Фармакологический арсенал для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2) значительно расширился за последние 20–30 лет. После десятилетий лекарственной «стагнации», во время которой сахароснижающие возможности были основаны на бигуанидах, производных сульфонилмочевины и более старых препаратах инсулина, к началу века появилось множество новых классов сахароснижающих препаратов, доступных для применения [1] (рис. 1). Однако эта революция, похоже, не соотносится с увеличением количества пациентов с СД2, достигающих и, что более важно, поддерживающих хороший контроль гликемии. Недавний анализ данных Национального опроса для оценки здоровья и питания (NHANES) по 2677 взрослым с 2007 по 2014 гг. показал, что доля пациентов с диабетом и гликированным гемоглобином (HbA1c) <7,0% немного снизилась – с 52,2% до 50,9% между двумя последними оценками в базе данных. Даже после оценки достижения индивидуальных целей лечения (в зависимости от возраста и осложнений), за тот же период времени снижение составило от 69,8% до 63,8%. Хуже того, процент пациентов с HbA1c >9,0% вырос с 12,6% до 15,5% [2]. Причина неполного успеха, несмотря на разработку большого количества новых лекарств, имеет множество объяснений.

Рис. 1. Развитие фармакологического арсенала с течением времени.

Среднее время консультации пациента с диабетом не занимает более 10 мин. В настоящее время слишком мало времени на консультациях больных посвящается должному взаимодействию с пациентами и быстрой оценке необходимости изменения или интенсификации лечения. Эти ограничения являются основной причиной клинического застоя. В ретроспективном когортном исследовании среди 81 573 пациентов с СД2 Khunti и соавт. [3] продемонстрировали, что у пациентов с HbA1c <7,0, <7,5 или <8,0% (<53, <58 или <64 ммоль/моль) среднее время до интенсификации лечения составляло 2,9, 1,9 или 1,6 года соответственно среди пациентов, получающих один пероральный сахароснижающий препарат (ПССП), и >7,2, >7,2 и >6,9 года соответственно среди получавших два ПССП. Среднее время до интенсификации у пациентов, получавших инсулинотерапию, было >7,1, >6,1 или 6,0 года среди получавших один, два или три ПССП. К моменту, когда интенсификация наконец произошла, средний HbA1c находился между 8,7 и 9,7%. Эти наблюдения ясно показывают, что существует большая задержка в интенсификации терапии у пациентов с СД2, несмотря на неоптимальный контроль гликемии, и что значительная доля пациентов находится в декомпенсации в течение нескольких лет до момента, когда возникает вопрос об интенсификации лечения. В результате такой отложенной коррекции сахароснижающей терапии пациенты неоправданно подвергаются гипергликемии и повышенному риску развития осложнений СД.

В недавнем исследовании Laiteerapong и соавт. [4] определили влияние отсроченного контроля гликемии в когортном исследовании на 34 737 людях с впервые выявленным СД2. Авторы изучили взаимосвязи между HbA1c <6,5% (<48 ммоль/моль), от 6,5% до <7,0% (от 48 до <53 ммоль/моль), от 7,0% до <8,0% (от 53 до <64 ммоль/моль), от 8,0% до <9,0% (от 64 до <75 ммоль/моль) или >9,0% (>75 ммоль/моль) с различными периодами раннего воздействия (0–1, 0–2, 0–3, 0–4, 0–5, 0–6 и 0–7 лет), встречаемостью микро- и макрососудистых осложнений и смертностью у данных пациентов при средней длительности наблюдения 13 лет. В сравнении с HbA1c <6,5% (<48 ммоль/моль) при экспозиции длительность 0–1 год HbA1c >6,5% (>48 ммоль/моль) были ассоциированы с более частыми микрососудистыми и макрососудистыми событиями, а HbA1c >7,0% (>53 ммоль/моль) ассоциировались с повышенной смертностью (рис. 2). Данные результаты подкрепляют идею о том, что немедленное лечение, нацеленное на тщательный и длительный контроль гликемии сразу после постановки диагноза, необходимо для предотвращения долгосрочного риска развития осложнений диабета и повышенной смертности.

Рис. 2. Отношения рисков в сравнении частоты микрососудистых (верхняя часть) и макрососудистых (нижняя часть) событий при различном уровне HbA1c в первый год постановки диагноза и в первые два года после установления диагноза.

