Национальный Совет Экспертов: место ингибиторов ДПП-4 в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа

16 марта 2023 г. состоялось заседание Национального Совета Экспертов, посвященное обсуждению современной позиции ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4, глиптинов) в терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). Экспертный Совет прошел под председательством академика РАН, профессора, д.м.н. М.В. Шестаковой.

В рамках заседания Экспертного совета был проведен детальный обзор доказательной базы по иДПП-4 на примере ситаглиптина (профессор, д.м.н. А.М. Мкртумян), определено место данной группы препаратов в структуре назначений в РФ по данным Федерального регистра сахарного диабета (ФРСД) в РФ (д.м.н. О.К. Викулова), обсуждены возможности инициации терапии ситаглиптином в комбинации с метформином: предпосылки, портрет пациента, оценка эффективности старта двойной комбинацией (д.м.н. Е.А. Шестакова), рассмотрены возможности применения иДПП-4 в разных периодах жизни пациентов (совместный доклад член-корреспондента РАН, профессора, д.м.н. О.Н. Ткачевой и д.м.н. Е.Н. Дудинской). На заседании Совета экспертов прошло продуктивное и многоплановое обсуждение рекомендованных и перспективных направлений применения иДПП-4 в клинической практике и расширения возможностей использования данной группы препаратов за счет европейского дженерика ситаглиптина — Асиглия® и его фиксированной комбинации с метформином — Асиглия®Мет.

Открывая заседание Совета, академик РАН, профессор, д.м.н. М.В. Шестакова актуализировала проблему роста распространенности СД по всему миру, включая Российскую Федерацию. Отмечено, что число пациентов с СД в мире к концу 2021 г. превысило 537 млн человек. По данным ФРСД, в РФ на 01.01.2023 г. на диспансерном учете состояли 4 962 762 человека (3,42% населения), из них 92,3% — с СД2. Однако, исходя из данных российского эпидемиологического исследования NATION, реальная численность пациентов с СД2 в РФ ожидается на уровне 10–11 млн человек [1]. Согласно данным ФРСД, в состоянии оптимальной компенсации СД2 (лабораторный показатель гликированного гемоглобина (HbA_1c)<7%) в 2022 г. находились лишь 42,2% пациентов [2]. В связи с тем, что большинство пациентов не достигают целевых значений гликемии и остаются в зоне высокого риска развития сосудистых осложнений, актуальной остается задача компенсации пациентов с СД2 с дебюта заболевания. Оптимизация подходов к лечению пациентов с СД2 остается актуальной задачей.

В рамках доклада профессора, д.м.н. А.М. Мкртумяна отмечено, что ситаглиптин является первым иДПП-4, зарегистрированным в РФ. Клиническое исследование эффективности и безопасности ситаглиптина было завершено в 2006 г. [3]. С этого момента ситаглиптин был изучен в множестве клинических испытаний: по результатам метаанализа 18 рандомизированных клинических исследований ситаглиптин в монотерапии позволяет не только значимо снижать уровень HbA_1c в среднем на 0,74%, но и улучшать функцию β-клеток поджелудочной железы, определенную с помощью показателя НОМА-В [4]. В метаанализе было подтверждено важное преимущество ситаглиптина как представителя иДПП-4, заключающееся в отсутствии гипогликемий и других тяжелых нежелательных явлений на фоне его назначения [5].

