Роль микроэлементов в патогенезе заболеваний глазной поверхности при сахарном диабете 2 типа: современные представления и клинические перспективы

Сахарный диабет 2 типа (СД2) и его офтальмологические осложнения остаются ведущей причиной ухудшения зрения и снижения качества жизни пациентов [1]. В то время как диабетическая ретинопатия традиционно находится в фокусе внимания клиницистов и исследователей, поражения глазной поверхности — синдром сухого глаза (ССГ), дисфункция мейбомиевых желез (ДМЖ), рецидивирующие эрозии роговицы и хронический блефарит — стали все чаще признаваться значимыми и клинически сложными составляющими диабетической офтальмопатии [1][2]. Распространенность ССГ среди пациентов с СД2 колеблется от 15% до 50%, что в 2–3 раза выше, чем в группах без диабета [2]. Эти состояния не только вызывают значительный дискомфорт, фотофобию, колебания остроты зрения и снижение толерантности к зрительным нагрузкам, но и создают значительные риски при проведении офтальмохирургических вмешательств, ухудшают приверженность к местной терапии глаукомы и могут служить маркерами системного контроля диабета.

Патогенез поражения глазной поверхности при СД2 является мультифакторным и интегрирует в себе как локальные, так и системные механизмы [3]. К основным звеньям патогенеза относят: развитие микроангиопатии конъюнктивальной и краевой сосудистой сети, приводящей к хронической тканевой гипоксии, нарушению доставки питательных веществ и удалению метаболитов [4–5]; диабетическую нейропатию, затрагивающую тройничный и лицевой нервы, что проявляется снижением роговичной чувствительности, нарушением афферентной и эфферентной составляющей рефлекса моргания и слезообразования, а также трофической дисфункцией [3]; наличие хронического системного и локального воспаления низкой степени активности, характеризующееся повышенным уровнем провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и слезной жидкости [6][7], и персистирующего оксидативного стресса, обусловленного гипергликемией, гликированием белков и активацией полиолового пути [8][9]. На функцию экзокринных желез напрямую влияют гормональные и метаболические сдвиги, включая инсулинорезистентность [9][10].

Роль микроэлементов в патогенезе развития поражения глазной поверхности при СД2 изучена недостаточно, но потенциально важным следует считать дисбаланс микроэлементов. Это обусловлено тем, что микроэлементы (Zn, Cu, Se, Mg, Fe и др.) являются незаменимыми структурными компонентами или кофакторами для ферментов, участвующих в основных клеточных процессах: антиоксидантной защите, синтезе и репарации ДНК, клеточной пролиферации, апоптозе, иммунном ответе и передаче сигналов [11–13]. Их гомеостаз тонко регулируется, и его нарушение при СД2 является установленным фактом [14][15]. Однако, как именно этот системный дисбаланс оказывает влияние на специфические повреждения структур глазной поверхности (конъюнктивы, роговицы, мейбомиевых и слезных желез), и может ли коррекция микроэлементного статуса стать новым терапевтическим вектором, требует детального анализа.

Цель обзора

Систематизировать современные данные о роли дисбаланса основных биогенных микроэлементов в патогенезе заболеваний глазной поверхности при СД2. Для этого будет охарактеризована физиологическая роль основных микроэлементов (Zn, Cu, Se, Mg, Fe) в поддержании гомеостаза глазной поверхности; проанализированы механизмы развития и проявления микроэлементного дисбаланса при СД2; обобщены данные об изменении концентраций микроэлементов в слезной жидкости и, по возможности, в секрете мейбомиевых желез у пациентов с СД2; описаны патогенетические пути, посредством которых дефицит или избыток конкретных микроэлементов способствует развитию и прогрессированию ССГ, ДМЖ и блефарита при СД2.

Для подготовки данного аналитического обзора был проведен систематический поиск научной литературы в международных базах данных PubMed/MEDLINE, Scopus и Web of Science Core Collection за период с января 2000 г. по июль 2024 г. Дополнительный поиск выполняли в Google Scholar и научной электронной библиотеке eLIBRARY.ru (РИНЦ) для выявления публикаций на русском языке. Использовали ключевые слова и их комбинации: «trace elements», «zinc», «copper», «selenium», «type 2 diabetes mellitus», «ocular surface», «dry eye disease», «meibomian gland dysfunction». Критерии включения: оригинальные клинические и экспериментальные исследования, систематические обзоры, метаанализы, непосредственно затрагивающие взаимосвязь микроэлементов с патологией глазной поверхности на фоне СД2. Всего было отобрано и проанализировано 98 релевантных источников. Глазная поверхность — это сложная интегрированная система, включающая эпителий роговицы, конъюнктивы, слезных желез, слезную пленку, веки с их железистым аппаратом, находящихся под общим контролем иннервации и кровоснабжения. Микроэлементы участвуют практически во всех аспектах ее функционирования [13][16][17].