Уровни сравниваются с показателем <6,5% (<48 ммоль/моль) в том же периоде наблюдения. Отношения рисков, скорректированные по году постановки диагноза, возрасту на момент постановки диагноза, полу, расе/национальности, индексу массы тела, систолическому и диастолическому артериальному давлению, общему холестерину, холестерину липопротеидов высокой плотности, курению, HbA1c на ежегодной точке наблюдения и коморбидности. (Адаптировано [4]).

Прошлые схемы лечения не помогли в борьбе с клинической «инертностью», используя ступенчатый подход, т.е. если добавлять препарат при неэффективности предыдущего(их), это может привести к значительному запаздыванию [3]. Кроме того, ступенчатый подход не подразумевает сложного патогенеза СД2. Нам понадобилось долгое время для того, чтобы принять центральное место нарушения секреции инсулина и инсулинорезистентности [5] в развитии заболевания. Еще больше времени потребовалось, чтобы понять, что другие механизмы, такие как гиперактивность альфа-клеток, недостаточность инсулина/инсулинорезистентность, неадекватная реабсорбция глюкозы в почках и нарушение интегративной деятельности мозга могут участвовать в нарушении гомеостаза глюкозы и способствовать возникновению и прогрессированию гипергликемии [6].

Столь сложный патогенез дает возможность понять, что эффективное лечение может требовать препаратов, действующих на несколько патогенетических механизмов. Современные рекомендации советуют комбинированную терапию с момента постановки диагноза только в случае выраженной декомпенсации углеводного обмена (т.е. HbA1c >9%) [7, 8]. Тем не менее большинство рекомендаций призывают к упреждающему подходу к снижению гликемии при СД2. В изложении позиции ADA/EASD, к примеру, в качестве стартового лечения рекомендуется монотерапия метформином, но предлагается рассмотреть вопрос о назначении второго препарата, если целевой HbA1c не достигается за 3 мес лечения [7]. Тем же образом для двух препаратов: при невозможности достичь целевого HbA1c в течение 3 мес следует рассмотреть назначение третьего. Очевидно, что большая доля пациентов с СД2 находились бы на комбинированной терапии намного раньше, если бы эти рекомендации неукоснительно соблюдались. Хотя раннее начало комбинированной терапии может с большей вероятностью обеспечить достижение надежной компенсации [9], существует малое количество рекомендаций для клиницистов касательно того, как выбрать оптимальные сочетания препаратов. Это немаловажный повод для размышления, поскольку в настоящее время доступно 9 классов сахароснижающих препаратов и 36 возможных вариантов сочетания для двухкомпонентной и 84 варианта для трехкомпонентной терапии.

Более обоснованный выбор комбинированной терапии предполагает более основательный научный подход и более тщательно выработанные клинические данные. Возможно, в ближайшем будущем более точное фенотипическое определение каждого пациента, а также более сложная обработка клинических и личных данных (т.е. точная медицина) будут помогать нам в принятии таких сложных решений [10]. В настоящее время следующий анализ компонентов может быть достаточным для более осмысленного выбора комбинаций препа ратов.

По сравнению с предыдущими схемами лечения, в настоящее время мы располагаем препаратами, действующими на более определенные механизмы, обусловливающие развитие диабетической гипергликемии. С годами мы переместились от случайного открытия сахароснижающих свойств препаратов, таких как производные сульфонилмочевины и бигуаниды, к тому времени, когда разработка лекарств для лечения диабета чаще берет начало из более глубокого понимания патофизиологии нарушенного гомеостаза глюкозы. Поэтому применение сахароснижающих препаратов в современном мире не должно просто опираться на их эмпирическую эффективность, но также разумно основываться на коррекции или улучшении определенных механизмов.

