Как СД1, так и СД2 предрасполагают к назофарингеальной колонизации Streptococcus pneumoniae, что повышает риск развития инвазивных пневмококковых инфекций [8]. Следует отметить, что чем длительнее заболевание, чем более недостаточен контроль гликемии, тем выше риск развития пневмококковых инфекций, так как в условиях гипергликемии вирулентность и носительство S. pneumoniae повышаются. Подсчитано, что относительный риск (ОР) развития пневмоний у пациентов с СД составляет 1,26 (95% ДИ [1,21–1,31]) по сравнению с лицами без диабета и особенно велик у пациентов с СД1, у которых ОР составил 4,43 [3,40–5,77], в то время как у пациентов с СД2 всего 1,23 [1,19–1,28]. Доказано также, что длительность диабета ≥10 лет повышает вероятность развития пневмоний (ОР 1,37 [1,28–1,47]). Риск развития пневмоний увеличивается во время метаболической декомпенсации диабета. Так, скорректированный ОР составил 1,22 (1,14–1,30) для пациентов с диабетом, чей уровень гликированного гемоглобина (НbА1с) был менее 7% и 1,60 (1,44–1,76) – для пациентов, чей уровень НbА1с был ≥9% [9].

Пневмококковые пневмонии у пациентов с СД имеют свои особенности. Так, согласно результатам датского популяционного исследования, проведенного по методу «случай–контроль», вероятность пневмококкового сепсиса при внебольничной пневмонии у больных СД возрастает в 1,5 раза [10]. При неблагоприятном прогнозе течения и исходе пневмоний у больных диабетом требуется более агрессивная тактика терапии в течение первых 3 сут с возможным переводом в отделение интенсивной терапии, особенно у пациентов старше 60 лет [11]. Это связано с тем, что начало инфекций может характеризоваться медленным развитием, и поэтому состояние пациента может быть расценено неадекватно, что в последующем приводит к более тяжелому и осложненному течению СД и может закончиться летальным исходом. В то же время у некоторых пациентов инфекции могут протекать чрезвычайно остро, молниеносно, с вовлечением плевры и развитием болевого синдрома, тяжелой долевой или плевропневмонии, что значительно ухудшает прогноз. Продолжительность терапии пневмонии в стационаре в среднем на 0,8 дня больше по сравнению с пациентами, не имеющими этого сопутствующего диагноза (p<0,0001) [12]. Все это требует особого внимания со стороны врачей любой специальности и раннего назначения терапии.

Смертность от пневмонии у пациентов с СД в 1,7 раза выше, а от сепсиса – в 3,3 раза выше, чем у пациентов без СД. Более высокую смертность от пневмонии у взрослых с СД связывают с ухудшением имеющейся у них сердечно-сосудистой патологии или имеющимся риском острого повреждения почек после перенесенной пневмонии, которое, как предполагают, развивается на фоне имевшего место субклинического поражения почек [13]. У пациентов с СД, имеющих ожирение, риск госпитализации по поводу внебольничной пневмонии повышен до 25–75% [14]. Пневмония, вызванная S. pneumoniae, развивается у больных СД и при микроаспирации содержимого ротоглотки или желудка в связи с парезом пищевода [14].

Некоторые исследователи полагают, что взрослые пациенты с СД относятся к группе среднего риска по развитию инвазивных пневмококковых инфекций [10]. У детей этот риск не просчитан. Но при наличии сопутствующих заболеваний, приводящих к иммунодефицитным состояниям, данная группа пациентов переходит уже в группу высокого риска и требует применения комбинированной вакцинации против пневмококковой инфекции, то есть сочетания конъюгированной и полисахаридной вакцины. В России зарегистрированы 13-валентная конъюгированная (ПКВ13) и 23-валентная полисахаридная (ППВ23) вакцины [15, 16].

В последнее время проводилось сравнительное изучение как эффективности, так и безопасности ПКВ13 и ППВ23 [17–20]. Опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования, проведенного в Японии, основной целью которого была демонстрация эквивалентности ответа выработкой антител для 12 серотипов, общих для конъюгированной и полисахаридной вакцин, и оценка профиля безопасности ПКВ13 [21]. Было показано, что при введении конъюгированной вакцины формируется более интенсивный ответ выработкой антител на серотип 6А, который уникально присутствует в ПКВ13. Также оказалось, что функциональная реактивность антител, измеренная с помощью реакции опсофагоцитарной активности, была значимо выше для большинства серотипов после введения ПКВ13. Лишь для двух серотипов (1 и 14) иммунные ответы на ПКВ13 были идентичны с ответом на ППВ23. Иммунный механизм и клиническая значимость этих реакций пока не определены.

