Внедрение новых технологий инсулинотерапии и контроля гликемии в клинической практике в период 2016–2023 гг., и их влияние на достижение целевых показателей лечения у детей с сахарным диабетом 1 типа

Введение

Сахарный диабет 1 типа (СД1) — хроническое заболевание, основой лечения которого является постоянная инсулинотерапия под контролем показателей уровня глюкозы. Высокий риск осложнений СД1 требует постоянного контроля заболевания со стороны пациента или его родителей. За последние годы подходы к лечению СД1 существенно изменились в пользу большего использования различных технологий для введения инсулина и измерения глюкозы [1–3].

Широкое использование метода непрерывной подкожной инфузии инсулина (НПИИ) или помповой инсулинотерапии, а также непрерывного мониторинга глюкозы (НМГ) способствовало улучшению гликемического контроля и качества жизни детей с СД1 [2][4][5]. В то же время известно, что многие дети с СД1 не достигают оптимального уровня компенсации.

Имеющиеся данные по детям в Российской Федерации (РФ) не позволяют оценить объем и структуру внедрения технологий и их потенциальное влияние на гликемический контроль. В то же время это может быть важно с точки зрения понимания и оценки общего вклада технологий в терапию СД1 у детей, а также поиска путей улучшения результатов лечения.

Цель ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализировать гликемический контроль (уровень HbA_1c и процент участников исследования, достигших компенсации) и распространение НПИИ и НМГ у детей с СД1.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Одномоментное, одноцентровое сравнительное исследование с ретроспективным сбором данных.

Процедуры исследования

В соответствии с целями исследования из электронной медицинской карты (ЭМК) пациента в медицинской информационной системе учреждения были полученные данные о пациентах детского возраста с СД1, госпитализированных в стационар в период с 01.01.2016 по 30.04.2023 гг. Данные из ЭМК включали в себя: дату рождения пациента, дату госпитализации, дату постановки диагноза (с точностью до месяца), уровень HbA_1c при обследовании, метод инсулинотерапии (множественные инъекции инсулина (МИИ) или НПИИ), метод контроля уровня глюкозы (НМГ или самоконтроль уровня глюкозы крови (СКГК)).

Способ формирования выборки

Критерии включения: возраст — от 1 до 18 лет, диагноз: «СД1», установленный на момент госпитализации, длительность СД1 более 3 месяцев, наличие данных о длительности СД1, возрасте (дате рождения) и уровне HbA_1c в ЭМК пациента.

Статистический анализ

Статистическая обработка проводилась в Python 3.10.2 с использованием открытой библиотеки SciPy 1.11.3 [6].

Совокупности количественных показателей описывались при помощи значений медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей [ Q1; Q3], если не указано другого. Различия между количественными признаками оценивались с помощью критерия Краскела-Уоллиса. Номинативные данные описывались в виде абсолютной (n) и относительной частоты (%). Доверительный интервал (ДИ) для биноминальных пропорций (частот) рассчитывался методом Уилсона с поправкой на непрерывность [7]. Для сравнения частот в изучаемых группах использовались таблица кросстабуляции и статистика χ² с поправкой на непрерывность, когда это необходимо (количество ожидаемых наблюдений в любой из ячеек <5). Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Принимая во внимание возможное несоответствие участников по клиническим характеристикам, показатели гликированного гемоглобина (HbA_1c) как основной конечной точки были скорректированы с учетом потенциальных конфаундеров. Модель множественной линейной регрессии была построена для оценки прогнозируемого среднего уровня HbA_1c после учета следующих характеристик: возраста, длительности СД1. Коэффициенты линейной регрессии рассчитывались методом наименьших квадратов по данным всей выборки, скорректированный R² построенной модели составил 10,4%.

Результаты регрессии использовались для расчета прогнозируемого уровня HbA_1c — значения, которое ожидается для данной длительности СД1 и возраста. Прогнозируемый HbA_1c использовался для расчета скорректированного уровня HbA_1c по следующей формуле:

HbA_{1c с поправкой} = HbA_1c / HbA_{1c прогнозируемый} * HbA_{1c средний}

Этическая экспертиза

Учитывая ретроспективный характер сбора и анализа данных, этическая экспертиза не проводилась. Родители пациентов подписывали информированное согласие на деперсонализированное использование данных при госпитализации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего в исследование было включено 6382 пациента с СД1 в возрасте от 1 года до 18 лет. Во всей выборке медиана возраста составила 11,3 [ 7,5; 14,5] года, длительности заболевания 3,3 [ 1,6; 5,8] года, уровня гликированного гемоглобина 7,9 [ 7,0; 9,0]%.