Для большинства представителей иДПП-4 были получены данные относительно сердечно-сосудистой безопасности в масштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях. В исследовании TECOS была доказана кардиоваскулярная безопасность ситаглиптина в группе пациентов с подтвержденными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ): по результатам ситаглиптин не повышал частоту случаев смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии [6]. Кардиоваскулярная безопасность саксаглиптина была изучена в исследовании SAVOR-TIMI среди пациентов с АССЗ и/или наличием факторов риска. Следует обратить внимание на то, что количество госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина оказалось на 27% больше, чем в группе плацебо [7]. Кардиоваскулярная безопасность алоглиптина изучена в исследовании EXAMINE среди пациентов с недавними инфарктом миокарда или госпитализацией по поводу нестабильной стенокардии [8], линаглиптина — в исследованиях среди пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском CARMELINA (плацебо-контролируемое) [9] и CAROLINA (в сравнении с глимепиридом) [10]. Таким образом, в большинстве исследований иДПП-4 продемонстрировали безопасность, т.е. отсутствие повышения сердечно-сосудистого риска. Было обращено внимание, что к благоприятным эффектам иДПП-4 можно отнести возможность применения на любой стадии хронической болезни почек (ХБП) с тем лишь условием, что для большинства иДПП-4 при ХБП С3б-5 необходима коррекция дозы препарата.

В заключение своего выступления проф. А.М. Мкртумян отметил высокий уровень доказательной базы, который мы имеем на сегодняшний день по группе иДПП-4: препараты изучены в ходе множества контролируемых рандомизированных исследований и пострегистрационных исследований, проведенных в условиях реальной клинической практики, а большинство представителей соответствуют критериям кардиоваскулярной безопасности и исходов лечения в различных популяциях пациентов по всему миру [6–15]. Препараты неизменно демонстрируют эффективность и хорошую переносимость в монотерапии и в комбинированной терапии с другими противодиабетическими средствами, а также отсутствие влияния на массу тела и низкий риск гипогликемии во всех популяциях пациентов с СД2 [16–18]. иДПП-4 также тщательно изучены с точки зрения механизма действия, особенно в контексте различных показаний и клинического применения в субпопуляциях, представляющих интерес и имеющих важное значение [19][20].

В следующем выступлении Совета экспертов д.м.н. О.К. Викулова охарактеризовала место иДПП-4 в структуре назначений и представила данные ФРСД в РФ. Самая частая стартовая комбинация сахароснижающих препаратов в РФ представлена метформином и производными сульфонилмочевины (ПСМ). По состоянию на конец 2022 г. частота назначения комбинации метформин + ПСМ составляла 71,42%, а комбинации метформин + иДПП-4 — 16,75% [2]. В период с 2010 по 2022 гг. назначение иДПП-4 в различных комбинациях возросло с 0,3 до 13,3%, однако все еще значимо уступает ПСМ.

Продолжая тему применения иДПП-4 в дебюте СД2, д.м.н. О.К. Викулова отметила, что, по данным ФРСД, в РФ проблемой лечения пациентов с СД2 остается недостаточная интенсификация терапии: 41,6% пациентов продолжают получать 1 сахароснижающий препарат, лишь 5,8% пациентов получают 3-компонентную сахароснижающую терапию [2]. В дебюте заболевания частота назначения монотерапии еще выше — 56%, двойной комбинации — 31%. С учетом принятой в клинических рекомендациях тактики постепенной интенсификации терапии такое распределение частот назначения моно- и комбинированной терапии допускается на старте заболевания, однако монотерапия превалирует и при более длительном течении СД2. Так, у пациентов с длительностью СД2 от 1 до 2 лет монотерапия сохраняется в 57% случаев, от 3 до 5 лет — в 53%, от 6 до 8 лет — в 48%, от 9 до 11 лет — в 39%. Даже у пациентов с длительностью заболевания более 20 лет монотерапия представлена в 26% случаев.

Важным показателем эффективности иДПП-4, в том числе в комбинации с другими сахароснижающими препаратами, является доля пациентов, достигших целевых показателей HbA_1c. По данным ФРСД, уровень HbA_1c на различных схемах терапии иДПП-4 в 2022 г. в среднем составил 7,2%; доля лиц, достигших HbA_1c менее 7%, составила 48%. При этом самой эффективной оказалась комбинация иДПП-4 с метформином: доля лиц, достигших HbA_1c менее 7%, составила 55% (рис. 1) [21].

