Эффекты эмпаглифлозина на биомаркеры почечного повреждения, фиброза и воспаления низкой интенсивности у больных сахарным диабетом 2 типа

ОБОСНОВАНИЕ. Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (НГЛТ-2) включены в стандарты лечения хронической болезни почек (ХБП) у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2). Идентификация предикторов нефропротективного эффекта ингибиторов НГЛТ-2 остается актуальной задачей.

ЦЕЛЬ. Оценить эффекты ингибитора НГЛТ-2 эмпаглифлозина на уровень биомаркеров почечного повреждения, фиброза и воспаления низкой интенсивности у больных СД2 с ХБП и/или высоким сердечно-сосудистым риском.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В проспективное когортное одноцентровое исследование включено 30 больных СД2, впервые начавших лечение ингибитором НГЛТ-2. До начала и на 90-й день лечения эмпаглифлозином (10 мг/сут) определяли мочевую экскрецию нефрина, ретинол-связывающего белка 4 (RBP-4), коллагена IV типа и маркера фиброза WFDC-2, а также высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и рецептора 1А фактора некроза опухолей альфа (TNFRSF1A) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Контрольную группу составили 20 здоровых лиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Больные СД2 в сравнении с контролем исходно демонстрировали более высокую экскрецию нефрина (p=0,03), RBP-4 (p=0,001), коллагена IV типа (p=0,04) и WDFC-2 (p=0,02), а также более высокие концентрации вчСРБ и TNFSF1A в сыворотке крови (p=0,03). На фоне лечения эмпаглифлозином наблюдалось значимое снижение экскреции RBP-4 (p=0,04) и концентрации TNFRSF1A (p<0,001). Экскреция нефрина, коллагена IV типа, WFDC-2 и уровень вчСРБ значимо не изменились (все p>0,05). Исходная экскреция RBP-4 и уровень в сыворотке TNFRSF1A были ассоциированы с изменениями уровня креатинина на фоне лечения эмпаглифлозином.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У больных СД2 на фоне применения эмпаглифлозина наблюдается снижение мочевой экскреции RBP-4 и уровня TNFRSF1A в сыворотке крови. Полученные данные могут свидетельствовать о протективном эффекте эмпаглифлозина на дисфункцию канальцев и воспаление низкой интенсивности.

1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Сахарный диабет 2 типа у взрослых // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 23. — №2S. — С. 4-102. doi: https://doi.org/10.14341/DM12507

2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-334. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1515920

3. Berezin AE, Berezina TA. Plausible prediction of renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in patients with chronic kidney diseases. J Int Med Res. 2024;52(2):3000605241227659. doi: https://doi.org/10.1177/03000605241227659

4. Cherney DZI, Zinman B, Inzucchi SE, et al. Effects of empagliflozin on the urinary albumin-to-creatinine ratio in patients with type 2 diabetes and established cardiovascular disease: an exploratory analysis from the EMPA-REG OUTCOME randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(8):610-621. doi: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30182-1

5. Климонтов В.В., Корбут А.И. Нормоальбуминурическая хроническая болезнь почек при сахарном диабете // Терапевтический архив. — 2018. — Т. 90. — №10. — С. 94-98. doi: https://doi.org/10.26442/terarkh2018901094-98

6. Mesfine BB, Vojisavljevic D, Kapoor R, et al. Urinary nephrin-a potential marker of early glomerular injury: a systematic review and meta-analysis. J Nephrol. 2024;37(1):39-51. doi: https://doi.org/10.1007/s40620-023-01585-0

7. Климонтов В.В., Корбут А.И., Фазуллина О.Н., и др. Клинико-лабораторная характеристика вариантов хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. — 2020. — Т. 22. — №6. — С. 515-525. doi: https://doi.org/10.14341/DM10277

8. Викулова О.К., Зураева З.Т., Михалева О.В., и др. Ренальные эффекты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида у больных сахарным диабетом 1-го типа // Терапевтический архив. — 2018. — Т. 90. — №6. — С. 59-64. doi: https://doi.org/10.26442/terarkh201890659-64

9. Korbut AI, Romanov VV, Klimontov VV. Urinary markers of tubular injury and renal fibrosis in patients with type 2 diabetes and different phenotypes of chronic kidney disease. Life (Basel). 2023;13(2):343. doi: https://doi.org/10.3390/life13020343

10. Zhang L, Cheng YL, Xue S, Xu ZG. The role of circulating RBP4 in the type 2 diabetes patients with kidney diseases: a systematic review and meta-analysis. Dis Markers. 2020;2020:8830471. doi: https://doi.org/10.1155/2020/8830471

11. Климонтов В.В., Еременко Н.В., Мякина Н.Е., Фазуллина О.Н. Цистатин С и коллаген IV типа в диагностике хронической болезни почек у больных сахарным диабетом 2 типа // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18. — №1. — С. 87-93. doi: https://doi.org/10.14341/DM2015187-93

