Ретроспективный анализ особенностей постковидного периода у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, заболевших в разные вариант-ассоциированные периоды COVID-19

Обоснование

В настоящее время признано, что SARS-CoV-2 ответственен не только за острую фазу инфекции, но и за многие долгосрочные симптомы после выздоровления [1–4]. Сообщения о распространенности сохраняющихся симптомов после заражения COVID-19 варьируются от 32,6 до 87% госпитализированных пациентов [3][4]. Известно, что наличие ряда сопутствующих заболеваний осложняет течение COVID-19 [5], и для пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2) характерны более высокая частота осложнений и смертность от COVID-19 [6].

Для пациентов с СД2 риски повышаются и при состоянии «long COVID-19» [7]. Состояние «long-COVID-19», или «постковидный синдром», характеризуется развитием клинических симптомов и синдромов, которые развиваются во время или после заражения SARS-COV-2, продолжаются более 12 недель и не объясняются альтернативной причиной [1][8]. Проявления постковидного синдрома могут включать усталость, одышку, постуральную тахикардию, аритмию, когнитивные нарушения, нарушения сна, симптомы посттравматического стрессового расстройства, мышечную боль, проблемы с концентрацией внимания и головную боль [9–11]. Имеются систематические обзоры, описывающие более 50 симптомов, связанных с постковидным синдромом [12]. В связи с этим представляется интересным изучение его особенностей у пациентов с СД2.

Известно, что у трети пациентов с коморбидными состояниями развивается постковидный синдром [13], при этом у пациентов с СД2 он наиболее продолжительный и непредсказуемый [14][15].

Имеются данные о том, что для варианта SARS-CoV-2 «Омикрон» характерно более быстрое восстановление и короткий период постковидного синдрома по сравнению с другими вариантами COVID-19 [16–19], что позволяет говорить о вариант-ассоциированных периодах инфекции. При этом в имеющихся целевых обзорных работах о пациентах с СД2 и постковидным синдромом не отображена информация о связи тяжести состояния пациентов с разными вариантами вируса [7]. Для ее получения возможно использование записей медицинских информационных систем [20]. Данные из реальной клинической практики (Real world data, RWD) в литературе обычно определяют как данные, которые не собираются в обычных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [21], и предполагается, что они собираются из таких источников, как базы данных, обзоры медицинских карт пациентов и реестры, а также проспективные и ретроспективные исследования [22][23]. Они признаются ценными источниками информации, которая дополняет данные РКИ [20–23].

Для сбора и анализа данных об имеющихся заболеваниях и симптомах у пациентов с СД2 в постковидный период, заболевших в различные вариант-ассоциированные периоды COVID-19, было принято решение о проведении данного RWD-исследования с последующим формированием подхода к оценке этих пациентов.

Цель ИССЛЕДОВАНИЯ

В связи с вышеизложенным, целью нашего исследования был сбор и анализ данных о существующих заболеваниях и симптомах, возникающих у пациентов с СД2 в постковидный период, заболевших в разные вариант-ассоциированные периоды COVID-19.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Место и время проведения исследования

Место проведения. RWD-исследование с использованием данных пациентов, обратившихся после коронавирусной инфекции КГП на ПХВ «Городская поликлиника №4» г. Алматы, Казахстан.

Время исследования. Изучены данные пациентов в период с 2020 по 2022 гг.

Изучаемые популяции

Пациенты были разделены на 3 группы наблюдения согласно вариант-ассоциированным периодам заболеваемости. Для получения данных использовалась медицинская информационная система (МИС) Damumed. Использовалась возможность просмотреть записи о пациенте, совершенные в других стационарах и структурах первичного звена здравоохранения.

Вариант-ассоциированные периоды COVID-19

Периоды были разделены на три группы: «Альфа» — с июня 2020 по июнь 2021 г., «Дельта» — с июля 2021 по декабрь 2021 г. и «Омикрон» — с февраля 2022 до июня 2022 г.

