В последнее время появляется все больше работ, посвященных изучению плейотропных эффектов витамина D [1–3]. Результаты масштабных популяционных исследований показали, что дефицит витамина D по своей распространенности может конкурировать с сахарным диабетом 2 типа (СД2) [4–7]. Установлено, что и СД, и дефицит витамина D широко представлены во всем мире, независимо от расовых, возрастных и гендерных особенностей. Так, по данным Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), в 2015 г. количество людей с СД в возрасте от 20 до 79 лет достигло 415 млн, и, по прогнозам экспертов, их число к 2040 г. может достичь 642 млн [8]. В Российской Федерации на начало 2015 г. распространенность СД2 составила 2,8% всего населения [9], а по данным исследования NATION она оценивается как 5,4% [10]. Похожие статистические данные наблюдаются и при оценке распространенности дефицита витамина D [11]. Согласно выводам экспертов, дефицит витамина D широко представлен как в северных широтах, так и в странах Юго-Восточной Азии и Ближнего Востока, при этом в США его распространенность достигает 75%, а в Японии и Южной Корее – 90% [6]. Возможной причиной такой высокой распространенности дефицита витамина D в регионах с высоким уровнем инсоляции может быть ношение традиционной национальной одежды, покрывающей все тело, генетически обусловленная пигментация кожи, загрязнение городского воздуха мегаполисов и обедненная витамином D пища [5]. Данные по распространенности дефицита витамина D в Российской Федерации в основном представлены единичными исследованиями и не отличаются от показателей мировой статистики. Так, у жителей крупных мегаполисов, таких как Санкт-Петербург, показатели встречаемости дефицита и недостаточности витамина D у взрослого населения составили 83,2% [7], а среди детей третьего года жизни дефицит витамина D составил 61,2%, недостаточность – 24,8% [12].

Таким образом, и СД2, и дефицит витамина D представляют собой широко распространенные во всем мире заболевания/состояния, в связи с чем появилась необходимость в проведении исследований по поиску возможных механизмов их взаимосвязи.

Результаты исследований, проведенные в последние десятилетия, свидетельствуют о наличии ассоциации между уровнем обеспеченности витамином D и риском развития как самого СД, так и его хронических осложнений [13–16]. Так, данные Фрамингемского исследования показали увеличение риска развития СД2 на 40% у лиц с минимальным уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови через 7 лет от начала наблюдения [17]. Аналогичные данные были получены и в перекрестном исследовании, проведенном среди жителей Южной Кореи в возрасте старше 20 лет, где СД2 чаще встречался у лиц с недостатком и дефицитом витамина D по сравнению с лицами, чей уровень 25(OH)D в сыворотке крови был выше 75 нмоль/л [18]. Похожие результаты были продемонстрированы и в исследовании с участием более пяти тысяч жителей Австралии, по данным которого, риск развития СД2 также оказался выше у лиц с низким уровнем 25(OH)D, а увеличение концентрации 25(OH)D на каждые 25 нмоль/л ассоциировалось со снижением риска СД на 24% [19]. Кроме того, результаты широко обсуждаемого исследования Nurses’ Health Study показали, что риск развития СД2 снижается на 48% у женщин, чей уровень 25(OH)D в сыворотке крови превышает 33 нг/мл [20]. Однако существуют и противоположные данные, свидетельствующие об отсутствии взаимосвязи между риском развития СД и уровнем обеспеченности витамином D [21].

Несмотря на противоречивость данных, большинство экспертов склоняются к мнению о том, что нормальный уровень витамина D необходим для профилактики развития метаболических нарушений [22]. Подтверждением служат результаты исследований, свидетельствующие о том, что среди участников с уровнем 25(OH)D в сыворотке крови, соответствующем самому высокому квартилю, риск метаболических нарушений на 43% ниже, чем у лиц с самым низким уровнем 25(OH)D, и увеличение концентрации 25(ОН)D на каждые 25 нмоль/л сопровождается снижением риска развития метаболического синдрома на 13% [19]. Таким образом, дефицит витамина D может рассматриваться как отдельный независимый фактор риска развития метаболических нарушений, включая СД2 [15, 19, 20].

