Клинические проявления и симптомы СН обусловлены структурными и функциональными нарушениями сердца. Классические симптомы – одышка (диспноэ при физической нагрузке или даже в покое), отеки в области лодыжек и слабость – могут сочетаться с такими симптомами, как повышение давления в яремной вене, печеночно- яремный рефлюкс, хрипы в легких и периферические отеки. Вышеперечисленные симптомы сопровождаются сниженным сердечным выбросом и/или увеличенным интракардиальным давлением в покое или при нагрузке [11].

СН классифицируется согласно фракции выброса: пациенты с нормальной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (>50% – СН с сохранной ФВЛЖ), сниженной ФВЛЖ (<40% – СН со сниженной ФВЛЖ) и промежуточное значение, 40–49% ФВЛЖ, что считается СН со средней фракцией выброса [11].

СН может возникать из-за любого нарушения структуры, механической функции или электрической активности сердца и характеризуется динамикой ухудшения сердечного выброса и снижения почечной функции, что приводит к задержке жидкости, периферическим отекам и застойным явлениям в легких. Эти изменения приводят к госпитализации пациентов и лечению диуретиками внутривенно. Явления, связанные с СД2, включая кардионейропатию, кардиомиопатию, микроангиопатию, почечную гиперфильтрацию и внутрисосудистую гиперволемию, в дополнение к артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и перегрузке симпатической нервной системы, вносят весомый вклад в ухудшение СН [12, 13] (рис. 1).

Рис. 1. «Зловещий октет»: факторы нарушения функции сердца при сахарном диабете.

Примечание: СС – сердечно-сосудистая; СД – сахарный диабет. Адаптировано из [13].

Так как симптомы СН зачастую неспецифичны, дифференциальная диагностика может быть затруднительной. Такие проявления, как повышенное давление в яремной вене, печеночно-яремный рефлюкс и латеральное смещение верхушечного толчка – более специфичны; однако эти проявления низковоспроизводимы и их трудно определить, в связи с чем для их оценки требуется тщательное физикальное обследование. Когда проявления определены, с учетом анамнеза заболевания и физикального обследования клиницисту необходимо провести дальнейшее обследование. Концентрация натрийуретических пептидов плазмы и электрокардиограмма – предварительные методы, рекомендованные для исключения СН, но они не подходят для заключительного диагноза. Эхокардиография – наиболее эффективный и широко применяемый метод диагностики для пациентов, у которых подозревают СН, позволяющий установить диагноз и перейти к планированию лечения [11].

Начало новой эры в исследованиях по диабету: исследования сердечно-сосудистых исходов

В настоящее время препаратом первой линии для пациентов с СД2 и СН, с сохранной или сниженной почечной функцией (скорость клубочковой фильтрации >30 мл/мин*1,73 м2), является метформин. Препараты из группы производных сульфонилмочевины и инсулин могут использоваться в качестве препаратов второй или третьей линии, хотя их безопасность при СН неоднозначна [13, 14]. Эти рекомендации основаны на ограниченных данных, поскольку рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) для оценки сердечно-сосудистой безопасности вышеперечисленных препаратов не проводилось. Большое наблюдательное исследование по СН показало, что метформин был связан с более низкой смертностью и частотой госпитализаций, связанных с СН, по сравнению с производными сульфонилмочевины и инсулином [15]. Результаты исследования ORIGIN, единственного РКИ инсулина в сравнении со стандартным лечением, показали, что применение инсулина не связано с повышением частоты госпитализаций по поводу СН в сравнении с контрольной группой [16]. В целом информация о связи этих препаратов с СН ограничена.

Поскольку ранее в исследованиях с росиглитазоном и агонистом α/γ активированных рецепторов пероксисомного пролифератора – мураглитазаром – выявлено неожиданное повышение сердечно-сосудистого риска и риска СН, FDA рекомендовало исключать сердечно-сосудистый риск для всех новых сахароснижающих препаратов [17, 18]. В связи с этим за последнее десятилетие появилось множество исследований сердечно-сосудистых исходов. Хотя в этих исследованиях оценивалось влияние сахароснижающих препаратов на исходы СН, данные ограничены исследуемыми группами, поэтому требуется больше исследований по СН, чтобы клиницисты могли принимать соответствующие терапевтические решения.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4