Метформин в настоящее время рекомендуется в качестве первой линии терапии СД2 [7, 8]. Препарат главным образом действует путем улучшения чувствительности к инсулину на уровне печени, увеличивая инсулин-индуцированную супрессию продукции глюкозы, при этом мало влияя на чувствительность периферических тканей к инсулину (мышц скелета и жировой ткани) [11]. Рациональный подход к комбинированной терапии закономерно приведет к использованию препарата(ов), улучшающих функцию бета-клеток. Метформин, среди множества свойств, также действует как усилитель глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Как описано Cho и соавт. [12], метформин может увеличивать экспрессию гена ГПП-1 в L-клетках кишечника и повышать чувствительность бета-клеток к действию ГПП-1. В связи с этим ингибитор дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) выглядит естественным спутником метформина вследствие его способности сохранения эндогенного ГПП-1. Хотя главным образом ГПП-1 продуцируется в дистальной части кишечника, некоторое количество может синтезироваться и местно –высвобождаться альфа-клетками поджелудочной железы [13] в ответ на метаболические изменения [14]. Стоит отметить, что ДПП-4, фермент, отвечающий за разрушение ГПП-1, также экспрессируется альфа-клетками [15]. Поэтому заманчиво предположить, что иДПП-4 могут участвовать в поддержании повышенной внутриостровковой концентрации ГПП-1 и за счет этого способствовать сохранению пула функционирующих бета-клеток. Существование подобной возможности подкрепляется данными нескольких доклинических исследований [16–19], хотя исследования у людей ограничиваются заключениями о том, что применение иДПП-4, с или без метформина, может улучшать функционирование бета-клеток за счет улучшения их чувствительности [20]. Более того, иДПП-4 могут одновременно восстановить глюкозозависимую супрессию глюкагона, восстанавливая более физиологический внутриостровковый гормональный баланс [20]. Действие иДПП-4 также, очевидно, может быть достигнуто и при использовании агонистов рецептора ГПП-1 (аГПП-1) [21]. Данные препараты также положительно действуют на массу тела [21]. Сходства и различия иДПП-4 и аГПП-1 можно использовать для персонализации лечения: ДПП-4 можно рассматривать для поддержания массы тела, аГПП-1 – для ее снижения.

По тому же принципу пиоглитазон можно рассматривать как альтернативу метформину, в случае если необходима большая чувствительность периферических тканей к инсулину [11]. Важно, что тиазолидиндионы также могут оказывать защитное действие в отношении бета-клеток [22]. Мы ранее показали, что росиглитазон способен защищать островки поджелудочной железы от липотоксичности [23]. С клинической точки зрения, начальная комбинация пиоглитазона и иДПП-4 показала себя эффективной и хорошо переносимой [24].

Резюмируя, сахароснижающие препараты могут использоваться и комбинироваться на основании их фармакологических мишеней. Недавно Abdul-Ghani и соавт. расширили и опробовали данный подход [25]. В исследование приглашали ранее не получавших лечения пациентов с недавно диагностированным СД2. Участников исследования рандомизировали на две группы – на трехкомпонентную терапию метформин/пиоглитазон/эксенатид или классический ступенчатый подход, начиная с повышающихся доз метформина, затем с добавлением производных сульфонилмочевины и инсулина гларгин. Целью лечения было поддержание HbA1c <6,5% в течение 2 лет (рис. 3). У пациентов с СД2, которые начинали с трехкомпонентной терапии, отмечалось более выраженное снижение HbA1c, по сравнению с пациентами на традиционной схеме (5,95 vs. 6,50%; p<0,001) с преимуществом в виде в 7,5 раза более низкой частотой гипогликемий и средним снижением массы тела на 1,2  кг, тогда как в группе традиционной схемы отмечался набор массы тела в среднем на 4,1 кг (p<0,01). Результаты данного поискового исследования показывают, что комбинация препаратов, нацеленная на улучшение функции бета-клеток (эксенатид), увеличение инсулинзависимой утилизации глюкозы (пиоглитазон) и подавление продукции глюкозы печенью (метформин) более эффективна, чем классический ступенчатый подход.

Рис. 3. Результаты сравнения двух групп участников исследования (традиционная схема лечения — начало терапии с повышающихся доз метформина с последующим дополнением препаратов сульфонилмочевины и инсулина гларгина; тройная схема лечения — трехкомпонентная терапия метформин/пиоглитазон/эксенатид с начала лечения) от исходной точки после двух лет лечения по традиционной или тройной схеме лечения. Критерий недостижения цели лечения: HbA1c >6,5% на двух последовательных визитах с интервалом в 3 мес, несмотря на максимальные дозы сахароснижающих препаратов. Гипогликемия: снижение гликемии <3,3 ммоль/л (60 мг/дл) или появление характерных симптомов. Средний HbA1c в начале исследования — 8,6%, средняя масса тела — 101 кг.