Так, микроэлемент цинк выполняет структурную и каталитическую роль. Он является кофактором более 300 металлоферментов, включая Cu/Zn-супероксиддисмутазу (Cu/Zn-SOD) — ключевой фермент антиоксидантной защиты глазной поверхности [16][18]. Кроме того, цинк участвует в структуре «цинковых пальцев» транскрипционных факторов, регулирующих экспрессию генов [19][20]. Ингибируя активацию ядерного фактора, каппа-B (NF-κB), главного регулятора синтеза провоспалительных цитокинов, цинк проявляет противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства [21–23]. Он регулирует баланс между пролиферацией и апоптозом клеток и необходим для активности металлопротеиназ, играющих центральную роль в ремоделировании внеклеточного матрикса при заживлении ран роговицы [24].

Медь, как и цинк, относится к компонентам антиоксидантной защиты глазной поверхности. Она входит в состав Cu/Zn-SOD и является составляющей церулоплазмина — белка-переносчика, обладающего ферроксидазной активностью [11][25]. Следует отметить, что в физиологических концентрациях медь является незаменимым антиоксидантом. Однако в избыточном количестве она становится прооксидантом, участвуя в реакциях Фентона с генерацией гидроксильных радикалов [22][26]. Медь необходима также для синтеза соединительной ткани, поскольку выступает как кофактор лизилоксидазы для образования поперечных сшивок в коллагене и эластине [27].

К ключевым антиоксидантам можно отнести и селен. В форме селеноцистеина этот микроэлемент входит в активный центр глутатионпероксидаз (GPx) и тиоредоксинредуктаз (TrxR) [28][29]. GPx катализирует восстановление перекиси водорода и липидных гидропероксидов, защищая тем самым клеточные мембраны [27]. Помимо антиоксидантного действия, селен выполняет противовоспалительную функцию, которая реализуется через регуляцию NF-κB [30][31].

Универсальным кофактором, участвующим в более чем 600 ферментативных реакций, включая все процессы, связанные с синтезом и использованием АТФ, является микроэлемент магний [5][32]. Он способствует стабилизации мембран и ионных каналов за счет влияния на проницаемость мембран, транспорт ионов и возбудимость нейронов, что имеет непосредственное отношение к функции роговичных нервов [33–35].

Микроэлемент железо входит в состав гемоглобина и множества ферментов дыхательной цепи, обеспечивая кислородный транспорт и метаболизм [5][22][36]. Известна опасность избытка данного микроэлемента. Свободное двухвалентное железо (Fe2⁺) является мощным катализатором реакций Фентона, приводящих к образованию гидроксильных радикалов и развитию оксидативного стресса на глазной поверхности [37–39].

При СД2 нарушение гомеостаза микроэлементов носит системный характер [14]. Постоянно повышенный уровень глюкозы в крови приводит к осмотическому диурезу. С мочой в избытке выводятся многие микроэлементы, и, в первую очередь, магний и цинк [40]. Диабетическая нейропатия может стать причиной изменения желудочно-кишечной абсорбции и нарушать всасывание нутриентов, включая цинк и магний [13]. В настоящее время СД2 признан состоянием системного хронического воспаления. Повышенные уровни IL-6 стимулируют синтез церулоплазмина, что приводит к повышению уровня сывороточной меди (гиперкупремии) [9]. Параллельно воспалительный процесс может вызывать перераспределение цинка, создавая состояние функционального дефицита [23]. Роль цинка в передаче сигнала инсулина доказана, и его дефицит может усугублять инсулинорезистентность, замыкая порочный круг. И, наконец, оксидативный стресс истощает запасы антиоксидантных ферментов, создавая повышенную потребность в цинке, селене и меди (табл. 1) [24].

Количественный и качественный состав слезной жидкости при СД2 претерпевает значительные изменения, что послужило возможностью использовать исследование слезной жидкости в качестве диагностического теста при СД2. Эти изменения обусловлены как системными, так и локальными факторами (микроангиопатия, воспаление). При СД2 изменяется проницаемость гематоконъюнктивального барьера. Диабетическая микроангиопатия приводит к повышенной проницаемости капилляров конъюнктивы [41].