В трех крупных исследованиях (SAVOR-TIMI 53, TECOS и EXAMINE) по сердечно-сосудистой безопасности [3 показателя серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (3-СНССС), включающие смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и нефатальный инсульт] ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) соответствовали плацебо [19–21]. Неожиданным образом результаты исследования SAVOR-TIMI53 показали повышение риска госпитализации по поводу СН у пациентов в группе саксаглиптина [19], что вызывало опасения касательно применения этого класса препаратов у пациентов с СН, поскольку исследование EXAMINE (алоглиптин) показало аналогичную численную, но статистически незначимую тенденцию [22]. Однако результаты исследований TECOS (ситаглиптин) и VIVIDD (вилдаглиптин) не выявили повышенного риска госпитализаций по поводу СН [21, 23, 24]. Кроме того, результаты нескольких наблюдательных исследований и мета-анализов по поводу госпитализаций по причине СН показали нейтральный эффект иДПП-4 на риск СН, таким образом обосновывая их безопасность. Два больших текущих исследования сердечно-сосудистых исходов с линаглиптином, CAROLINA (https://clinicaltrials.gov/show/NCT01243424) и CARMELINA (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532), дадут больше информации по безопасности иДПП-4 при СН.

Агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1

В исследовании ELIXA использование ликсисенатида у пациентов с диабетом с острым коронарным синдромом показало нейтральное влияние на сердечно-сосудистые исходы, без увеличения риска госпитализаций по поводу СН [25]. Лираглутид (исследование LEADER) значительно снижал трехфакторный показатель серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (СНССС) – на 13%, сердечно-сосудистую смертность – на 22% и смертность от всех причин – на 15%, без существенного влияния на нефатальные инфаркт миокарда, инсульт и госпитализации по поводу СН [26]. Аналогично SUSTAIN-6 (семаглутид) и EXSCEL (эксенатид один раз в неделю) не выявили нежелательных явлений, связанных с СН, хотя исследования отличались по первичным точкам: семаглутид демонстрировал улучшение трехфакторного показателя СНССС [27], тогда как эксенатид не достиг различий по этой конечной точке [28].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT-2)

Два крупных исследования ингибиторов SGLT-2 с эмпаглифлозином (исследование EMPA-REG OUTCOME) и канаглифлозином (CANVAS) показали значительное снижение риска госпитализаций по поводу СН [29, 30]. В исследовании EMPA-REG OUTCOME эмпаглифлозин продемонстрировал превосходство по сравнению с плацебо в снижении 3-СНССС и не меньшую эффективность в снижении 4-СНССС (четвертый показатель – госпитализации по поводу нестабильной стенокардии). Эмпаглифлозин значительно уменьшал риск госпитализации по поводу СН – на 35%, риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний – на 38% и риск смерти от всех причин – на 32% [29].

В исследовании CANVAS канаглифлозин был не менее эффективен в снижении СНССС по сравнению со стандартной терапией, а также отмечено превосходство по сравнению со стандартом терапии в снижении 3-СНССС (отношение рисков [ОР] 0,86, доверительный интервал 95% [ДИ] 0,75–0,97, p=0,02). Кроме того, показатель госпитализаций по поводу СН был ниже (ОР 0,67, 95% ДИ 0,52–0,87), хотя он не отмечался как статистически значимый, так как смертность от всех причин статистически не различалась [30].

В двух текущих исследованиях продолжится изучение безопасности и эффективности эмпаглифлозина по сравнению с плацебо в снижении первичных исходов (сердечно-сосудистая смерть или госпитализация по поводу сердечной недостаточности) у пациентов с СН: со сниженной ФВЛЖ (EMPEROR-Reduced; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977) и сохранной ФВЛЖ (EMPEROR-Preserved; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951). Результаты двух исследований с дапаглифлозином, DECLARE-TIMI 58 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730534) и Dapa-HF (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03036124), будут представлены в ноябре 2018 г. и в декабре 2019 г. соответственно. Список всех завершенных и текущих исследований сердечно-сосудистых исходов представлен в табл. 1.

