Диабет взрослого типа у молодых (англ. MODY: Maturity-Onset Diabetes of the Young) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат мутации генов, приводящие к дисфункции β-клеток поджелудочной железы. Диагностические критерии MODY включают гипергликемию, которая обычно диагностируется в возрасте до 35 лет, аутосомно-доминантный тип наследования с вертикальной передачей по крайней мере в трех поколениях, сходный фенотип болезни у всех членов одной семьи, уровень С-пептида, длительно сохраняющийся в пределах референсных значений [1–3]. Верификация MODY довольно сложна, однако она позволяет выбрать правильную тактику лечения заболевания, обеспечить адекватное ведение беременности, дает возможность выполнить медико-генетическое консультирование в семьях [4–6].
На сегодняшний день известны мутации в 14 генах, приводящие к развитию разных подтипов MODY, которые отличаются между собой распространенностью, клинической картиной и тактикой ведения больных [1, 7, 8]. Несмотря на существенную вариабельность частоты отдельных форм заболевания, в различных популяциях превалируют мутации в генах ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1A) и глюкокиназы (GCK), приводящие к развитию подтипов MODY 3 и MODY 2 соответственно [9]. На долю этих подтипов приходится до 90% всех случаев MODY [10]. Наиболее изученными и описанными в литературе являются MODY 1–5. Остальные подтипы встречаются очень редко, данные об их распространенности и особенностях клинического течения фрагментарны.
В данном сообщении мы приводим описание клинического случая MODY 12, связанного с мутацией в гене рецептора к сульфонилмочевине 1 (ABCC8).
Описание случаяПод медицинским наблюдением находился пациент А., мужского пола, 28 лет. При первичном обследовании в сентябре 2015 г. предъявлял жалобы на чувство жжения, интенсивные боли в ногах в течение суток, онемение пальцев ног, головные боли, нечеткость зрения.
Из истории заболевания пациента: в феврале 2014 г. появились выраженная сухость во рту, жажда, учащенное мочеиспускание, снижение массы тела (около 5 кг за 4 месяца), интенсивные головные боли, появление которых ни с чем не связывает. При обследовании по месту жительства выявлена гипергликемия натощак до 24 ммоль/л без кетоза, непролиферативная диабетическая ретинопатия (ДР), повышенная экскреция альбумина с мочой (микроальбуминурия). Исследованы антитела к островковым клеткам поджелудочной железы (ICA), антитела к глютаматдекарбоксилазе (GAD), результат отрицательный. Уровень С-пептида составил 338 пмоль/л (норма 298–2350 пмоль/л), гликированного гемоглобина (HbA1с) – 7,1%. Диагностирован сахарный диабет (СД) 1 типа, назначена инсулинотерапия: гларгин 100 Ед/мл 16 Ед перед сном, лизпро по 4–6 Ед перед основными приемами пищи, рамиприл 2,5 мг/сут.
В октябре 2014 г. появились жалобы на ухудшение зрения, при офтальмоскопии выявлена препролиферативная ДР, диабетический макулярный отек сетчатки обоих глаз. В октябре 2014 г. выполнена панретинальная лазеркоагуляция сетчатки (ПЛКС) правого глаза, в феврале 2015 г. – ПЛКС левого глаза.
На фоне инсулинотерапии масса тела увеличилась на 10 кг, отмечались частые легкие гипогликемии в течение суток, доза инсулина постепенно снижалась. HbA1c в июне 2015 г. составил 5,1%. В июле 2015 г. перенес тяжелую гипогликемию, был госпитализирован в стационар, где была отменена инсулинотерапия. На фоне отмены инсулина отмечалось повышение гликемии до 15 ммоль/л, было рекомендовано возобновить инъекции. При поступлении в клинику НИИКЭЛ получал инсулин гларгин 13 Ед перед сном, инсулин лизпро по 4 Ед перед обедом и ужином (перед завтраком инсулин не вводил из-за низких цифр гликемии), суточная доза инсулина составляла 0,3 Ед/кг.