Показатели HbA_1c за весь период

Уровень HbA_1c за анализируемый период постепенно снижался с 8,6 [ 7,6; 9,7]% в 2016 г. до 7,7 [ 6,9; 8,7]% в 2023 г. (рис. 1). Снижение уровня HbA_1c сопровождалось перераспределением доли пациентов с различным уровнем компенсации, в частности с увеличением пациентов с уровнем HbA_1c<7,0% (11% в 2016 и 29% в 2023 гг., p<0,001) и снижением пациентов с уровнем HbA_1c >=9% (39% в 2016 и 22% в 2023 гг., p<0,001) (рис. 2).

Распространение НПИИ и НМГ за весь период

Снижение уровня гликированного гемоглобина сопровождалось увеличением доли пациентов, использующих НМГ и в меньшей степени НПИИ (рис. 3). В частности, число пациентов, использующих НМГ, увеличилось с 11,6% (7,5–17,4) в 2016 г. до 84,0% (78,3–88,5) в 2023 г. (p<0,001), а НПИИ — с 38,7% (31,6–46,2) до 42,3% (35,6–49,2) (p<0,001). Также существенно возросло число пациентов, применяющих НМГ и НПИИ совместно (2016: 6,6% (3,6–11,6); 2023: 34,7% (28,4%–41,6%)).

Влияние метода проводимой терапии на гликемический контроль

Также нами проанализирован гликемический контроль у участников исследования в зависимости от метода проводимой терапии (рис. 4). Уровень HbA_1c и доля пациентов, достигших компенсации СД1 (HbA_1c<7,0%), находились в прямой зависимости от вида и количества используемых в лечении технологий. Наименее оптимальный гликемический контроль отмечался у пациентов, получающих МИИ и СКГК (HbA_1c: 8,3% [ 7,4; 9,6]; HbA_1c<7,0%: 17% (15–19)), в то время как у пациентов, получавшими инсулинотерапию путем НПИИ под контролем НМГ, отмечались статистически значимо наименьшие показатели HbA_1c и большее число участников, достигших компенсации СД1 (HbA_1c: 7,6% [ 6,9; 8,4]; HbA_1c<7,0%: 29% (26–32)).

Гликемический контроль в зависимости от возраста

За весь анализируемый период гликемический контроль также определялся возрастом участников исследования. Наиболее низкие показатели HbA_1c и большая частота компенсации СД1 отмечались в детском возрасте (до 12 лет), а более высокие показатели HbA_1c и меньшая частота компенсации СД1 — в подростковом (старше 12 лет) и раннем возрасте (до 3 лет) (рис. 5).

Обсуждение

В данном исследовании была проанализирована динамика изменения гликемического контроля (уровень HbA_1c и процент участников исследования, достигших компенсации) и распространения НМГ и НПИИ лечения СД1 у детей, а также их взаимная зависимость. Показано, что за последние годы наблюдается снижение показателей HbA_1c, что сопровождается увеличением числа детей с HbA_1c<7,0%. Эта динамика сопровождается увеличением доли детей, использующих НМГ и, в меньшей степени, НПИИ. Уровень гликемического контроля был напрямую связан с используемым методом инсулинотерапии и контроля уровня глюкозы: лучший уровень наблюдался при использовании НПИИ под контролем НМГ.

В нашем исследовании основными контрольными точками был уровень HbA_1c и доля участников с HbA_1c менее 7,0%. Неоднородный характер выборок, при сравнении в зависимости от времени госпитализации и методов лечения СД1, мог в значительной степени повлиять на полученные результаты — хорошо известно, что уровень HbA_1c у детей больше всего зависит от возраста и длительности СД1. Поэтому для анализа мы использовали скорректированный уровень HbA_1c (с поправкой на возраст и длительность СД1).