Таблица 1. Исследования сердечно-сосудистых исходов с различными сахароснижающими препаратами

Примечания: Исходы отмечаются как ОР (95% ДИ), если не обозначено другого. ^Исследование в процессе одобрения. #Непрерывные интегрированные данные (см. объединенные данные CANVAS, в том числе до 20 ноября 2012 г., плюс CANVAS-R). *Проведено, чтобы исключить верхний предел ОР ≥1,8; гипотеза превосходства заранее не задана. 3-СНССС – серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события, которые включают 3 компонента: смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт.; 4-СНССС – серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события, включающие дополнительно госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией. § – конечная точка исследования CARMELINA представляла время до наступления смерти по причине ССЗ, нелетального инфаркта миокарда, нефатального инсульта (3-СНССС), причем линаглиптин продемонстрировал схожую с плацебо сердечно-сосудистую безопасность (полные результаты представлены на 54-й ежегодной конференции Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes, EASD) в Берлине. ¥DECLARE-TIMI 58 – главные конечные точки: встречаемость сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, или ишемического инсульта, или распространенность сердечно-сосудистой смерти, или госпитализации по поводу сердечной недостаточности), результаты будут представлены на AHA 2018. ДИ – доверительный интервал; CV – сердечно-сосудистый; ДПП-4 – дипептидилпептидаза-4; ГПП-1 – глюкагоноподобный пептид-1; ОР – отношение рисков; СНССС – серьезные нежелательные сердечно-сосудистые события; ИМ – инфаркт миокарда; SGLT-2 – натрий-глюкозный котранспортер-2; ВГ – верхняя граница.

СН – одна из наиболее распространенных коморбидностей СД2, и отсутствие компенсации углеводного обмена может оказывать прямое влияние на исходы этого заболевания; поэтому для предотвращения СН или улучшения ее течения важно добиваться необходимой компенсации углеводного обмена. Имеющиеся данные свидетельствуют об умеренном благоприятном влиянии метформина и отсутствие влияния инсулина на течение СН. Хотя практически во всех исследованиях сердечно-сосудистых исходов, включающих аГПП-1, иДПП-4 и ингибиторы SGLT-2, показатель госпитализаций по поводу СН рассматривался только в качестве вторичной конечной точки, обнаружено несколько важных результатов. Хотя результаты исследований с использованием ингибиторов ДПП-4 показали не меньшую эффективность по сравнению с плацебо в отношении первичной конечной точки безопасности, следует отметить, что в группе пациентов, получающих саксаглиптин, в течение первого года отмечалось увеличение частоты гос питализаций без существенной разницы в дальнейшем. В исследовании ELIXA показано нейтральное действие на сердечно-сосудистые исходы, тогда как в исследовании LEADER – положительное влияние на эти показатели; однако ни одно из них не показало снижения показателя госпитализаций. Примечательно, что результаты исследований иДПП-4, EMPA-REG OUTCOME и CANVAS продемонстрировали положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы и снижение риска событий, связанных с СН. Таким образом, исследования, специально разработанные и рассчитанные на оценку исходов СН, могут быть полезны, так как предполагается существование огромного пласта недиагностированной СН у пациентов с СД. Для каждого эндокринолога/диабетолога важно понимать основы диагностики и лечения СН совместно с кардиологом, чтобы подбирать индивидуальную сахароснижающую терапию каждому конкретному пациенту (т.е. по принципу персонализированной медицины).

Источники финансирования. Публикация настоящей статьи на русском и английском языках поддержана компанией «Новартис». Спонсор не принимал участие в поисково-аналитической работе, анализе и интерпретации данных.

Конфликт интересов. E. Standl получал гонорары за лекции и выплаты за консультации от AstraZene ca, Bayer, Berlin Chemie, Boehringer Ingelheim, Merck Serono, MSD/Merck, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi. Данная статья является резюме лекции автора, представленной на научной конференции Novartis 27 апреля 2018 года в Санкт-Петербурге.

Участие автора. Автор соответствует критериям авторства Международного комитета редакторов медицинских журналов (International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE)), берет на себя ответственность за приведенные в работе данные и окончательно одобрил версию, которая будет опубликована.

Благодарности. Автор выражает благодарность д.м.н. Ishita Guha Thakurta и д.м.н. Lakshmi Deepa G, сотрудникам Novartis Healthcare Private Limited (Индия) за помощь в подготовке рукописи, в соответствии с гайдами по надлежащей публикационной практике (good publication practice (GPP3), http://www.ismpp.org/gpp3).