: https://doi.org/10.18632/aging.101026

22. Szlęzak D, Bronowicka-Adamska P, Hutsch T, et al. Hypertension and aging affect liver sulfur metabolism in rats. Cells. 2021;10(5):1238. doi: https://doi.org/10.3390/cells10051238

23. San Gabriel PT, Liu Y, Schroder AL, Zoellner H, Chami B. The Role of Thiocyanate in Modulating Myeloperoxidase Activity during Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6450. doi: https://doi.org/10.3390/ijms21176450

24. Mas-Bargues C, Escrivá C, Dromant M, et al. Lipid peroxidation as measured by chromatographic determination of malondialdehyde. Human plasma reference values in health and disease. Arch Biochem Biophys. 2021;709:108941. doi: https://doi.org/10.1016/j.abb.2021.108941

25. Najafi A, Pourfarzam M, Zadhoush F. Oxidant/antioxidant status in type-2 diabetes mellitus patients with metabolic syndrome. J Res Med Sci. 2021;26:6. doi: https://doi.org/10.4103/jrms.JRMS_249_20

26. Newsholme P, Keane KN, Carlessi R, Cruzat V. Oxidative stress pathways in pancreatic β-cells and insulin-sensitive cells and tissues: importance to cell metabolism, function, and dysfunction. Am J Physiol Cell Physiol. 2019;317(3):C420-C433. doi: https://doi.org/10.1152/ajpcell.00141.2019

27. Bahadoran Z, Mirmiran P, Kashfi K, Ghasemi A. Vascular nitric oxide resistance in type 2 diabetes. Cell Death Dis. 2023;14(7):410. doi: https://doi.org/10.1038/s41419-023-05935-5

28. Piacenza L, Zeida A, Trujillo M, Radi R. The superoxide radical switch in the biology of nitric oxide and peroxynitrite. Physiol Rev. 2022;102(4):1881-1906. doi: https://doi.org/10.1152/physrev.00005.2022

29. Bala A. Regulatory role of peroxynitrite in advanced glycation end products mediated diabetic cardiovascular complications. World J Diabetes. 2024;15(3):572-574. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v15.i3.572

30. Tuell D, Ford G, Los E, Stone W. The role of glutathione and its precursors in type 2 diabetes. Antioxidants. 2024;13(2):184. doi: https://doi.org/10.3390/antiox13020184

31. Stancill JS, Corbett JA. The Role of Thioredoxin/Peroxiredoxin in the β-Cell Defense Against Oxidative Damage. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:718235. Published 2021 Sep 7. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2021.718235

32. Xu LL, Gao W, Chen ZM, et al. Relationships between diabetic nephropathy and insulin resistance, inflammation, Trx, Txnip, CysC and serum complement levels. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(22):11700-11706. doi: https://doi.org/10.26355/eurrev_202011_23815

33. Kar A, Paramasivam B, Jayakumar D, Swaroop AK, Jubie S. Thioredoxin Interacting Protein Inhibitors in Diabetes Mellitus: A Critical Review. Curr Drug Res Rev. 2023;15(3):228-240. doi: https://doi.org/10.2174/2589977515666230214101808

34. Liu C, Dong W, Lv Z, Kong L, Ren X. Thioredoxin-interacting protein in diabetic retinal neurodegeneration: A novel potential therapeutic target for diabetic retinopathy. Front Neurosci. 2022;16:957667. doi: https://doi.org/10.3389/fnins.2022.957667

35. Averill-Bates DA. The antioxidant glutathione. Vitam Horm. 2023;121:109-141. doi: https://doi.org/10.1016/bs.vh.2022.09.002

36. Nikzad A, Alizadeh A, Abediankenari S, Kashi Z, Mahrooz A. Paraoxonase 1 Activity is Associated with Interleukin-6 Levels in Type 2 Diabetes: Effects of Age and Gender. Int J Prev Med. 2023;14:23. doi: https://doi.org/10.4103/ijpvm.ijpvm_161_21

37. Castañé H, Jiménez-Franco A, Martínez-Navidad C, et al. Serum Arylesterase, Paraoxonase, and Lactonase Activities and Paraoxonase-1 Concentrations in Morbidly Obese Patients and Their Relationship with Non-Alcoholic Steatohepatitis. Antioxidants (Basel). 2023;12(12):2038. doi: https://doi.org/10.3390/antiox12122038

38. Marsillach J, Richter RJ, Costa LG, Furlong CE. Paraoxonase-1 (PON1) Status Analysis Using Non-Organophosphate Substrates. Curr Protoc. 2021;1(1):e25. doi: https://doi.org/10.1002/cpz1.25

39. Razip NNM, Gopalsamy B, Abdul Mutalib MS, et al. Correlation between Levels of Vitamins D3 and E in Type 2 Diabetes Mellitus: A Case-Control Study in Serdang, Selangor, Malaysia. Nutrients. 2021;13(7):2288. doi: https://doi.org/10.3390/nu13072288

40. Hattiwale S. Status of non-enzymatic antioxidant vitamins (C and E) in patients either with type 2 diabete mellitus or hypertension alone and coexisted diabetes and hypertension. Academic Journal Of Health Sciences. 2022;37(4):47–51. doi: https://doi.org/10.3306/AJHS.2022.37.04.47

41. McFadden CE. Investigating the role of thiosulfate sulfurtransferase in adipose tissue dysfunction in obesity [Thesis for the Degree of Doctor of Philosophy (PhD)]. University of Edinburgh; 2018.

42. Melideo SL, Jackson MR, Jorns MS. Biosynthesis of a central intermediate in hydrogen sulfide metabolism by a novel human sulfurtransferase and its yeast ortholog. Biochemistry. 2014;53(28):4739–4753. doi: https://doi.org/10.1021/bi500650h

43. Libiad M, Motl N, Akey DL, et al. Thiosulfate sulfurtransferase-like domain-containing 1 protein interacts with thioredoxin. J Biol Chem. 2018;293(8):2675–2686. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.RA117.000826