Критерии включения

(1) Установленный диагноз СД2, возраст ≥18 лет; (2) положительный ПЦР-тест на коронавирус, исследование проводилось на этапе диагностики коронавирусной инфекции и по окончании домашнего карантина пациента, в соответствии с клиническим протоколом диагностики и лечения коронавирусной инфекции.

Критерии исключения

(1) Отсутствие записей о последующих визитах пациента к врачу, которые следовали после установления диагноза COVID-19 в МИС, (2) смерть от всех причин в течение периода наблюдения.

Способ формирования выборки из изучаемой популяции

При формировании выборки использовался способ простого случайного отбора.

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое ретроспективное сравнительное неконтролируемое исследование.

Методы

Для изучения постковидного периода у пациентов с СД2 в разные периоды инфекции анализировались: (1) пол, (2) возраст, (3) принадлежность к вариант-ассоциированному периоду COVID-19, (4) наличие коморбидных состояний, (5) следующие лабораторные показатели: (а) клинический анализ крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, гематокрит, MCH, MCHC, MCV, RDW, тромбоциты), (b) биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, мочевина, АлТ, АсТ, общий билирубин, холестерин, глюкоза, HbA_1c, СРБ), (c) коагулограмма (АЧТВ, ПТИ, фибриноген, МНО) и D-димер.

Первичные конечные точки: (1) группа исходов, связанная с СД2: уровень глюкозы, гипогликемия, гипергликемия, хроническая болезнь почек (ХБП), креатинин, СКФ, онемение нижних конечностей, частое мочеиспускание.

Вторичные конечные точки: (1) впервые выявленные заболевания, (2) зарегистрированные симптомы.

Определение гипогликемии и гипергликемии

В некоторых РКИ подтвержденные гипогликемические события определялись как уровень глюкозы в крови <3,1 ммоль/л (РКИ, n=14; RWD, n=7), а в других исследованиях — как уровень глюкозы в крови <3,9 ммоль/л с симптомами или без них (РКИ, n=4; RWD, n=2), и считались подтвержденными или легкими/умеренными событиями [20]. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association, ADA) определяет гипогликемию как концентрацию глюкозы в крови <3,9 ммоль/л [24], однако различные документы рассматривают гипогликемию в диапазоне от <3,9 до <3,0 ммоль/л [25]. У здоровых людей уровень глюкозы в крови часто падает ниже 3,9 ммоль/л; следовательно, уровни 3,5–4,0 ммоль/л вряд ли будут иметь клиническое значение [25][26]. Учитывая разнообразные аргументы, в рамках данного исследования гипергликемия определялась, как ≥7,0 ммоль/л, гипогликемия <3,9 ммоль/л, что соответствует консенсусам по RWD-исследованиям и данным клинических рекомендаций Республики Казахстан [20][27].

Оценка других лабораторных показателей

Для оценки были взяты нормы, применяемые в лаборатории КГП на ПХВ «Городская поликлиника №4»: гемоглобин: мужчины — 130–160 г/л, женщины — 120–140 г/л; эритроциты: мужчины — 4,0–5,1×10¹²/л, женщины — 3,7–4,7×10¹²/л; лейкоциты: 4–9×10⁹/л; гематокрит: мужчины — 40–52%, женщины — 36–48%; MCV: 80–100 фл; MCHC: 310–370 г/л; MCH: 27–34 пг; RDW: 11,5–14,5%; тромбоциты: 180–320×10⁹/л; СОЭ: мужчины — 1–10 мм/ч, женщины — 2–15 мм/ч; общий белок: 65–85 г/л; мочевина: 2,5–8,3 ммоль/л; креатинин: мужчины — 62–115 мкмоль/л, женщины — 53–97 мкмоль/л; АлТ: 7–56 Ед/л; АсТ: 10–40 Ед/л; общий билирубин: 3,4–17,1 мкмоль/л; общий холестерин: менее 5,2 ммоль/л; СРБ: менее 5 мг/л; АЧТВ: 21,1–36,5 сек; фибриноген: 2,0–4,0 г/л; ПТИ: 80–120%; МНО: 0,8–1,2; D-димер: менее 500 нг/мл.

