Особенности инсулинотерапии при сочетании сахарного диабета 1 типа длительного течения и метаболического синдрома

АКТУАЛЬНОСТЬ

Сахарный диабет 1 типа (СД1) продолжает оставаться одной из глобальных медико-социальных проблем ввиду своей широкой распространенности, полиморфизма, развития тяжелых осложнений и необратимости изменений. Численность пациентов в РФ с СД1, состоящих на диспансерном учете, на начало 2023 г. составила 277 тыс. чел. [1].

Несмотря на существующие четкие алгоритмы и схемы лечения таких пациентов, усложнить подбор адекватной инсулинотерапии может наличие ожирения. В настоящее время существует такой термин, как «двойной диабет» («double diabetes», «гибридный диабет», «диабет 1,5»), который подразумевает сосуществование у пациента СД1 и метаболического синдрома с присущей ему инсулинорезистентностью (ИР) [2]. В свою очередь, преодоление ИР является непростой задачей невозможности применения препаратов из группы бигуанидов и глитазонов, так как их использование при СД1 не предусмотрено инструкцией [3]. В то же время ИР прогрессирует на фоне хронической гипергликемии [4], и это проблема, которая мало освещается в литературе. Таким образом, врачи зачастую оказываются дезориентированы в возможностях интенсификации инсулинотерапии и не всегда могут назначить адекватное лечение пациентам, что приводит к прогрессированию микро- и макрососудистых осложнений СД.

В представленном клиническом наблюдении показана картина ИР на фоне длительно существующей гипергликемии у пациентки с СД1 и ожирением. Акцентировано внимание на важности назначения адекватной инсулинотерапии и индивидуального подхода к ведению пациента.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка Х., 59 лет, первично направлена специалистами по месту жительства в ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России РФ в связи с неэффективностью проводимого лечения и отсутствием достижения целевых показателей гликемии на фоне интенсифицированной инсулинотерапии. 26.04.2023 г. при поступлении в отделение отмечались жалобы на высокие показатели гликемии в пределах от 14 до 28 ммоль/л, боль и онемение в стопах, выраженное снижение зрения на обоих глазах. В ходе первичного обследования выявлены: гипергликемия — 15,3 ммоль/л, гликированный гемоглобин (HbA_1с) — 12,4%, глюкозурия.

СД1 был диагностирован в 2001 г. в возрасте 37 лет (длительность заболевания 22 года) на фоне нормальной массы тела с клинической картиной кетоацидоза. В дебюте была инициирована базис-болюсная инсулинотерапия в режиме многократных инъекций. Пациентка трижды проходила обучение в школе для больных СД1. Контроль гликемии проводит 2–3 раза в сутки с помощью индивидуального глюкометра. Сахароснижающая терапия на момент поступления: инсулин деглудек — 48 Ед подкожно (п/к) в область передней брюшной стенки вечером, инсулин аспарт — 18 Ед п/к в область передней брюшной стенки перед каждым приемом пищи с учетом фиксированного потребления по 5 хлебных единиц (ХЕ). На этом фоне показатели гликемии, по данным дневника самоконтроля гликемии и глюкометра, в течение последних 5 лет — от 14 до 28 ммоль/л. HbA_1с от 10.02.2023 г. — 12,5%. Эндокринологом по месту жительства не было рекомендовано увеличение дозы инсулина ультракороткого действия, со слов пациентки, ввиду большой суточной дозы инсулина и риска передозировки его препаратами. Проведен осмотр мест инъекции: участки липодистрофий не обнаружены. Проведена оценка техники инъекций — соблюдается.