Наиболее крупным проектом, в котором изучалась эффективность ПКВ13 у 84 496 взрослых старше 65 лет, является двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование CAPiTA [19, 22]. В качестве первичного конечного результата была оценена эффективность ПКВ13 в отношении первого случая внебольничной пневмонии, вызванной серотипами пневмококка, входившими в состав вакцины. Эти эпизоды пневмонии были зафиксированы у 49 человек, получивших ПКВ13, и у 90 взрослых из группы плацебо. Таким образом, эффективность вакцины ПКВ13 составила 45,6%, а доверительный интервал – 95,2% (ДИ 21,8–62,5, p<0,001). Вторичные цели исследования показали эффективность ПКВ13 в профилактике первого эпизода небактериальной и неинвазивной подтвержденной внебольничной пневмонии (т.е. эпизода внебольничной пневмонии у вакцинированных реципиентов, для которой результаты культуры крови и результаты культур любых других сред были отрицательными для S. pneumoniae) и инвазивной пневмококковой инфекции, вызванной серотипами пневмококка, включенными в состав ПКВ13 (т. е. эпизодом, в котором присутствие S. pneumoniae обнаружено). Случаи подтвержденных таким образом небактериальных и неинвазивных внебольничных пневмоний были зарегистрированы у 33 участников группы ПКВ13 и 60 участников группы плацебо (эффективность вакцины 45,0%, 95,2% ДИ 14,2–65,3, p=0,007), первый эпизод инвазивной пневмококковой инфекции был зарегистрирован у 7 участников группы ПКВ13 и 28 участников группы плацебо (эффективность вакцины 75,0%, 95% ДИ 41,4–90,8; Р<0,001). Эффективность проведенной вакцинации не снижалась на протяжении всего исследования, которое составило 3,97 года.

В 2008 г. в Нидерландах в общей сложности 68,4% эпизодов инвазивных пневмококковых инфекций среди пациентов возрастной группы от 65 лет и старше были вызваны серотипами, вошедшими в состав ПКВ13. За период исследования в 2013 г. этот процент достоверно снизился до 42,3%. По результатам исследования CAPiTA был предпринят ретроспективный анализ среди иммунокомпетентных пожилых людей с выделением факторов риска – хронических заболеваний сердца, респираторных заболеваний, СД [23]. Было показано, что эффективность вакцинации ПКВ13 у пациентов с CД составила 89,5% (95% ДИ 65,5–96,8), что значимо выше эффективности вакцинации у пациентов, имеющих сердечно-сосудистые заболевания, патологию респираторного тракта, курящих или с наличием любого другого фактора риска. Полученный высокий эффект вакцинации у пациентов с СД требует дальнейшего подтверждения и изучения биологического механизма, объясняющего это наблюдение.

Другое ретроспективное когортное исследование, проведенное в Великобритании, включало медицинскую документацию за период с 1997 по 2011 гг. у 190 492 пациентов старше 65 лет, страдающих СД и вакцинированных ППВ23 [20]. Эффективность вакцинации составила всего 22% (95% ДИ 11–31%) в течение первого года после вакцинации и снижалась с течением времени после прививки. Спустя 1–4 года эффективность составляла лишь 8% (95% ДИ 1–15%), а количество пневмоний в группе привитых пациентов с СД, получивших вакцину более чем 5 лет назад, было аналогично заболеваемости среди пациентов, не имеющих записи о вакцинации.

У детей с СД1 исследование с применением 7-валентной вакцины показало уменьшение носительства S. pneumoniae и, соответственно, респираторных инфекций верхних дыхательных путей [24]. Изучение клинического эффекта противопневмококковой вакцинации у детей с СД1 доказало снижение заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) в сравнении с сопряженным сезоном в 2 раза, число детей, относящихся к категории «часто болеющих», в группе детей с СД1 уменьшилось в среднем в 3,6 раз (р=0,03) [25, 26]. Это позволяет считать, что вакцинация против пневмококковой инфекции может явиться одним из методов профилактики респираторных инфекций и осложнений у детей с СД1 и иметь преимущества перед назначением обычно применяемых противовирусных препаратов для предотвращения гриппоподобных заболеваний [16, 25].