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы 8 международных непатентованных наименований (МНН), которые относятся к иДПП-4: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин, гозоглиптин, гемиглиптин, эвоглиптин. Было отмечено, что широкому внедрению класса иДПП-4 мешало то обстоятельство, что длительное время эти препараты позиционировались в клинических рекомендациях как имеющие высокую стоимость. Вместе с тем доступность иДПП-4 постепенно увеличивается, что связано с выходом дженерических препаратов на российский рынок. Появление в 2022 г. ситаглиптина от компании КРКА — Асиглия® и фиксированной комбинации ситаглиптина и метформина — Асиглия®Мет благодаря своей доступной стоимости существенно расширило возможности применения класса иДПП-4 в реальной клинической практике.

В следующем выступлении д.м.н. Е.А. Шестакова остановилась на вопросах инициации терапии ситаглиптином в комбинации с метформином, подробно обсудив предпосылки, портрет пациента, оценку эффективности старта терапии двойной комбинацией. С 2021 г. в «Алгоритмах специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» предложен вариант начальной интенсификации сахароснижающей терапии, заключающийся в том, что для пациентов в дебюте СД2 стало возможным назначение не монотерапии, а комбинации препаратов [22]. Доказательной базой для такой рекомендации являлось исследование VERIFY, по результатам которого эффективность стартовой комбинации вилдаглиптина с метформином по достижению и удержанию HbА_1c<7% значимо превышала эффективность отложенного добавления вилдаглиптина к монотерапии метформином [23]. Эта позиция была укреплена в текущем издании «Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» 2023 г., где в разделе «Персонализация выбора сахароснижающих препаратов» выделена группа пациентов в дебюте СД2. В этой группе комбинация метформин + иДПП-4 указана как имеющая преимущества для долгосрочного гликемического контроля за счет сохранения инсулин-секретирующей функции [24]. Таким образом, класс иДПП-4 является одним из приоритетных для раннего назначения у пациентов с СД2.

Д.м.н. Е.А. Шестакова отметила, что стартовая комбинированная терапия метформином и иДПП-4 позволяет активировать эффект «позитивной метаболической памяти», заключающийся в достижении и удержании оптимального контроля гликемии с дебюта заболевания, что приводит к снижению темпов прогрессирования СД2 и потребности в интенсификации сахароснижающей терапии [25]. Это является важным отличием данной комбинации от комбинации метформина и ПСМ. В исследовании, посвященном оценке долгосрочной эффективности обеих комбинаций, было показано, что сочетание метформина и иДПП-4 позволяет обеспечивать более надежный контроль гликемии по сравнению с ПСМ [26].

В заключение доклада д.м.н. Е.А. Шестакова подчеркнула, что достоинством стартовой комбинации метформина и иДПП-4 является ее универсальность с точки зрения дальнейшей интенсификации терапии. При необходимости добавления третьего препарата фиксированную комбинацию метформин и иДПП-4 можно сочетать с ингибиторами натрий-глюкозного транспортера 2 типа (иНГЛТ2), пиоглитазоном, ПСМ, а также базальным инсулином [24].

Возможности применения иДПП-4 в разных периодах жизни стали темой обсуждения доклада с совместным авторством член-корреспондента РАН, профессора, д.м.н. О.Н. Ткачевой и д.м.н. Е.Н. Дудинской. Распространенность СД2 в РФ начинает постепенно возрастать после 45 лет, в группе лиц 60–64 года составляет 11,66%, к возрасту 65–69 лет достигает максимума — 13,63% и далее до 80 лет сохраняется в диапазоне до 12,3% [1]. Среди лиц пожилого возраста наличие СД2 и применение сахароснижающей терапии сопряжены с рядом проблем. Пожилые люди подвержены высокому риску полипрагмазии, когнитивных нарушений, депрессии и распространенных гериатрических синдромов, таких как недостаточность питания, старческая астения, нарушения сна, падения и др. [27][28]. У пациентов с СД2 пожилого возраста как гипер-, так и гипогликемия повышают риск когнитивных нарушений и деменции [29]. Поэтому, согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом», к терапии пожилых людей с СД2 предъявляются следующие требования:

• минимальный риск гипогликемий;
• отсутствие нефро-, гепато- и кардиотоксичности;
• отсутствие взаимодействия с другими препаратами;
• удобство применения [24].