Из анамнеза жизни: рожден от первой беременности на 35–36-й неделе гестации, вес при рождении составлял 2500 г, наблюдалась гидроцефалия. В возрасте 5 лет появились судорожные припадки продолжительностью 1–2 минуты, которые сопровождались кратковременной потерей сознания, возникали самопроизвольно 1 раз в 1–2 месяца и купировались самостоятельно. Обследовался у невролога, были проведены электроэнцефалография, МРТ головного мозга, данных за органическую патологию и эпилепсию не выявлено. Припадки прекратились в возрасте 9 лет, в последующем наблюдалось лишь нарушение мелкой моторики.
Среди родственников пробанда по линии матери СД диагностирован в трех поколениях у 6 человек (у самого пациента, у его матери, ее родных сестры и брата, а также у двух сестер бабушки по линии матери). Все лица с диабетом принимали таблетированные сахароснижающие препараты, дебют диабета приходился на возраст около 40 лет (рис. 1); среди родственников отца – сердечно-сосудистые заболевания (ИБС, внезапная смерть) в двух поколениях. У матери пробанда СД с 43 лет, на момент осмотра предъявляла жалобы на сухость во рту, уровень гликемии натощак был до 7 ммоль/л, постпрандиальной – до 11 ммоль/л, HbA1c составлял 8,1%, С-пептида – 0,8 нг/мл (норма 0,9–7,1 нг/мл). Из сопутствующих состояний у нее верифицированы артериальная гипертония 1 степени, дислипидемия с преобладанием холестерина липопротеинов низкой плотности, из диабетических осложнений – периферическая нейропатия. Мать пробанда принимала глимепирид 4 мг и метформин 2000 мг в сутки.
/jour/article/downloadSuppFile/9600/2489
Рис. 1. Пациент А. Генеалогическое дерево.
Примечания: АГ – артериальная гипертензия, ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания, ВССС – внезапная сердечно-сосудистая смерть, ДТП – дорожно-
При осмотре пациента рост составлял 165 см, вес – 68 кг, индекс массы тела – 25 кг/м2, пульс ритмичный, 88 в минуту, артериальное давление (АД) – 140/85 мм рт. ст., признаков патологии внутренних органов нет. В биохимическом анализе крови отмечалось умеренное повышение уровня трансаминаз (АЛТ 78,6 ЕД, АСТ 68,2 ЕД), мочевой кислоты (422,1 мкмоль/л), холестерина липопротеинов низкой плотности (3,41 ммоль/л). Другие показатели оставались в пределах нормы. Уровень HbA1c 5,9%, С-пептида – 1,35 нг/мл (норма 0,9–7,1 нг/мл). Экскреция альбумина с мочой 57,3 мг/л.
При суточном мониторировании АД зафиксированы средние показатели днем 157/96 мм рт. ст., ночью – 155/92 мм рт. ст., индекс времени систолической и диастолической гипертензии повышен на протяжении суток (99% и 93% соответственно). УЗИ сердца: клапаны интактны, две дополнительные хорды левого желудочка, фракция выброса 62%. Ультразвуковая допплерография: атеросклероз брахиоцефальных артерий на экстракраниальном уровне, гемодинамически незначимая бляшка в левой общей сонной артерии с распространением во внутреннюю сонную артерию. При проведении УЗИ щитовидной железы, брюшной полости и почек патологии не выявлено. Электромиография: выраженная дистальная сенсорная нейропатия. При МРТ головного мозга выявлены единичные мелкие хронические неспецифические очаги в структуре базальных ядер и в белом веществе полушарий, признаки атрофических изменений мозговой ткани в перивентрикулярном белом веществе полушарий дисциркуляторного характера, снижение кровотока по правой позвоночной артерии.
На фоне инсулинотерапии гларгином 10 Ед вечером и инсулином лизпро 4 Ед перед ужином наблюдались следующие значения гликемии: 8.00 – 5,2 ммоль/л, 11.00 – 3,7 ммоль/л, 13.00 – 7,4 ммоль/л, 17.00 – 13,7 ммоль/л, 20.00 – 7,6 ммоль/л.