В свою очередь, уменьшение числа инфекций респираторного тракта привело к снижению декомпенсаций СД в группе привитых в 1,5 раза. Очень важно отметить, что наиболее значимое снижение заболеваемости произошло в группе привитых против гриппа и пневмококковой инфекции (в 2,4 раз, р=0,0001), что косвенно может доказывать тот факт, что эти инфекции и являются одной из основных причин декомпенсаций СД у детей [25, 27].

Исследования иммунологического эффекта у детей показали, что введение ППВ23 не вызывает развития аутоиммунных механизмов, а антитела в короткие сроки после прививки синтезируются в значениях, не отличающихся от здоровых [28, 29].

Принимая во внимание активность в отношении Т-зависимого иммунного ответа у ПКВ13, способность формировать долговременную иммунологическую память (тем самым повышая интенсивность вторичного иммунного ответа, в том числе на ревакцинирующую дозу), а также данные исследования CAPiTA, которые подтверждают эффективность конъюгированной вакцины, можно утверждать, что ПКВ13 имеет больший потенциал для формирования полноценной защиты против мукозальных и инвазивных пневмококковых инфекций в группах риска [30, 31].

Обобщая результаты пандемического (2009 г.) и постпандемического периода, Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) выделила группы тяжелого течения гриппа, развития осложнений и летального исхода, в которые вошли пациенты с метаболическим синдромом, ожирением, СД, беременные [32].

Большинство глобальных организаций рекомендуют вакцинацию против пневмококковой инфекции пациентов с СД. Американская ассоциация диабета (ADA) обращает особое внимание на важность и необходимость ежегодной противогриппозной вакцинации всех больных СД, начиная с 6-месячного возраста [33, 34].

По данным немногочисленных исследований, охват вакцинацией против гриппа пациентов с СД достигает уже 60–70%, тем не менее этого недостаточно для достижения целей, поставленных программой ADA вместе с Центром по контролю и профилактике заболеваний США «Цель для людей 2020 года», которая предусматривает повышение охвата прививками против гриппа данного контингента до 90–95% [35].

Данные об иммунологической эффективности вакцинации разноречивы. Некоторые исследователи отмечают, что противовирусная и иммунологическая защита снижены и механизм этого до конца не ясен. При этом полагают, что уровень поствакцинальных антител и клиническая эффективность вакцинации не коррелируют [36].

Не выявлено различий в ответе антител при вакцинации против гриппа у пациентов с СД2 по сравнению с группой контроля без диабета [37, 38]. Показано, что гипергликемия, избыточная масса тела, а также отсутствие физической активности коррелируют с низким уровнем титров антител в реакции ингибирования гемагглютинации в ответ на вакцинацию против гриппа пациентов с СД2. В то же время Sheridan P.A. и соавт., прививавшие пациентов c СД2 в течение двух сезонов, показали, что они отвечают выработкой защитных антител так же, как и пациенты без диабета [39].

По данным когортного крупномасштабного исследования на Тайване был оценен риск развития пневмонии или гриппа, дыхательной недостаточности, необходимости интенсивной терапии, госпитализации у 4454 вакцинированных пациентов пожилого возраста с СД2 по сравнению с 4571 невакцинированными пациентами с диабетом. Группа вакцинированных против гриппа имела достоверно более низкий риск развития пневмонии, гриппа и дыхательной недостаточности по сравнению с когортой пациентов без вакцинации. Необходимо отметить, что вакцинированные пациенты гораздо реже нуждались в госпитализации (на 11% меньше – 29,6 против 33,1 на 100 человек в год) и попадали в отделение интенсивной терапии (0,58 против 2,05 на 100 человек в год). Относительный риск лечения в отделении интенсивной терапии составил 0,58 против 2,58 у непривитых [40].

При охвате прививками 48,8% пациентов с СД старше 65 лет число госпитализаций в течение всего года снизилось на 12% по сравнению с 23% у пациентов без диабета, охват прививками которых составил 42%. В зимнее время частота госпитализаций у привитых диабетиков была ниже, чем у непривитых. Кроме того, было отмечено сокращение смертности в большей степени у привитых диабетиков, чем у непривитых, за исключением группы пациентов женского пола в возрасте старше 85 лет [40].

Только у пожилых людей в возрасте 65 лет и старше вакцинация против гриппа снизила смертность от всех причин на 38% (95% ДИ 32–43%), от всех причин госпитализаций – на 23% (95% ДИ 1–40%), госпитализаций из-за гриппа или пневмонии – на 45% (95% ДИ 34–53%) [41]. Таким образом, адресная иммунизация пациентов работоспособного возраста (18–65 лет) с диабетом позволила уменьшить частоту госпитализаций, связанных с пневмонией и гриппом, а у пожилых пациентов старше 65 лет с диабетом позволила существенно снизить и смертность.