Д.м.н. Е.Н. Дудинская подчеркнула, что этим критериям полностью отвечают иДПП-4, делая их более привлекательными препаратами для назначения в пожилом возрасте, чем ПСМ [30][31].

Ситаглиптин активно изучался у пациентов пожилого возраста. По результатам одного из недавних мультицентровых рандомизированных исследований, добавление ситаглиптина позволяло достигать целевого значения HbA_1c<7,4% у 69,4% пациентов через 6 мес лечения, что значимо больше, чем при добавлении плацебо [32]. Важно отметить, что назначение ситаглиптина в этой группе не сопровождалось увеличением числа нежелательных явлений.

Для пожилых пациентов характерно ускорение процессов «сосудистого старения». К этому явлению относятся изменения стенки артерий, которые включают в себя повышение жесткости артерий, увеличение толщины стенки артерий (в первую очередь за счет утолщения интимы), появление признаков субклинического атеросклероза, эндотелиальную дисфункцию. Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают, что нарушения углеводного обмена способствуют ускоренным изменениям сосудистой стенки [33]. Для класса иДПП-4 описана способность влиять на процессы «сосудистого старения» [34]. Возможного положительного влияния иДПП-4 на характеристики сосудистой стенки можно ожидать у пациентов с исходно высоким уровнем HbA_1c за счет улучшения контроля гликемии [35].

В заключение заседания, в ходе обсуждения, эксперты обобщили основные положения и выводы.

По данным ФРСД, в РФ иДПП-4 пока остаются резервными препаратами при первоначальной монотерапии и двойной комбинированной терапии СД2. Вместе с этим, текущие клинические рекомендации говорят о значимой пользе раннего применения этого класса препаратов в комбинации с метформином. Способность фиксированной комбинации метформина и иДПП-4 длительно удерживать контроль гликемии вывела эту терапию в приоритетную для назначения пациентам с СД2 в дебюте заболевания.

Также иДПП-4 предпочтительны к применению у лиц пожилого и старческого возраста. Первоочередную проблему в данной группе пациентов представляют гипогликемии, которые не только увеличивают риск развития осложнений, но и ухудшают функциональный статус пациента, снижают его автономность и когнитивное здоровье. Более того, наличие полиморбидности у пациента зачастую приводит к возникновению противопоказаний к применению тех или иных препаратов. Поэтому у лиц в возрасте старше 60 лет выбор препарата основан на максимальной безопасности и умеренном сахароснижающем потенциале. Препараты из группы иДПП-4 характеризуются преимуществами, важными для пожилых пациентов: обладают наиболее благоприятным профилем безопасности, в том числе в отношении развития гипогликемии, и возможностью применения при любой стадии ХБП, не увеличивают массу тела, риск сердечно-сосудистых событий. Они являются более предпочтительными препаратами по сравнению с ПСМ для интенсификации терапии у пожилых людей.

Появление дженерических препаратов иДПП-4, в частности ситаглиптина (Асиглия®) и его фиксированной комбинации с метформином (Асиглия®Мет), позволило значимо снизить стоимость этой терапии и увеличить возможность применения у различных категорий пациентов.

Таким образом, клинические портреты пациентов для выбора иДПП-4 при СД2 включают в себя молодых пациентов для ранней инициации двойной комбинированной терапии, а также коморбидных пациентов пожилого и старческого возраста.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Конфликт интересов. Все авторы статьи принимали участие в Национальном Совете Экспертов по определению места иДПП-4 в лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа, который проводился при поддержке ООО «КРКА ФАРМА», и результаты которого легли в основу этой статьи.

Участие авторов. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.