Снижение уровня HbA_1c у пациентов с СД1 за последние годы отмечено многими исследованиями, проведенными в том числе в РФ. Так, по данным Федерального регистра больных сахарным диабетом, в период с 2010 по 2022 гг. уровень HbA_1c у пациентов с СД1 снизился с 8,3 до 7,9% [3]. По данным Московского сегмента Федерального регистра больных сахарным диабетом, уровень HbA_1c у детей с СД1 в период 2015–2020 гг. снизился с 8,0 до 7,9% (у подростков остался без изменений — 8,0%), а доля детей с HbA_1c менее 7,0% увеличилась с 19,1 до 33,4% (у подростков — с 14,3 до 20,1%) [8]. Следует отметить, что в целом положительная динамика по уровню гликемического контроля наблюдалась и в предыдущие годы [9]. В то же время оценить вклад использования технологий (НМГ и НПИИ) в улучшение гликемического контроля в нашей стране сложно, так как детально эти данные не представлены.

Изменение уровня HbA_1c сопровождалось увеличением доли детей, использующих НМГ и НПИИ. Число пользователей инсулиновых помп и НМГ постоянно растет во всем мире [1–3]. В Российской Федерации в 2018 г. появилась система флеш-мониторирования глюкозы — FreeStyle Libre, удобство применения которой, а также хорошая точность способствовали широкому распространению НМГ в нашей стране. В то же время число пользователей инсулиновых помп не претерпело больших изменений. Отчасти это может отражать меньшую потребность в инсулиновых помпах по сравнению с НМГ, но также быть связано и с меньшей доступностью НПИИ.

Зависимость уровня HbA_1c от применения НМГ и НПИИ продемонстрирована рядом зарубежных исследований. Общий тенденцией в результатах этих исследований является лучший гликемический контроль при сочетанном использовании НПИИ и НМГ [2][4][5]. Аналогичные результаты были показаны и в нашем исследовании. Учитывая дизайн исследования, нельзя однозначно говорить о прямой зависимости между использованием НПИИ/НМГ и уровнем HbA_1c, так как на это могут влиять и сопутствующие факторы (приверженность к лечению, социальный статус и др.). В то же время, учитывая данные проспективных (в т.ч. рандомизированных) исследований у детей, можно ожидать такой ассоциации [10–15], особенно при сочетанном использовании НПИИ и НМГ [16]. Помимо больших функциональных возможностей, очевидно, что общее удобство введения инсулина с НПИИ и контроля уровня глюкозы с НМГ будет способствовать большей приверженности к контролю СД1, кроме того, отдельные инсулиновые помпы имеют функции автоматического управления подачей инсулина, что положительно сказывается на гликемическом контроле [17][18].

Улучшение гликемического контроля, безусловно, является результатом комплексного взаимодействия: не только более широкого использования технологий в лечении СД1, но и внедрения новых аналогов инсулина, а также изменения подходов в лечении СД1, в частности определения более низких целевых уровней HbA_1c [19].

В то же время, несмотря на значительное улучшение гликемического контроля за последние годы, следует отметить, что большая часть детей с СД1 не достигает целевого уровня HbA_1c. Даже при совместном использовании НПИИ и НМГ только 30% детей имеют HbA_1c менее 7,0%, а без использования этих технологий эта цифра практически в два раза меньше. Безусловно, характер выборки данного исследования мог определять полученный результат: за стационарной помощью чаще обращаются при худшем гликемическом контроле, однако данные других исследований демонстрируют схожую тенденцию [2][8][9].

Заключение

Проведенный на большой сплошной выборке 6382 детей с СД1 анализ взаимосвязи внедрения в клиническую практику помповой инсулинотерапии и НМГ в течение последних 8 лет (2016–2023 гг.) сопровождался значительным нарастанием процента детей, достигающих целевых показателей HbA_1c<7,0% (критерий международного консенсуса по лечению сахарного диабета у детей 2022 г.) с 11% в 2016 до 29% в 2023 гг. параллельно с увеличением использования НМГ с 11% до 84%. Увеличение распространения НМГ у детей связано с бесплатным обеспечением детей за счет государственного бюджета в рамках национальной программы «Сахарный диабет».

Дополнительная информация

Источники финансирования. Исследование выполнено в рамках исполнения государственного задания №123021000040-9.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Безлепкина О.Б. — научное руководство, дизайн и планирование исследования; Лаптев Д.Н. — выгрузка данных из регистра, анализ и статистическая обработка полученных данных, написание текста; Князева Т.Т. — выгрузка данных из регистра, анализ и статистическая обработка полученных данных.

Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.