Из анамнеза жизни известно, что пациентка развивалась соответственно полу и возрасту, вредных привычек не имеет. Обращает на себя внимание отягощенный кардиологический анамнез: ишемическая болезнь сердца (ИБС): стенокардия напряжения 2–3 функционального класса (ФК), атеросклероз коронарных артерий (стентирование правой коронарной артерии в 2014 г., правой межжелудочковой артерии в 2016-м, 2018-м, огибающей артерии и правой коронарной артерии в 2019-м), гипертоническая болезнь 3 стадии, контролируемая, риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО) 4, длительно выявляется дислипидемия. Также имеет место отягощенный офтальмологический анамнез: диабетическая пролиферативная ретинопатия обоих глаз (10 сеансов лазерной коагуляции сетчатки в 2022 г., витрэктомия), витреоретинальный тракционный синдром, артифакия обоих глаз. В течение длительного времени отмечает жалобы на боль в стопах, снижение чувствительности голеней и стоп. В августе 2022 г. эндокринологом по месту жительства диагностирована диабетическая нейропатия. На фоне ограничения физической активности (ИБС) и значительного снижения остроты зрения с 2010 г. — постепенное увеличение массы тела.

Объективно: рост — 153 см, вес — 86 кг. Индекс массы тела (ИМТ) — 36,7 кг/м². Окружность талии — 90 см, бедер – 110 см. Индекс «талия/бедра» — 0,8. Промежуточный тип распределения жировой ткани. Периферических отеков нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Частота сердечных сокращений (ЧСС) — 65 уд/мин, артериальное давление (АД) — 130/90 мм рт.ст. Дыхание аускультативно везикулярное с обеих сторон. Живот при поверхностной пальпации мягкий, слегка болезненный в правом подреберье, печень не увеличена. Симптом поколачивания по поясничной области отрицательный с обеих сторон, мочеиспускание безболезненное. Участки липодистрофии в местах инъекций не определяются. Стопы теплые на ощупь, кожа сухая.

Сопутствующая терапия на момент поступления: лозартан в дозе 50 мг утром, 100 мг вечером, доксазазин в дозе 4 мг вечером, моксонидин в дозе 0,2 мг эпизодически, ацетилсалициловая кислота в дозе 100 мг днем, клопидогрел 75 мг вечером, аторвастатин 80 мг вечером, эзетимиб 10 мг вечером.

Проведено комплексное обследование, результаты которого представлены ниже.

1. HbA_1c от 27.04.2023 г. — 12,4%.

2. Общий анализ крови от 27.04.2023 г.: СОЭ — 38 мм/час, остальные показатели без значимых изменений.

3. Общий анализ мочи от 27.04.2023 г.: глюкоза — 17 ммоль/л (0–2,8), белок — 0,75 г/л (0–0,2).

4. Биохимический анализ мочи от 29.04.2023 г.: соотношение альбумин/креатинин — 19 мг/ммоль.

5. Биохимический анализ крови от 27.04.2023 г.: креатинин — 84 мкмоль/л (50–98) , рСКФ по CKD-EPI — 66 мл/мин/1,73 м², дислипидемия: липопротеины низкой плотности (ЛПНП) — 2,6 ммоль/л, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) — 0,8 ммоль/л, триглицериды — 2,5 ммоль/л. Гиперурикемия: мочевая кислота — 354 мкмоль/л (142–339). Показатели белкового обмена, фракции билирубина, железо, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, ионы Na⁺, К⁺, Ca²⁺ — в пределах референсных значений.

6. Прием офтальмолога (02.05.2023 г.). Визометрия — правый глаз = 0,01. Левый глаз = 0,1 Sph -2,5 Cyl -0,75 ax 30 = 0,25. Оптическая когерентная томография макулярной области — правый глаз: грубый эпиретинальный фиброз, тракция, отслойка сетчатки; левый глаз: эпиретинальный фиброз, кисты сетчатки. Диагноз: диабетическая пролиферативная ретинопатия обоих глаз, артифакия обоих глаз, состояние после 10 сеансов лазерной коагуляции сетчатки (ЛКС) в 2022 г., витрэктомии, витреоретинальный тракционный синдром. Рекомендовано динамическое наблюдение 2 раза в год, в настоящее время показания для проведения ЛКС отсутствуют.

7. Эхокардиография: склероз створок аортального клапана. Камеры сердца не расширены. Концентрическое ремоделирование левого желудочка (ЛЖ). Глобальная сократительная функция ЛЖ в норме. Нарушения локальной сократимости ЛЖ нет. Диастолическая дисфункция ЛЖ 1 степени. Митральная, трикуспидальная регургитация — незначительной степени. СДЛА в норме.