Учитывая особенности течения заболевания (семейная агрегация СД, частые гипогликемии при введении небольших доз инсулина, сохранный уровень С-пептида, отсутствие антиостровковых антител), высказано предположение о наличии MODY. Проведено полноэкзомное секвенирование генов, ассоциированных с известными подтипами MODY 1–14. Диагностирована миссенс-мутация His321Pro в гене PAX4 (ассоциирована с MODY 9), а также мутация Ala1457Thr в гене АВСС8 (ассоциирована с MODY 12). Выявленные замены были подтверждены с помощью автоматического секвенирования по Сенгеру. Мутация His321Pro в гене PAX4, выявленная в гетерозиготном варианте, является высокочастотным полиморфизмом и не приводит к развитию клинических проявлений. Мутация в позиции 1457 гена АВСС8 является редкой, приводит к замене аланина на триптофан в структуре кодируемого белка (рис. 2). У матери и дяди пробанда также выявлена мутация Ala1457Thr в гене АВСС8.
/jour/article/downloadSuppFile/9600/2490
Рис. 2. Мутация p.Ala1457Thr, выявленная у пробанда.
С помощью онлайн-программы прогнозирования структуры белка PolyPhen-2 получены данные о высокой вероятности повреждающего действия мутации Ala1457Thr на функцию продукта гена ABCC8 – рецептора к сульфонилмочевине 1.
Учитывая наличие дислипидемии, выполнено молекулярно-генетическое исследование ряда генов, вовлеченных в регуляцию обмена липидов: APOA1, APOA2, APOA4, APOA5, APOB, APOC3, APOD, LDLR, LDLRAP1, LPL, PCSK9, SCARB1 и SREBF2. Вклад в развитие дислипидемии у данного пациента может вносить полиморфизм Gly2Ser в экзоне 1 гена SCARB1, кодирующего белок SRB1 – рецептор липопротеидов высокой плотности, а также нонсенс-мутация Ser474Ter в экзоне 9 гена липопротеинлипазы LPL.
После получения результатов молекулярно-генетического исследования предпринята попытка отмены инсулинотерапии и пробного лечения гликлазидом МВ в дозе 60 мг/сут. На фоне приема гликлазида МВ в течение недели отмечались значительные колебания гликемии – 3,6–12,9 ммоль/л. Пациенту проведен непрерывный мониторинг гликемии (НМГ) в режиме реального времени с помощью системы Medtronic Paradigm MMT-722. Результаты НМГ на 4–7-й день приема гликлазида МВ представлены на рис. 3.
/jour/article/downloadSuppFile/9600/2946
Рис. 3. Результаты непрерывного мониторинга гликемии на фоне приема гликлазида МВ 60 мг/сут (первый график) и на фоне приема комбинированной терапии (второй график).
Учитывая значительную вариабельность гликемии, эпизоды гипергликемии и тенденцию к гипогликемии натощак, дальнейшее увеличение дозы гликлазида представлялось нецелесообразным. Назначена комбинированная терапия гликлазидом МВ 60 мг/сут и дапаглифлозином 10 мг/сут. На фоне приема препаратов отмечено снижение колебаний гликемии, эпизоды гипогликемии не зафиксированы.
Через 6 мес терапии уровень HbA1c составил 6,0%, показатели глюкозы плазмы натощак в пределах 4,3–6,2 ммоль/л, в течение дня 6–7 ммоль/л (данные самоконтроля гликемии глюкометром). Снижения уровня глюкозы ниже 3,8 ммоль/л и клинических проявлений гипогликемических состояний не было, масса тела пациента снизилась на 4 кг. Через 1,5 года пациент продолжает принимать назначенную сахароснижающую терапию, целевые значения показателей углеводного обмена достигнуты.
После верификации мутации у матери пробанда ей также была проведена коррекция терапии: вместо глимепирида назначен гликлазид МВ по 60 мг в сутки, отменен метформин. На фоне монотерапии у пациентки не были достигнуты целевые показатели углеводного обмена, при увеличении дозы глимепирида наблюдались гипогликемии. Учитывая положительный эффект применения глимепирида в сочетании с дапаглифлозином у пробанда его матери также был рекомендован препарат из класса ингибиторов SGLT2. Пациентка начала принимать эмпаглифлозин 25 мг в сутки в дополнение к гликлазиду МВ 60 мг, через месяц уровень гликемии был в пределах целевых показателей, уровень HbA1c через 3 мес составлял 7,4%.