В течение 4 последовательных сезонов гриппа изучалась смертность от разных причин пациентов старше 65 лет с СД. Исследование показало снижение смертности от разных причин на 33% во все сезоны года. Смертность у привитых снижалась в 13,5 раза на 100 000 недель-человек. В периоде гриппа одну смерть предотвращали 435 ежегодных прививок [42].

Экономическая эффективность вакцинации против гриппа не вызывает сомнений. Подсчитано, что стоимость госпитализации у вакцинированных составила сумму на 1282,6 долларов меньше, нежели в группе не привитых против гриппа [40].

У детей с СД1 вакцинация против гриппа субъединичной иммуноадъювантной вакциной и ППВ23 в один сезон привела к уменьшению заболеваемости инфекциями респираторного тракта и декомпенсаций СД в группе привитых в 2,4 раза, против 1,5 раза в группе с моновакцинацией против гриппа (р=0,0001) [25, 26, 27]. Одномоментное введение двух вакцин не отразилось на клинической и иммунологической безопасности препарата, а также на продукции поствакцинальных антител.

Вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа во взрослой когорте пациентов с любой хронической патологией проводится в недостаточном объеме, что подчеркивают различные исследователи. Взрослые пациенты и дети с СД не являются исключением [43]. Если охват прививками с использованием 23-валентных пневмококковых вакцин, которые достаточно давно известны, повышается у пациентов старше 60 лет, особенно старше 80 лет, то применение конъюгированных вакцин составляет в среднем 0,2% [44]. Что касается детей и взрослых пациентов с СД, проживающих в России, данные по охвату прививками против пневмококковой инфекции требуют изучения.

Дети с СД1 прививаются против гриппа лучше, чем взрослые. Наши исследования, проведенные на протяжении 6 лет (с 2002 по 2012 гг.), доказали, что, несмотря на ставшую обязательной вакцинацию против гриппа всех детей, охват прививками пациентов с СД1, в том числе в пандемический сезон, колебался от 6,6 до 23,2% [45]. Следует отметить, что охват прививками коррелировал с количеством имеющихся осложнений СД1, что, по-видимому, связано с тем, что пациенты уже испытали на собственном опыте, как утяжеляется их состояние на фоне гриппа и гриппоподобных заболеваний. В отношении вакцинации против пневмококковой инфекции подобные исследования невозможно провести, учитывая то, что прививки против пневмококковой инфекции пока не вносятся должным образом в прививочные документы.

Показано, что взрослые пациенты с СД2 регулярно амбулаторно наблюдаются у эндокринолога в 83% случаев, у терапевта – в 79%, при этом 45% обращаются за медицинской помощью к эндокринологу ежемесячно [3]. На плановое стационарное лечение поступают 46% пациентов, средняя продолжительность стационарного лечения составляет 20,5 дня. Известно, что пребывание в стационаре является фактором риска развития пневмококковых инфекций в течение последующих 3 мес после выписки. Таким образом, имеются многочисленные упущенные возможности вакцинации.

Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа проводится недостаточно в связи с отсутствием знаний о важности профилактики гриппа и пневмококковой инфекции как у пациентов с СД, так и у врачей, занимающихся ведением больных, особенно в нашей стране. Большая часть пациентов остается незащищенной в связи с отсутствием четких рекомендаций по вакцинации пациентов с СД, преимущественно с СД1, несмотря на то, что в Национальный календарь профилактических прививок включена обязательная вакцинация против гриппа пациентов с метаболическими нарушениями. То же самое касается и вакцинации беременных женщин с гестационным диабетом и другими редкими формами диабета. В Российских клинических рекомендациях по ведению пациентов с СД вопросы вакцинации вообще не затрагиваются [46], хотя вакцинация против гриппа беременных, независимо от наличия у них сопутствующей патологии, регламентирована Национальным календарем профилактических прививок и другими руководствами и рекомендациями (Национальный календарь профилактических прививок Приказ № 125н от 21.03. 2014 г.) [7]. Вакцинация взрослых и детей с СД должна проводиться по такому же календарю, что вакцинация населения в целом. При работе с пациентами необходимо отражать положительные моменты и факты преимущества вакцинации, которые способствовали бы активной реализации программ вакцинации данной когорты пациентов [47, 48, 49].