Описанное выше уже является примером взаимодополняющих механизмов действия. Используя этот подход, можно ожидать большую эффективность и, возможно, большую длительность компенсации. Однако сочетание механизмов действия также может быть причиной возникновения или усугубления нежелательных эффектов сахароснижающих препаратов. Лечение ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2i) ассоциировано с повышением концентрации глюкагона плазмы и парадоксальным повышением эндогенной продукции глюкозы [26, 27]. Последнее может в некоторой степени оттенять сахароснижающую эффективность данных препаратов, поэтому если предотвратить повышение эндогенной продукции глюкозы, можно ожидать улучшения эффективности препарата. Метформин, как уже говорилось, главным образом действует на уровне печени, и в доклинических исследованиях показано, что он может нейтрализовать персистенцию продукции глюкозы печенью, запускаемую SGLT2i [28]. В соответствии с этим биологическим экспериментом клинические исследования показали превосходство комбинации метформина и SGLT2i в контроле гликемии [29].

Препараты инкретинового ряда могут снижать постпрандиальную секрецию глюкагона. Как заявляется, этот эффект может обусловливать до 50% супрессии продукции глюкозы печенью при назначении эксенатида [30]. Hansen и соавт. показали, что применение иДПП-4 (саксаглиптина) вместе с метформином и SGLT2i (дапаглифлозином) предотвращало постпрандиальное повышение уровня глюкагона (что наблюдалось при использовании метформина и дапаглифлозина), также улучшая постпрандиальную чувствительность к глюкозе [31]. Согласно этим результатам, в исследованиях, где сравнивались комбинации иДДП-4 [32, 33] или аГПП-1 [34, 35] с SGLT2i и монотерапия, первые показали несколько лучшие значения HbA1c и значительно большую долю пациентов, достигших целевого уровня – <7,0%.

Таким образом, препараты с взаимодополняющими механизмами действия могут использоваться для потенцирования сахароснижающей эффективности или для предотвращения метаболических изменений, ограничивающих фармакологический потенциал препарата.

По данным мета-анализа, проведенного Phung и соавт. [9], начало лечения с комбинации препаратов у пациентов с СД2, ранее не получавших лечения, ассоциировано с лучшим, по сравнению с монотерапией метформином, контролем гликемии, поэтапным снижением HbA1cна 0,43% и на 40% более высоким шансом достигнуть целевого HbA1c (7,0%). Дальнейший анализ также оценивал эффективность отдельных препаратов, добавленных к метформину. Palmer и соавт. провели тщательный сравнительный анализ эффективности препаратов, добавленных к метформину [36]. Среди взрослых с СД2 не было значительных различий между любыми из 9 доступных классов сахароснижающих препаратов. Хотя эффективность обычно оценивается по снижению HbA1c, также важно учитывать долговечность этого действия. С этой точки зрения, тиазолидиндионы неоднократно описывались как препараты с более долговечным эффектом, чем метформин и особенно производные сульфонилмочевины [37], хотя для такого лечения необходим внимательный подбор пациентов из-за вероятности задержки жидкости, риска сердечной недостаточности и патологических переломов костей. иДПП4 оценивались в качестве дополнения к метформину при лечении в течение 2 лет и в общем показали сходную с производными сульфонилмочевины эффективность [38], и в одном 104-недельном исследовании отмечено умеренное, но достоверно большее улучшение показателей HbA1c к окончанию исследования [39]. В более позднем исследовании длительностью до 4 лет изучалась долговечность дапаглифлозина в качестве дополнительной терапии к метформину в сравнении с глипизидом [40]. В группе дапаглифлозина отмечался достоверно меньший коэффициент неудачи по сравнению с группой глипизида (0,19 [95% ДИ 0,12–0,25] vs. 0,61 [95% ДИ 0,49–0,72]), а также в 10 раз меньшая частота гипогликемий. Применение дапаглифлозина также было связано со стойким снижением массы тела и артериального давления [40]. Palmer и соавт. в проведенном мета-анализе также оценивали относительный риск гипогликемии и увеличения массы тела для отдельных препаратов в комбинации с метформином [36]. SGLT2i имели самые низкие шансы гипогликемий, а аГПП-1, при добавлении к метформину и производным сульфонилмочевины, ассоциировались с наименьшим риском гипогликемий. Производные сульфонилмочевины и пиоглитазон были связаны с повышенным риском набора массы тела, в то время как SGLT2i и аГПП-1 были ассоциированы с меньшим набором массы тела, если не с ее снижением. Данные наблюдения важны, поскольку при выборе сахароснижающего препарата для комбинации, помимо эффективности, необходимо оценивать возможные взаимодействия и безопасность. К примеру, значимое достоверное увеличение риска гипогликемий было обнаружено при комбинированной терапии в сравнении с монотерапией метформином [отношение рисков (ОР) 1,56 (1,08–2,26)], но этот эффект был незначимым при исключении из анализа исследований, где метформин сочетался с производными сульфонилмочевины или глинидами [ОР 1,20 (0,91–1,56)] [9]. Другая комбинация может быть более нейтральной [41] и помочь сгладить побочные эффекты, как в случае добавления SGLT2i к пиоглитазону [42]. В этом случае отмечались повышенная эффективность и сглаживание типичного для пиоглитазона набора веса. Более того, эффект осмотического диуреза SGLT2i также может снижать задержку жидкости, и к тому же, оба препарата не связаны с риском гипогликемий [43]. В ходе недавнего post-hoc-анализа, в котором оценивалась безопасность трехкомпонентной пероральной сахароснижающей терапии метформин/саксаглиптин/дапаглифлозин vs. двухкомпонентной терапии метформином и дапаглифлозином или саксаглиптином, было обнаружено, что частота встречаемости нежелательных и серьезных нежелательных явлений была сходной в обеих группах [44]. Примечательно, что инфекции мочевыводящих путей отмечались чаще при последовательном, чем при одномоментном назначении препаратов, а генитальные инфекции отмечены только при последовательном добавлении дапаглифлозина к комбинации саксаглиптина и метформина [44].