ОбсуждениеПредставленный случай демонстрирует особенности течения СД, связанного с редкой мутацией в гене ABCC8, кодирующем рецептор сульфонилмочевины 1. Как известно, у пациентов молодого возраста с нарушением углеводного обмена могут быть верифицированы СД 1 типа, СД 2 типа или моногенные формы СД. У данного пациента в дебюте заболевания отсутствовали некоторые симптомы, характерные для наиболее распространенных типов СД. Не совсем типичными были отсутствие кетонурии и кетоацидоза, отрицательные антитела к GAD и ICA, которые можно выявить более чем в 70% случаев во время манифестации СД 1 типа [11]. Уровень С-пептида был в норме, что, однако, может наблюдаться на ранних этапах клинического течения СД 1 типа. У пациента отсутствовали ожирение, клинические проявления инсулинорезистентности, такие как acantosis nigricans, характерные для СД 2 типа с ранним дебютом [6]. О возможности отнесения СД к MODY свидетельствовало наличие СД как минимум в трех поколениях, сохранение секреции С-пептида и очевидные признаки передозировки инсулина при введении относительно небольших доз на втором году клинического течения заболевания. Точное время возникновения гипергликемии у данного пациента неизвестно, нельзя исключить скрытое течение болезни до клинического дебюта.
Особенностью течения СД у наблюдавшегося нами пациента явилась сравнительно поздняя (в 27 лет) клиническая манифестация заболевания, сопровождавшаяся повышением гликемии до высоких цифр, отсутствие кетоза, развитие микрососудистых осложнений (ретино-, нефро- и нейропатии) при небольшой длительности клинического течения заболевания, быстрое прогрессирование ДР, сочетание диабета с артериальной гипертензией, дислипидемией, гиперурикемией, неврологической патологией, раннее (относительно возраста) появление признаков атеросклероза брахиоцефальных артерий. В литературе не описаны диабетические осложнения, ассоциированные с MODY12 диабетом. В нашем клиническом случае у пробанда диагностированы ранние микрососудистые осложнения, развитие которых, возможно, связано с изменениями в генах липидного обмена. У пациента верифицирована миссенс-замена rs4238001 (p.Gly2Ser) в гене SCARB1 в гомозиготном варианте по редкому аллелю Т (MAF=0,06). С помощью онлайн-программы прогнозирования структуры белка PolyPhen-2 получены данные о высокой вероятности повреждающего действия rs4238001 на функцию белка, кодируемого геном SCARB1 (score Polyphen2 – 1.000). Ген SCARB1 – scavenger receptor class B member 1 – один из нескольких рецепторов на поверхности клеток, которые играют важную роль в регулировании метаболизма липопротеинов, участвуя в транспорте эфиров холестерина [12]. Полиморфизм гена SCARB1 ассоциирован с плазменными уровнями холестерина липопротеинов высокой плотности, триглицеридами и APOB. Мутации в гене SCARB1 могут быть причиной развития дислипидемии [13]. По данным литературы, нонсенс-замена в гене LPL (rs328, p.Ser474Ter) ассоциирована с развитием гипертриглицеридемии [14]. Дислипидемия, диагностированная у пациента, может быть обусловлена структурными изменениями в генах липидного обмена и приводить к более тяжелому течению диабета и раннему развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Изменения в генах липидного обмена также выявлены у матери пробанда.
Молекулярно-генетическое исследование выявило мутацию в гене ABCC8, приводящую к замене аланина на триптофан в структуре кодируемого этим геном белка. Последний представляет собой вторую субъединицу АТФ-чувствительных калиевых каналов β-клеток поджелудочной железы – рецептора к сульфонилмочевине (SUR1). Первую субъединицу, белок Kir6.2, кодирует ген KCNJ11, ассоциированный с развитием MODY13 диабета. Четыре Кir6.2-субъединицы образуют поры канала и каждый из них связан с SUR-субъединицей, которая регулирует работу канала [15]. Закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов необходимо для глюкозо-стимулированной секреции инсулина β-клетками, открытие же этих каналов ингибирует секрецию инсулина. АТФ-зависимый калиевый канал, кодируемый генами KCNJ11 и ABCC8, является терапевтической мишенью для препаратов группы сульфонилмочевины [16]. Большинство мутаций в этих генах приводят к развитию неонатального СД и не отличаются по клиническим проявлениям [17]. Некоторые мутации в ABCC8вызывают развитие гипогликемического гиперинсулинизма в младенческом возрасте [18].