8. Прием кардиолога (02.05.2023 г.). Диагноз: ИБС: стенокардия напряжения 2–3 ФК. Атеросклероз коронарных артерий (стентирование правой коронарной артерии в 2014 г., правой межжелудочковой артерии в 2016-м, 2018 гг., огибающей артерии и правой коронарной артерии в 2019 г.). Гипертоническая болезнь 3 стадии, 3 степени, риск ССО 4. Атерогенная дислипидемия. Рекомендована терапия ингибиторами пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексина типа 9 (PCSK9) для достижения индивидуальных целевых показателей ЛПНП (менее 1,4 ммоль/л), а также проведена коррекция антигипертензивной терапии с учетом наличия ИБС (назначен метопролол в дозе 100 мг утром и вечером, изосорбида мононитрат пролонгированного действия в дозе 40 мг утром, моксонидин в дозе 0,2 мг утром, 0,4 мг днем, торасемид в дозе 5 мг утром, доза лозартана скорректирована до 50 мг утром и вечером, прием доксазазина был отменен).

На основании проведенного обследования был установлен следующий диагноз:

Основное заболевание

Сахарный диабет 1 типа [ Код по МКБ-10: E10.7].

Осложнения основного заболевания

Диабетические микроангиопатии: диабетическая нефропатия. Хроническая болезнь почек С2А2. Диабетическая пролиферативная ретинопатия обоих глаз. Артифакия обоих глаз. Состояние после 10 сеансов лазерной коагуляции сетчатки в 2022 г., витрэктомии. Витреоретинальный тракционный синдром. Дистальная диабетическая нейропатия, сенсомоторная форма.

Диабетические макроангиопатии: ИБС: стенокардия напряжения 2–3 ФК. Атеросклероз коронарных артерий (стентирование правой коронарной артерии в 2014 г., правой межжелудочковой артерии в 2016-м, 2018-м, огибающей артерии и правой коронарной артерии в 2019 гг.).

Сопутствующие заболевания

Гипертоническая болезнь 3 стадии, контролируемая, риск ССО 4. Ожирение 2 степени (ИМТ — 36,7 кг/м²). Дислипидемия.

Пациентка находилась на лечении с 26.04.2023 по 03.05.2023 г.

В течение всего времени лечения проводился контроль глюкозы плазмы крови (табл. 1).

Начиная с 26.04.2023 г. проводилось увеличение дозы инсулина сверхдлительного и ультракороткого действия: инсулин деглудек 26.04 — 48 Ед, с 28.04 — 60 Ед, с 02.05 — 65 Ед, инсулин аспарт 26.04 — 12 Ед, с 27.04 — 25 Ед, с 28.04 — 30 Ед, с 02.04 — 35 Ед перед основными приемами пищи, с 03.04 — 35 Ед перед завтраком, 30 Ед перед обедом, 25 Ед перед ужином (табл. 2). Все инъекции проводились подкожно в живот.

Для анализа эффективности проводимой инсулинотерапии в рамках данного клинического случая была вычислена медиана (Me) показателей гликемии за каждый день и суммарная доза инсулина ультракороткого и сверхдлительного действия (табл. 3). Отмечено достижение целевых показателей гликемии на фоне постепенного увеличения суммарной суточной дозы с последующим ее снижением и удерживание нормогликемии.

Пациентка была выписана 03.05.2023 г. Рекомендовано продолжить инсулинотерапию в дозах: инсулин аспарт — по 25 Ед перед основными приемами пищи, исходя из уровня ХЕ, уровня гликемии, инсулин деглудек — 65 Ед на ночь. Пациентка была проинформирована о возможном снижении потребности в инсулине на фоне стойкой нормализации углеводного обмена и, как следствие, необходимости снижения доз инсулина ультракороткого и сверхдлительного действия. Также были даны рекомендации по коррекции гиполипидемической терапии на фоне недостижения целевых показателей ЛПНП<1,4 ммоль/л: присоединении препарата из группы ингибиторов PCSK9 (эволокумаб 140 мг 1 раз в 2 недели). На фоне проведенной коррекции антигипертензивной терапии были достигнуты целевые показали АД и ЧСС.