Тщательная оценка отношения риск-польза при раннем назначении комбинированной терапии – ключ к достижению хорошей комплаентности. В этой связи доступность комбинированных препаратов с фиксированными дозами позволит снизить количество принимаемых таблеток и таким образом улучшить приверженность пациента к лечению [45].

Множество возможных комбинаций препаратов может приводить к различным показателям отношения риск-польза. Это может в дальнейшем стать препятствием в лечении СД2, но также и возможностью для более индивидуализированного лечения.

Хотя контроль гликемии остается ключевым фактором снижения риска осложнений диабета, некоторые сахароснижающие препараты могут иметь дополнительные свойства, позволяющие достичь большей защиты. Классический пример – пиоглитазон. После того как этот инсулинсенсибилизирующий препарат был представлен как сахароснижающий, скоро стало очевидно, что он также обладает другими свойствами, связанными с антиатерогенным действием [46]. В исследовании ProActive [47] пиоглитазон исследовался в аспекте кардиопротективного действия. Хотя главная конечная точка (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смертность и реваскуляризация) не достигла статистической достоверности, вторичная конечная точка (те же самые параметры, что и в первичной, за исключением реваскуляризации) достигла статистической значимости (ОР 0,84; ДИ 0,72–0,98; p=0,027). Исследование IRIS [48] подтвердило это кардиопротективное свойство и подкрепило возможность внегликемического действия, так как исследование проводилось среди пациентов с инсулинорезистентностью без СД.

В последние годы отмечалась корреляция кардиопротективного эффекта с применением SGLT2i [49, 50] и аГПП-1 [51–53]. Стоит отметить, что механизмы этого действия могут различаться у трех классов препаратов: главным образом антиатерогенный для пиоглитазона, гемодинамический и метаболический для SGLT2i и потенциально прямое действие на кардиомиоциты и сосуды для аГПП-1 [54]. Если это действительно так, эти наблюдения позволят начать новые исследования возможного взаимодействия при применении этих препаратов в комбинации: не только в сахароснижающем аспекте, но и потенцировании кардиопротективных свойств.

Признание и доказательство того, что некоторые сахароснижающие препараты могут способствовать предотвращению микрососудистых осложнений, еще один важный аспект в вопросе раннего начала комбинированной терапии. К примеру, утверждается, что иДПП-4 имеют несколько эффектов, которые могут способствовать сохранению микроциркуляции [55]. Сходным образом показаны нефропротективные свойства аГПП-1 [56], даже более заметные у SGLT2i [57]. В настоящее время проводятся определенные исследования для изучения данного потенциала этих препаратов. Если исследования подтвердят эти свойства, нетрудно будет поставить вопрос о введении этих препаратов в схемы ранней комбинированной терапии для лучшего и более постоянного контроля гликемии и в то же время иметь возможность защиты от сосудистых осложнений.