Мутации ABCC8 ассоциированы с развитием MODY12, СД 2 типа, гестационным и неонатальным СД. В литературе описаны единичные случаи ABCC8-MODY, которые отличаются по клиническому течению. Выявлена мутация в гене ABCC8 в трех поколениях одной семьи, напоминающая дефицит глюкокиназы (MODY2), с «мягкой» гипергликемией, не требующей медикаментозного лечения [19]. Представляет интерес клинический случай с описанием судорог неясного генеза в детском возрасте у отца пробанда с MODY12, у которого также верифицирован СД, ассоциированный с мутацией в гене ABCC8, в возрасте 28 лет [20]. У представленного нами пациента также в детском возрасте был судорожный синдром, при этом эпилепсия и другие органические неврологические заболевания были исключены. Судороги в сочетании с неонатальным диабетом являются клиническими проявлениями DEND-синдрома (developmental delay, epilepsy, and neonatal diabetes), к которому также относятся отставание в развитии и эпилепсия [21]. Данный синдром ассоциирован с мутациями в гене KCNJ11. При патологических изменениях в данном гене нарушается функция Kir2 АТФ-чувствительных калиевых каналов, расположенных не только в β-клетках поджелудочной железы, но и в нейронах, что проявляется неврологическими симптомами. При мутациях в ABCC8 также наблюдается дисфункция каналов, но за счет субъединицы SUR1, расположенной в поджелудочной железе и нейронах. Возможно, наличие судорог при MODY12 является следствием мутации в гене ABCC8 и, так же как и при DEND-синдроме, сочетается с развитием СД, но в более позднем возрасте. Данное предположение требует дальнейшего изучения.
Носители мутаций в гене ABCC8 обычно чувствительны к препаратам сульфонилмочевины (ПСМ), что связано с действием данного класса препаратов на SUR-рецепторы, функция которых нарушается при MODY12 [18]. Описано несколько клинических случаев, в которых у пациентов с MODY12 определялись гипогликемии на небольшие дозы инсулина, и у всех наблюдалась высокая чувствительность к ПСМ [22, 23]. У описанного нами пациента лечение гликлазидом МВ в средней терапевтической дозе оказалось довольно эффективным, но сопровождалось значительной вариабельностью гликемии (ВГ). Накапливаются данные, что высокая ВГ является фактором риска развития микрососудистых осложнений и макроангиопатий [24]. С учетом быстрого развития сосудистых поражений у пациента представлялось важным избежать эпизодов гипо- и гипергликемии, тем самым уменьшить ВГ. Таким образом, нужен был второй сахароснижающий препарат с минимальным риском гипогликемий, снижающий ВГ и имеющий инсулиннезависимый механизм действия [25]. Всеми этими характеристиками обладают препараты класса ингибиторов глюкозо-натриевого котранспортера 2 типа (SGLT2) [26, 27]. Поэтому пациенту была назначена комбинация гликлазида и дапаглифлозина с положительным эффектом. У матери пробанда также были достигнуты целевые значения показателей углеводного обмена при приеме ПСМ и ингибиторов SGLT2. Ранее было описано применение ингибиторов SGLT2 среди моногенных форм СД только при MODY3, назначать рекомендовалось с осторожностью, так как при мутации в гене HNF1A снижен почечный порог для глюкозы, и назначение данного класса препаратов может вызвать дегидратацию и урогенитальную инфекцию [28]. Насколько нам известно, данное сообщение является первым описанием в российской литературе применения ингибитора SGLT2 в лечении пациентов с MODY. Инсулиннезависимый механизм действия ингибиторов SGLT2 позволяет рассматривать эти препараты как весьма перспективные для лечения пациентов с генетически обусловленной дисфункцией β-клеток, не имеющих склонности к кетоацидозу, в случае неэффективности или недостаточной эффективности ПСМ.