Зарегистрированные симптомы

Клинические симптомы, такие как слабость, потливость, кашель, боль в суставах, кардиологические симптомы (боль за грудиной и аналогичные описания, которые можно определить, как боль за грудиной, учащенное сердцебиение, одышка при физической нагрузке и другие описания, которые можно было бы отнести к кардиологическим симптомам), неврологические симптомы (головная боль, головокружение, шаткость при ходьбе, боль в спине, судороги в конечностях и другие, которые можно было счесть неврологическими симптомами), и другие жалобы были проанализированы однократно в течение первых трех месяцев при первичном приеме врача после перенесенной коронавирусной инфекции.

Статистический анализ

Описательная статистика представлялась в виде пропорций (%) для категориальных переменных и в виде медианы с межквартильными размахами (25-й и 75-й процентили) для количественных данных. Нормальность распределения количественных переменных проверяли с помощью критериев Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова с построением нормального вероятностного графика. Поскольку распределение величин показателей не соответствовало нормальному, для определения статистической значимости в независимых группах использовали критерий множественного сравнения Краскела-Уоллиса. Частоты качественных признаков сравнивались между собой с помощью критерия Хи-квадрат (χ²) и точного критерия Фишера. Учитывая множественное сравнение, различия считали статистически значимыми с поправкой Бонферрони (р≤0,0167). Все анализы проводились с использованием программного обеспечения Statistical Package for the Social Sciences (SPSS), версия 19.0.

Этическая экспертиза

Исследование одобрено Комитетом по этике исследований НАО «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова» (№2 (125) от «23» февраля 2022 г).

Результаты

В данное исследование были включены 134 пациента с СД2. Большую часть пациентов во всех исследуемых группах составили женщины, половое распределение в группах значимо не различалось (p=0,207). Группы отличались по структурам заболеваний: артериальная гипертензия и группа «другие хронические заболевания» реже встречались у пациентов в вариант-ассоциированный период «Омикрон» (p=0,0001 и p=0,0001). Получаемая сахароснижающая терапия включала инсулин и другие гипогликемические препараты, применение которых было сопоставимо между группами (p=0,758). При этом отмечено, что большая часть пациентов периода «Омикрон» находилась на амбулаторном лечении (70,4%), тогда как в период «Альфа» и «Дельта» большая часть пациентов находилась на стационарном лечении — 77,8 и 69,8% соответственно (табл. 1).

В отношении состояний, связанных с течением СД2, было выявлено, что частота гипогликемий (уровень глюкозы менее 3,9 ммоль/л) и гипергликемий (7 ммоль/л и более) натощак статистически не отличались внутри популяций. Показатели функции почек также представлены однородно (p>0,0167), признаки нейропатии в жалобах были отмечены только для пациентов в периоде «Дельта» (p=0,212), при этом частое мочеиспускание присутствовало в качестве жалобы только у пациентов периода «Альфа» (7,4%, p=0,047), что может косвенно свидетельствовать о худшем контроле заболевания. Однако после применения поправки Бонферрони статистическая значимость между группами не была установлена (p>0,0167) (табл. 2).

По итогам годового наблюдения за пациентами были определены паттерны впервые зарегистрированных заболеваний. Оценивались коды зарегистрированных заболеваний и диагнозы, внесенные в историю болезни пациента. Статистически значимой разница оказалась только в отношении заболеваний опорно-двигательной системы (16,7% период «Альфа» против 30,2% в период «Дельта» и 3,7% в период «Омикрон», p=0,015) (табл. 3).