ОБСУЖДЕНИЕ

В представленном клиническом случае на первый план выходит проблема декомпенсации СД1 на фоне метаболического синдрома с присущей ему ИР. Существует гипотеза, что глюкозотоксичность сама по себе приводит к повышению потребности в инсулине и повышению синтеза глюкозы печенью [4]. Напротив, важным фактором, способствующем развитию ИР, является наличие ожирения и метаболического синдрома. ИР, в свою очередь, может ускорять прогрессирование микро- и макрососудистых осложнений СД [5]. Таким образом, можно выделить две первостепенные задачи в лечении таких пациентов: достижение нормогликемии и модификация образа жизни для коррекции компонентов метаболического синдрома.

Очевидно, что в рутинной клинической практике однозначная диагностика ИР малодоступна, так как «золотым стандартом» ее определения является проведение эугликемического гиперинсулинемического клэмп-теста [6]. Данный метод является трудновоспроизводимым, и необходимость его широкого применения остается спорной. Хорошо известно, что ИР является одним из компонентов метаболического синдрома [7], поэтому в данном клиническом случае ее наличие не оставляет сомнений.

Интересно, что ИР считается классическим компонентом сахарного диабета 2 типа (СД2), однако на практике различия между СД1 и СД2 могут размываться, когда признаки обоих типов диабета проявляются у одного пациента. Такое состояние называется «двойным диабетом» («double diabetes», «гибридный диабет», «диабет 1,5»), и оно характеризуется наличием ИР у пациентов с диагнозом СД1. Около 25% пациентов с СД1 имеют метаболический синдром, что значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых и микрососудистых поражений. Эти особенности создают новые диагностические и терапевтические сложности, так как пациенты с «двойным диабетом» часто маскируются под маской СД2, что требует комплексного подхода к лечению [2].

Достижение нормогликемии в данной группе пациентов представляет собой непростую задачу по ряду причин: отсутствие четких рекомендаций по максимальной допустимой дозе инсулина ультракороткого и сверхдлительного действия, невозможность использования пероральных сахароснижающих препаратов, уменьшающих ИР [8].

Интенсифицированная инсулинотерапия часто может быть причиной увеличения массы тела, что усугубляет ИР и требует увеличения доз инсулина для достижения оптимального гликемического контроля. В связи с этим препараты, используемые для СД2, такие как метформин, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ2) и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1), могут быть перспективны для пациентов с «двойным диабетом». Хотя их применение при СД1 не одобрено, они положительно влияют на чувствительность тканей к инсулину и компоненты метаболического синдрома, такие как артериальное давление и липидный профиль. Тем не менее в настоящее время врачи ограничены в своих действиях, так как четкие критерии диагностики «двойного диабета», данные о безопасности применения пероральных гипогликемических средств в условиях СД1 отсутствуют. Использование дополнительных препаратов, снижающих ИР, при СД1 широко обсуждается во всем мире. Проведено большое количество исследований, посвященных определению целесообразности применения метформина в описанной клинической ситуации. Результаты показали снижение общей дозы инсулина, умеренное снижение веса или уровня липидов (общего холестерина и холестерина ЛПНП), но только во время краткосрочного наблюдения. Вышеупомянутые положительные эффекты не наблюдаются при длительном приеме препарата [9].

Данная пациентка длительное время наблюдалась амбулаторно эндокринологом по месту жительства, а также неоднократно проходила лечение в специализированных эндокринологических стационарах, однако стойкой компенсации углеводного обмена не достигалось, адекватные дозы инулина не назначались. На фоне длительно существующей гипергликемии у пациентки развились необратимые инвалидизирующие микро-и макрососудистые осложнения СД. В условиях стационарного лечения ГНЦ РФ ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» в течение 7 дней проводилась постепенная коррекция доз инсулинов ультракороткого и сверхдлительного действия. На 7-й день впервые были достигнуты околоцелевые показатели гликемии на фоне суточной дозы инсулина аспарт 105 Ед, инсулина деглудек 65 Ед. На 8-й день была отмечена тенденция к нормогликемии в течение суток, что было расценено как снижение уровня ИР на фоне нормализации показателей углеводного обмена. Доза инсулина аспарт постепенно снижалась, на фоне чего сохранялась целевые показатели глюкозы. С пациенткой была проведена беседа о возможном дальнейшем снижении потребности в инсулине и необходимости коррекции доз инсулина ультракороткого и сверхдлительного действия, а также проведено обучение принципам профилактики и купирования гипогликемии.