Широко изучается приверженность пациентов с СД лечению, разрабатываются стратегии, способствующие ее повышению, но не рассматриваются при этом вопросы приверженности данной категории пациентов вакцинации [50]. Известно, что решающее значение в терапии пациентов с СД имеет регулярное терапевтическое обучение вопросам управления заболеванием. При этом постоянное напоминание в 2 раза повышает вероятность исполнения рекомендаций по контролю гликемии, подсчету хлебных единиц, коррекции дозы инсулина с целью профилактики развития ранних и поздних осложнений СД. Та же технология может быть применена и в вакцинопрофилактике. Так, выявлена сильная корреляция между ежегодным напоминанием осмотра сетчатки и вакцинацией против гриппа у пациентов с СД [51]. В силу недостатка времени на приеме на сегодняшний день единственным решением для повышения охвата прививками является обучение данному вопросу в Школе диабета [51], но в планы занятий в Школе диабета вопросы вакцинации не включены и зависят лишь от желания врача. Вместе с тем на примере работы с пациентами, страдающими аллергическими заболеваниями, доказана возможность повышения охвата прививками против гриппа в течение короткого времени после проведения образовательных мероприятий (с 36,6% до 91,7% в течение 2 лет) [52]. Также имеют значение образовательный уровень и желание врача рекомендовать вакцинацию, выявлена сильная корреляция между этими показателями и вакцинацией пациентов [52, 53].

Одним из методов осуществления контроля за вакцинацией являются автоматизированные напоминания для врачей [59]. Подобная проблема стоит и перед медицинскими работниками, занимающимися вопросами вакцинации детей и взрослых с ожирением и метаболическим синдромом. Учитывая большое число непривитых пациентов в популяции с этими заболеваниями, при массовой вакцинации против гриппа сложно получить хорошую иммунную прослойку не только против гриппа, но и против других вакциноуправляемых инфекций, так как охват прививками против каждой из инфекций будет менее требуемого показателя 95% [60].

Для увеличения охвата вакцинацией против гриппа пациентов с СД1 и СД2 важно обучение не только медицинских работников, но и пациентов, повышение понимания обществом важности вакцинации, разработка и реализация на практике рекомендаций профессиональных сообществ для поддержания здоровья пациентов с СД, имеющих высокий риск осложнений гриппа [55–58].

Поскольку конкретных рекомендаций по вакцинации пациентов с СД в нашей стране не было, традиционно обращались за информацией к зарубежным рекомендациям. Так, Американский консультативный комитет по иммунизационной практике относил пациентов с СД к группе риска по пневмококковой инфекции, но к группе иммунокомпетентных лиц, и рекомендовалось использование только ППВ23 [61, 62].

Однако вскоре стали говорить о том, что пациентам с любыми хроническими заболеваниями требуется вакцинация ПКВ13 с последующим расширением спектра защиты путем введения ППВ23. Поэтому выделение особенностей вакцинации пациентов групп среднего и высокого риска стало неактуальным. Это связано с новым феноменом, названным «заменой серотипов» (в англоязычной литературе – «serotype replacement»), связанным с активностью новых серотипов пневмококков [63]. Поэтому в последних отечественных рекомендациях указано сочетанное применение обеих вакцин у взрослых пациентов с диабетом [64].

Обзор литературных данных с 1947 по 2017 гг. не выявил сообщений об ухудшении течения СД в процессе вакцинации против каких-либо инфекций [65]. При появлении современных вакцин против гриппа, в частности, виросомальных и иммуноадъювантных, метаанализ литературных данных продолжается, но и он доказывают отсутствие серьезных неблагоприятных событий в поствакцинальном периоде [42, 66].

В настоящее время вакцины относятся к иммунобиологическим лекарственным препаратам, которые, в соответствии с международными рекомендациями, должны входить в комплекс лечебных и профилактических мероприятий у пациентов с СД [16, 34]. Эпидемиологическая безопасность при оказании помощи пациентам с СД также не подразумевает профилактику респираторных инфекций ни в условиях стационара, ни амбулаторно, ни при вакцинации медицинских работников, но при этом делается акцент на особую уязвимость в отношении инфекций [54]. Следовательно, требуется изменение существующих рекомендаций по организации специализированной стационарной и амбулаторной медицинской помощи пациентам с СД1 и СД2 различных возрастов.

Финансирование работы. Источники финансирования отсутствовали. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования, о которой необходимо сообщить.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Тарасова А.А. – участие в сборе материала, написание текста статьи, рецензирование статьи; Костинов М.П. – разработка концепции; Парамонова Ю.А. – участие в сборе материала, написание текста статьи. Все авторы внесли значимый вклад в подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.