При анализе симптомов было обнаружено, что они репортировались в МИС надлежащим образом в течение первых 3–5 месяцев после выписки. В связи с этим было принято решение ограничить сбор данных о декларируемых пациентом симптомах до 3 месяцев. Было отмечено, что кардиологические симптомы чаще регистрировались в группе «Дельта» (24,5%), чем в группе «Альфа» (14,8%), и не были зарегистрированы в группе «Омикрон» (p=0,017). Также было замечено, что неврологические симптомы чаще регистрировались в группах «Дельта» и «Альфа» по сравнению с группой «Омикрон» (25,9% и 30,2% против 3,7%, p=0,024). Однако после применения поправки Бонферрони статистическая значимость между группами не была установлена (p>0,0167) (рис. 1).

При изучении лабораторных показателей была обнаружена разница только в отношении двух исследуемых параметров. Показатели количества тромбоцитов были значимо ниже в группах «Альфа» и «Дельта» по сравнению с группой «Омикрон» (210 (179,2–249,7) и 218 (196,5–281) х10⁹/л против 255 (208–327) х10⁹/л, соответственно, p=0,016). Отмечено удлинение АЧТВ для «Альфа» и «Дельта» по сравнению с группой «Омикрон»(28 (23,6–31,3) сек против 30,3 (26,1–34,9) сек против 27,1 (22,4–30,3) сек для «Омикрона» (p=0,013) (табл. 4).

В отношении других лабораторных показателей было установлено, что уровни эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, МНО и ПТИ не отличались в разных вариант-ассоциированных периодах (p>0,0167). Для пациентов был характерен эритроцитоз (37–50% в зависимости от группы), нормальный уровень лейкоцитов (75,5–81,5%), высокий и нормальный уровни гемоглобина (от 40,7% до 49,1% для нормы, от 35,8% до 50% для повышенного уровня), нормальный уровень АЧТВ (73,6%–81,5%) и нормальный уровень МНО (от 81,5% до 94,4%). При этом распределение медианы АЧТВ статистически значимо различалось между группами (p=0,013), с самым высоким показателем в группе «Дельта». Статистически значимо отличался уровень тромбоцитов (p=0,01), тромбоцитопения была выявлена в следующих соотношениях: 13 (24,1%) в группе «Альфа» против 7 (13,2%) в группе «Дельта» против 1 (3,7%) в группе «Омикрон». Тромбоцитоз наблюдался в 7 (13%) случаев в группе «Альфа» против 8 (15,1%) в группе «Дельта» против 9 (33,3%) в группе «Омикрон».

Обсуждение

Впервые в Казахстане проведено исследование, в котором изучались клинические и лабораторные изменения после COVID-19 среди пациентов с СД2, а также развитие впервые диагностированных заболеваний в разные периоды заражения. Также впервые была применена методология обработки данных в реальной клинической практике (RWD) с использованием медицинской информационной системы для проверки гипотез о различии клинической картины после перенесенного заболевания COVID-19 в разные вариант-ассоциированные периоды по отношению к пациентам с СД2.

Данное исследование развивает тезисы, заложенные в предшествующих публикациях, о том, что клиническая картина COVID-19 и постковидного периода может отличаться в зависимости от вариант-зависимого периода времени [16–19]. В рамках данного исследования мы увидели, что пациенты отличаются по демографическим данным — популяция «Омикрон» менее коморбидная, чем популяции «Альфа» и «Дельта». Отмечено, что у пациентов в группах «Альфа» и «Дельта» впервые выявленные заболевания развивались чаще в течение 12 месяцев, чем у пациентов в группе «Омикрон». Неясно, связано это с вариант-зависимым периодом заболевания или с большей коморбидностью отобранной группы пациентов. Однако эти выводы хорошо согласуются с предшествующими данными [16–19]. С другой стороны, 90-дневная смертность, приписываемая COVID-19, последовательно снизилась с 42% для штамма «Альфа» до 9% и до 2% для вариантов «Дельта» и «Омикрон» соответственно [19]. Это позволяет утвердить более легкое течение периода «Омикрон».