Современное лечение СД2 требует изменения парадигмы в виде соответствующей интенсификации терапии от самой постановки диагноза. Определение многокомпонентности патогенеза СД2 приводит к пониманию необходимости воздействия на заболевание с разных сторон, т.е. одновременного действия на несколько механизмов развития гипергликемии. Самым важным аспектом в снижении риска осложнений диабета является быстрое достижение компенсации углеводного обмена и ее поддержание. Поэтому комбинированная терапия должна применяться если не при постановке диагноза, то как минимум активным и упреждающим образом, чтобы избежать экспозиции пациента даже при легкой хронической гипергликемии и обеспечить раннее и стойкое положительное влияние (табл. 1). Хотя такой подход выглядит разумным и целесообразным, остаются вопросы, на которые необходимо ответить (см. табл. 1). Прежде всего, нам необходимы более весомые доказательства для подтверждения целесообразности подхода и рекомендации по возможным комбинациям препаратов для конкретных пациентов. Кроме того, нам понадобится определить, может ли начало лечения с комбинации препаратов изменять, улучшать и поддерживать крайне важные патофизиологические механизмы, такие как функции бета-клеток, ожидая, что это позволит достигать более стойкого контроля гликемии; нам понадобится оценить, насколько комбинированная терапия может повлиять на приверженность пациентов лечению и клиническую инертность врачей – два главных фактора потери контроля гликемии с течением времени. Наконец, тщательная оценка баланса затрат и эффективности будет необходима для определения жизнеспособности более дорогой стартовой терапии.

Таблица 1. Потенциальные положительные эффекты раннего начала комбинированного лечения сахарного диабета 2 типа и нерешенные в настоящее время вопросы

В заключение предстоит проделать много работы, но некоторые исследования уже ведутся. Некоторые из поднятых вопросов будут изучаться в исследованиях GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study) [58] и VERIFY (Vildagliptin Efficacy in with metfoRmIn For earlY treatment of type 2 diabetes mellitus) [59]. В исследовании GRADE будут сравнивать производные сульфонилмочевины, иДПП-4, аГПП-1 и базальный инсулин в качестве дополнительной терапии к метформину у пациентов с недавно (<5 лет) диагностированным СД2, чтобы убедиться в поддержании метаболической компенсации, изучить нежелательные явления, влияние на сердечно-сосудистые факторы риска, переносимость и соотношение стоимость-эффективность. Однако SGLT2i не были включены в исследование, что препятствует изучению потенциала этого класса в ранней комбинированной терапии. Исследование VERIFY позволит изучить долгосрочную клиническую пользу ранней комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином (иДПП-4) в сравнении со ступенчатым применением тех же препаратов у пациентов с недавно выявленным СД2 и небольшим повышением HbA1c, для сравнения долгосрочности гликемического контроля, функции бета-клеток и чувствительности к инсулину, время до подключения к терапии инсулина и влияние на диабетические осложнения в ходе пятилетнего наблю дения.

Пока мы ждем результатов этих и будущих исследований, нам необходимо осознать, что СД2 – тяжелое состояние в любой стадии заболевания, включая раннюю, даже в присутствии небольшого повышения уровня глюкозы. Поэтому все потенциальные способы уменьшить тяжесть заболевания должны тщательно рассматриваться.

Источники финансирования. Публикация данной статьи на русском и английском языках поддержана Novartis Pharma AG. Спонсор не принимал участие в проведении поисково-аналитической работы, анализе и интерпретации данных и подготовке статьи.

Конфликт интересов. Stefano Del Prato получал поддержку исследования от AstraZeneca, MSD, Novartis and Boehringer Ingelheim, и платежи от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, GSK, MSD, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Servier и Takeda за консуль тации.

Francesco Indovina и Pierpaolo Falcetta декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов инте ресов.

Вклад авторов. Francesco Indovina, Pierpaolo Falcetta собирали данные, Francesco Indovina, Pierpaolo Falcetta и Stefano Del Prato провели анализ и написали статью. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Данная статья является резюме лекции Stefano Del Prato, представленной на научной конференции Novartis 27 апреля 2018 года в Санкт-Петербурге.