Переходя к вопросу ухудшения метаболического фенотипа и связанного с ним повышенного риска микро- и макрососудистых осложнений, стоит остановиться на наличии у пациентки диабетической ретинопатии. Принято считать, что на фоне быстрого снижения уровня гликемии у пациентов с выраженной декомпенсацией углеводного обмена возможно развитие транзиторной ретинопатии, которая характеризуется доброкачественным течением, или усугубление уже существующего поражения сетчатки [10][11]. Однако на сегодняшний день прямых доказательств прогрессирования существующей ретинопатии в долгосрочной перспективе на фоне быстрого снижения показателей гликемии и HbA_1c нет, что требует проведения крупных исследований для уточнения рисков [11][12]. Более того, основным фактором, снижающим темп прогрессирования ретинопатии вне зависимости от ее стадии, является достижение индивидуальных целевых показателей глюкозы [13]. Тем не менее перед началом интенсификации терапии всем пациентам следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при необходимости выполнить лазерную коагуляцию сетчатки, а в дальнейшем контролировать в динамике состояние главного дна с расширенным зрачком [10].

Модификация образа жизни является другой важной задачей в лечении таких пациентов. Больные должны быть информированы о необходимости снижения массы тела, приверженности рациональному питанию, физической активности, отказа от курения [15]. Избыточный вес и ожирение широко распространены среди детей, подростков и взрослых пациентов с СД1. При этом риски развития макро- и микрососудистых осложнений в данной группе пациентов существенно выше [16].

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смертности у пациентов с СД1, несмотря на современные технологии и тщательный метаболический контроль. Дислипидемия часто встречается при СД1 и влияет на риск возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, коррекция дислипидемии и достижение индивидуальных целевых показателей липидного профиля является одним из ключевых аспектов, который способствует снижению риска прогрессирования атеросклероза и новых макрососудистых поражений [17].

Несмотря на лечение статинами в максимально допустимых дозах в комбинации с эзетимибом, уровень ЛПНП у пациентки составил 2,6 ммоль/л (целевой уровень — менее 1,4 ммоль/л), что потребовало включения в терапию ингибиторов PCSK9 [18].

Таким образом, раннее, многофакторное управление заболеванием, направленное на коррекцию кардиоваскулярных и нефрометаболических факторов риска, а также неблагоприятных метаболических последствий, является первоочередной задачей у данной категории пациентов и требует тщательного наблюдения и контроля для снижения повышенного риска хронических осложнений.

Заключение

Преодоление ИР на фоне длительно существующего СД1 и метаболического синдрома — непростая терапевтическая задача при лечении СД1. Основной стратегией в данном случае является постепенное увеличение доз инсулина до тех пор, пока не будут достигнуты целевые показатели гликемии. При этом после достижения адекватных доз и нахождения пациента в пределах околоцелевых значений в течение некоторого периода времени возможно закономерное снижение потребности в инсулине на фоне нейтрализации действия глюкозотоксичности на периферические ткани. Превентивной мерой и не менее важной задачей является модификация образа жизни пациента и достижение нормальной массы тела. При проведении интенсификации инсулинотерапии следует помнить о возможных рисках развития транзиторной ретинопатии или прогрессирования уже существующей ретинопатии, что требует обязательного регулярного наблюдения офтальмологом. Представленный клинический случай подчеркивает важность индивидуального подхода к титрованию доз инсулина, что в свою очередь позволит достичь наиболее быстрой нормализации показателей углеводного обмена и, как следствие, снижения риска прогрессирования поздних осложнений.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Минздрава России (123021000038-6).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Самсонова М.Д., Трубицына Н.П. — концепция и дизайн статьи, анализ литературы, написание статьи, утверждение итогового варианта текста рукописи; Северина А.С. — анализ литературы, написание статьи; Шамхалова М.Ш. — редактирование текста; утверждение итогового варианта текста рукописи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Сахарный диабет».