Развитие заболеваний опорно-двигательной системы выше в группе пациентов, заболевших в вариант-ассоциированный период «Дельта». Исследователи предположили несколько объяснений этим различным жалобам со стороны опорно-двигательного аппарата, и одной из основных причин является экспрессия поверхностного рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2), рецептора для связывания человеческих клеток SARS-CoV-2, в некоторых тканях, таких как мышцы, хрящи, кости и синовиальная оболочка [28]. Ревматические скелетно-мышечные проявления COVID-19 можно классифицировать как возникающие во время инфекции, вызванные лекарствами, используемыми для лечения COVID-19, после введения вакцины, а также вызванные длительным COVID-19 [29]. Однако сравнительных данных о влиянии различных геномных вариантов SARS-CoV-2 на опорно-двигательный аппарат нет. По настоящим данным можно предположить, что вариант «Дельта» оказывает наибольшее влияние на развитие заболеваний опорно-двигательного аппарата по сравнению с другими вариантами SARS-CoV-2. По остальным впервые зарегистрированным заболеваниям статистически значимой разницы обнаружено не было.

При оценке впервые выявленной симптоматики через 3 месяца после перенесенного COVID-19 было отмечено большее количество кардиологических и неврологических жалоб у пациентов «Альфа» и «Дельта» временных периодов по сравнению с периодом «Омикрон», что в целом соответствует большей заболеваемости пациентов первых двух групп. Ранее в систематическом обзоре Moussaoui El и соавт. отмечалось, что постковидный синдром может включать до 50 симптомов, самыми распространенными из которых являются усталость (58%), головная боль (44%), нарушение внимания (27%), выпадение волос (25%) и одышка (24%) [30]. С учетом того, что чаще выявлялась кардиосимптоматика, по данным обзора коморбидных патологий при COVID-19 Silaghi-Dumitrescu R и соавт. [31], сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) обычно связаны с тяжестью COVID-19. Косвенно манифестация кардиологической симптоматики в группах, связанных с более тяжелыми периодами COVID-19, может говорить о двунаправленности этого утверждения. Данные о распространенности неврологической симптоматики согласуются с доказательствами того, что SARS-CoV-2 оказывает долгосрочное воздействие на неврологическую систему, включая инсульт, энцефалит и другие тяжелые заболевания центральной нервной системы [32–34].

Более того, согласно данным Российского регистра СД, наибольший прирост смертности среди пациентов с СД за последние 13 лет наблюдался в 2020–2021 гг., в период пандемии новой коронавирусной инфекции. Основными причинами смертности пациентов, не связанных непосредственно с диабетом, являлись ССЗ, онкологические заболевания и коронавирусная инфекция [35]. Эти данные позволяют предположить, что коронавирусная инфекция может влиять на развитие или ухудшение заболеваний ССЗ и других органов.

Лабораторные показатели

Исследования, приведенные в обзоре о появлении новых состояний или заболеваний [36], выявили значительное повышение уровня триглицеридов, холестерина ЛПНП и общего холестерина у пациентов через 3–6 месяцев после выписки из больницы по поводу COVID-19 по сравнению с теми, кто не нуждался в госпитализации или перенес более легкое течение заболевания [37–39]. Таких изменений у пациентов не наблюдалось в рамках данного исследования.

Согласно данным исследования, у пациентов в периоде «Альфа» тромбоцитопения встречалась в 2 раза чаще, чем в периоде «Дельта» и в 7,5 раза чаще, чем в периоде «Омикрон», что может говорить о том, что в ранних периодах заболевания нарушения гемостаза были более выраженными, чем в поздних. В начале коронавирусной инфекции тромбоцитопения являлась предиктором неблагоприятного исхода и использовалась в качестве показателя тяжести заболевания при госпитализации [40][41].