Большинство исследований указывают на снижение уровня цинка в слезной жидкости у пациентов с СД2, особенно при наличии ССГ [12]. Данные по содержанию меди и уровню селена в слезной жидкости противоречивы и изучены недостаточно [30]. Важно отметить, что дефицит цинка и селена ассоциирован с развитием хронического блефарита, а перспективным направлением терапии ССГ являются комбинированные антиоксидантные нанопрепараты на основе меди и селена.

Следует подчеркнуть, что микроэлементный состав мейбума при СД2 практически не изучен, что представляет собой серьезный пробел в знаниях, поскольку на практике у большинства пациентов с СД выявляют либо изолированную форму ДМЖ, либо задний блефарит в сочетании с ДМЖ. Это можно объяснить изменением морфофункционального состояния мейбомиевых желез, окружающих их тканей, а также нарушением трофики вследствие развития нейропатии. Можно предположить, что микроэлементы могут оказывать влияние на состав секрета мейбомиевых желез [41].

Изменение состава микроэлементов в слезной жидкости на фоне СД2 приводит к синергическому усилению оксидативного стресса на глазной поверхности. Детализированный патогенез этого процесса, следующий: гипергликемия ведет к генерации супероксид-аниона (O₂˙⁻) [6]. Этому же способствует дефицит цинка/меди из-за снижения активности Cu/Zn-SOD [12]. Недостаток селена снижает активность глутатионпероксидаз (GPx) и приводит к накоплению перекиси водорода (H₂O₂) [29], а избыток меди/железа катализирует реакции Фентона с последующим образованием гидроксильных радикалов (OH˙) (табл. 2) [28][20]. Вышеописанные механизмы лежат в основе повреждения мейбомиевых желез и развития их дисфункции с изменением качественного и количественного состава мейбума и дестабилизации слезной пленки [42].

Наличие оксидативного стресса активирует сигнальный путь NF-κB, который усиливается на фоне дефицита цинка. В свою очередь активированный NF-κB запускает синтез провоспалительных цитокинов: факторе некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкинов 1β и 6 (IL-1β и IL-6) [43]. Эти цитокины потенциируют воспаление краев век, подавляют функцию мейбомиевых желез, вызывают апоптоз клеток. Клиническим результатом является развитие хронического блефарита, ДМЖ и усиление симптомов ССГ [44].

Изменение микроэлементного состава оказывает существенное влияние на поддержание целостности эпителия глазной поверхности и сохранности его репаративных функций. Дефицит цинка нарушает баланс системы матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, что ведет к нарушению регенерации роговицы. Дефицит магния лишает клетки энергии, необходимой для пролиферации и миграции в ходе реэпителизации. В совокупности это замедляет процесс восстановления эпителиального пласта.

Оксидативный стресс и воспаление, усиленные дисбалансом микроэлементов, непосредственно повреждают аксоны роговичных нервов. Дефицит магния нарушает функцию ионных каналов, влияя на проведение нервных импульсов. Вследствие развития нейропатии происходит снижение роговичной чувствительности, нарушение рефлекса моргания и процесса слезообразования, развитие трофической дисфункции [6][10][32].

С точки зрения диагностической ценности определение соотношения Cu/Zn в сыворотке крови может быть простым интегральным показателем риска тяжелого поражения глазной поверхности. Анализ микроэлементов в слезной жидкости — это неинвазивный метод прямой оценки локального дисбаланса. Особый интерес представляет микроэлементный анализ мейбума — новое направление для понимания патогенеза развития ДМЖ при СД2 и разработке индивидуализированного подхода к лечению поражения глазной поверхности с учетом микроэлементного статуса.

Заключение

Дисбаланс микроэлементов является важным звеном в патогенезе заболеваний глазной поверхности при СД2. Нарушение гомеостаза цинка, меди, селена и магния способствует развитию и поддержанию оксидативного стресса, хронического воспаления и структурных изменений глазной поверхности, что в конечном итоге приводит к ДМЖ, ССГ и блефариту. Особое значение имеет исследование микроэлементного состава не только системных биологических жидкостей, но и локальных сред — слезной жидкости и, что особенно перспективно, секрета мейбомиевых желез. Это направление может привести к разработке новых диагностических критериев и терапевтических стратегий, включая инновационные нанотерапевтические подходы, для профилактики и лечения поражений глазной поверхности у пациентов с СД2.

Дополнительная информация

Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Сафонова Т.Н. — концепция и дизайн обзорной статьи, внесение в рукопись важных правок, редактирование; Зайцева Г.В. — концепция и дизайн исследования, написание текста. Оба автора одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.