12. Ihara K, Skupien J, Kobayashi H, et al. Profibrotic circulating proteins and risk of early progressive renal decline in patients with type 2 diabetes with and without albuminuria. Diabetes Care. 2020;43(11):2760-2767. doi: https://doi.org/10.2337/dc20-0630

13. Chang LH, Chang TT, Chu CH, et al. Soluble tumor necrosis factor receptor type 1 is an alternative marker of urinary albumin-creatinine ratio and estimated glomerular filtration rate for predicting the decline of renal function in subjects with type 2 diabetes mellitus. Clin Chim Acta. 2024;558:117880. doi: https://doi.org/10.1016/j.cca.2024.117880

14. Winter L, Wong LA, Jerums G, et al. Use of readily accessible inflammatory markers to predict diabetic kidney disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:225. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00225

15. LeBleu VS, Teng Y, O’Connell JT, et al. Identification of human epididymis protein-4 as a fibroblast-derived mediator of fibrosis. Nat Med. 2013;19(2):227-231. doi: https://doi.org/10.1038/nm.2989

16. Shaheer A, Kumar A, Menon P, et al. Effect of add-on therapy of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors on adipokines in type 2 diabetes mellitus. J Clin Med Res. 2021;13(6):355-362. doi: https://doi.org/10.14740/jocmr4510

17. Sen T, Li J, Neuen BL, et al. Effects of the SGLT2 inhibitor canagliflozin on plasma biomarkers TNFR-1, TNFR-2 and KIM-1 in the CANVAS trial. Diabetologia. 2021;64(10):2147-2158. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-021-05512-5

18. Patera F, Gatticchi L, Cellini B, et al. Kidney fibrosis and oxidative stress: from molecular pathways to new pharmacological opportunities. Biomolecules. 2024;14(1):137. doi: https://doi.org/10.3390/biom14010137

19. Vallon V, Thomson SC. The tubular hypothesis of nephron filtration and diabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2020;16(6):317-336. doi: https://doi.org/10.1038/s41581-020-0256-y

20. Klimontov VV, Korbut AI, Taskaeva IS, et al. Empagliflozin alleviates podocytopathy and enhances glomerular nephrin expression in db/db diabetic mice. World J Diabetes. 2020;11(12):596-610. doi: https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i12.596

21. Tian Y, Chen XM, Liang XM, et al. SGLT2 inhibitors attenuate nephrin loss and enhance TGF-β1 secretion in type 2 diabetes patients with albuminuria: a randomized clinical trial. Sci Rep. 2022;12(1):15695. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-022-19988-7

22. Li C, Ng JKC, Chan GCK, et al. Preservation of urinary podocyte markers in diabetic kidney disease by sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor therapy. Kidney Dis (Basel). 2025;11(1):218-225. doi: https://doi.org/10.1159/000545225

23. Tao X, Pan T, Zhong X, et al. SGLT-2 inhibitor intervention in diabetes mellitus patients can reduce the incidence of renal injury and adverse events. Am J Transl Res. 2021;13(4):2731-2737

24. Polhill TS, Saad S, Poronnik P, et al. Short-term peaks in glucose promote renal fibrogenesis independently of total glucose exposure. Am J Physiol Renal Physiol. 2004;287(2):F268-273. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00084.2004

25. Huang X, Guo X, Yan G, et al. Dapagliflozin attenuates contrast-induced acute kidney injury by regulating the HIF-1α/HE4/NF-κB pathway. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;79(6):904-913. doi: https://doi.org/10.1097/FJC.0000000000001268

26. Rykova EY, Klimontov VV, Shmakova E, et al. Anti-Inflammatory effects of SGLT2 inhibitors: focus on macrophages. Int J Mol Sci. 2025;26(4):1670. doi: https://doi.org/10.3390/ijms26041670

27. Iannantuoni F, M de Marañon A, Diaz-Morales N, et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin ameliorates the inflammatory profile in type 2 diabetic patients and promotes an antioxidant response in leukocytes. J Clin Med. 2019;8(11):1814. doi: https://doi.org/10.3390/jcm8111814

28. Hattori S. Anti-inflammatory effects of empagliflozin in patients with type 2 diabetes and insulin resistance. Diabetol Metab Syndr. 2018;10:93. doi: https://doi.org/10.1186/s13098-018-0395-5

29. Sezai A, Sekino H, Unosawa S, et al. Canagliflozin for Japanese patients with chronic heart failure and type II diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2019;18(1):76. doi: https://doi.org/10.1186/s12933-019-0877-2

30. Buttice L, Ghani M, Suthakar J, et al. The effect of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on inflammatory biomarkers: A meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Obes Metab. 2024;26(7):2706-2721. doi: https://doi.org/10.1111/dom.15586