Показатели АЧТВ также были выше в группе «Дельта» по сравнению с другими группами. Эти данные согласуются с результатами других исследований, где отмечена тенденция к увеличению показателей АЧТВ у пациентов с тяжелым течением инфекции [42][43]. В то же время некоторые исследователи сообщают об отсутствии разницы между пациентами, переведенными в отделение интенсивной терапии, и теми, кому не понадобилась интенсивная терапия [44][45]. Тем не менее известно, что увеличение показателя АЧТВ у пациентов с COVID-19 может быть связано с наличием волчаночного антикоагулянта, действие которого заключается в одновременном увеличении показателя АЧТВ и осложнении течения заболевания тромбозами [46]. В целом следует отметить, что в периоде «Альфа» было больше госпитализированных пациентов, чем в периоде «Омикрон», в том числе заявление о завершении пандемии было сделано 5 мая 2023 г. во время вариант-ассоциированного периода «Омикрон».

По данным Varghese J и соавт., лимфопения и низкий уровень сывороточного IgA ассоциированы с сохранением симптомов COVID-19 [47]. В то же время другие авторы отметили, что количество лимфоцитов, уровень СРБ, СОЭ и концентрация глюкозы были выявлены как ключевые маркеры для диагностики и мониторинга постковидного синдрома [48]. Однако в данном исследовании не выявлено статистически значимой разницы между группами по показателям, отражающим воспалительные процессы. Возможно, это связано с естественным снижением уровня СРБ. По данным исследования Washirasaksiri C и соавт., среднее значение СРБ значительно снизилось между 3- и 6-месячными визитами и распространенность долгосрочных отклонений СРБ составила только у 14,8% пациентов [49]. Кроме того, в другом исследовании было выявлено, что у пациентов, инфицированных вариантом «Дельта», наблюдалось более низкое количество лимфоцитов и уровень СОЭ. Это позволяет предположить, что вариант «Дельта» может нарушать иммунную функцию и вызывать менее выраженную неспецифическую воспалительную реакцию [50]. В связи с вышеизложенным, дальнейшие проспективные исследования должны сосредоточиться на детальном анализе лабораторных изменений, связанных с постковидным синдромом, в контексте различных периодов, ассоциированных с доминированием различных вариантов коронавирусной инфекции. Это позволит более глубоко понять потенциальные различия в патофизиологических механизмах и клинических проявлениях постковидного состояния, обусловленных циркулирующими вариантами SARS-CoV-2.

Ограничения исследования

Одним из ограничений исследования стало недостаточное репортирование данных, что могло быть обусловлено различными факторами, включая особенности работы с МИС, возможные ограничения во времени у врачей или неполное предоставление информации пациентами. В результате период сбора данных о симптомах был сокращен до 3 месяцев. Однако, поскольку заболевания фиксировались по кодам МКБ, трудностей при анализе заболеваемости в первый год после COVID-19 не возникло. Также важным ограничением оказался переход пациентов под наблюдение клиник, которые пользуются другими медицинскими информационными системами. Это также было фактором потери данных, потому что в Республике Казахстан в настоящее время не сформирован единый цифровой контур. Отмечалось также недостаточное репортирование целевых уровней HbA_1c для менеджмента СД2, что привело к отсутствию статистики по HbA_1c в диабет-ассоциированной аналитике.

Заключение

Таким образом, данные реальной клинической практики позволяют проследить за развитием новой симптоматики и новых заболеваний пациента в постковидном периоде. Пациенты с СД2 во временной вариант-ассоциированный период «Омикрон» имели меньший риск развития новых симптомов и заболеваний, по сравнению с остальными периодами. Необходимо внедрять решения для контроля целевых показателей HbA_1c через медицинские информационные системы и повышать стандарты качества репортирования симптоматики пациентов для более точного RWD-анализа.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Алтынбекова С.А. — разработка дизайна исследования, выгрузка данных, подготовка статистических таблиц, анализ и интерпретация данных, написание статьи; Фадеев В.В. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение в рукопись существенных правок; Абылайулы Ж. — разработка концепции и дизайна исследования, анализ и интерпретация данных, написание статьи; Большакова С.В. — разработка концепции и дизайна исследования, внесение в рукопись финальной правки.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.