Механизмы, посредством которых витамин D участвует в метаболизме глюкозы, до конца не изучены. Однако известно, что витамин D и кальций вовлечены в процессы контроля гомеостаза глюкозы, а изменение их концентрации может играть важную роль в развитии СД [23]. Считается, что влияние витамина D на клетки поджелудочной железы может быть опосредовано взаимодействием со специфическими рецепторами и контролем над экспрессией ряда факторов или вызвано прямой регуляцией концентрации внутриклеточного кальция и, соответственно, синтеза и секреции инсулина [24]. Помимо этого, нормальный уровень внутриклеточного ионизированного кальция (Ca2+) подавляет образование свободных радикалов и защищает β-клетки от цитокинопосредованного апоптоза и некроза [25]. Таким образом, изменение активности рецептора витамина D или изменение концентрации вне- и внутриклеточного кальция в условиях дефицита витамина D могут оказывать неблагоприятное воздействие на функциональное состояние β-клеток поджелудочной железы и приводить к уменьшению синтеза и секреции инсулина [23]. Дополнительно к этому имеются данные, свидетельствующие о возможной роли дефицита витамина D в развитии инсулинорезистентности [13, 14, 26]. Установлено, что витамин D стимулирует экспрессию гена рецептора инсулина и таким образом участвует в трансмембранном транспорте глюкозы [27]. Также было обнаружено, что нормальный уровень витамина D обеспечивает поддержание концентрации внутриклеточного Ca2+ в узком диапазоне, и изменение его уровня, наблюдающееся в условиях дефицита витамина D, негативно сказывается на активности внутриклеточных транспортеров глюкозы-4 (GLUT-4) и приводит к развитию инсулинорезистентности в периферических тканях [23, 28].

Как известно, для СД характерны микрососудистые осложнения, пусковым патогенетическим механизмом которых является гипергликемия, и появление которых неблагоприятно сказывается на прогнозе и качестве жизни больных. К одним из самых частых микрососудистых осложнений относится диабетическая нейропатия (ДН) [29, 30]. Установлено, что ДН, в зависимости от использованных диагностических методов, может выявляться у больных СД с частотой от 10 до 100%. По данным Российского регистра, в Санкт-Петербурге на начало 2015 г. наличие ДН зарегистрировано у 32,64% пациентов с СД 1 типа (СД1) 17,2% пациентов с СД2 [9]. Известно также, что ДН ассоциируется с высоким риском нетравматических ампутаций [30].

Наиболее распространенной формой ДН является диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) [29, 30], к которой относится наличие симптомов и/или признаков нарушения функции периферических нервов у больных СД после исключения других причин [30, 31]. По данным отечественных авторов, ДПН можно выявить у 25% больных СД при проведении простых диагностических тестов и у 70–90% больных при проведении целенаправленного поиска субклинической формы нейропатии с использованием электронейромиографии [29]. Такой широкий диапазон показателей распространенности ДПН объясняется отсутствием универсального метода ее диагностики. Периферическую нейропатию оценивают по неврологическим симптомам, неврологическим признакам, данным нейротезиометрии и электромиограммы [29, 30]. Большинство периферических нервов являются смешанными и содержат двигательные, чувствительные и автономные волокна. Поэтому симптомокомплекс поражения нерва при СД складывается из двигательных, чувствительных и автономных расстройств [32, 33]. Наиболее частой формой ДПН является сенсомоторная нейропатия, проявляющаяся болью, парестезией, потерей чувствительности, в основе формирования которой лежит прогрессирующее поражение миелинизированных волокон – сегментарная демиелинизация и аксональная дегенерация, нарушающие процессы проведения импульсов по нервному волокну [29, 30].

Патогенез ДПН включает как метаболические, так и сосудистые изменения. Установлено, что гипергликемия является пусковым механизмом развития ДПН [34]. Высокий уровень глюкозы воздействует на ткани как непосредственно через глюкозотоксичность, так и опосредованно через активацию оксидативного стресса, усиление неферментативного гликирования белков, усугубление инсулинорезистентности при СД2, а также через гипоксию и активацию провоспалительных реакций. В результате глюкозотоксичности подавляется регенерация эндотелиальных клеток, повышается выработка эндотелина (одного из маркеров атеросклеротического повреждения), происходит гликирование белков, изменение гомеостаза (повышение агрегации тромбоцитов, нарушение фибринолиза) и активация полиолового пути утилизации глюкозы [35]. Показано, что избыток сорбитола приводит к повреждению миелиновой оболочки нервных волокон и нарушению передачи нервного импульса [36]. Дополнительно к этому происходит образование аутоиммунных комплексов в ходе гликирования белков, угнетается выработка фактора роста нервов [37, 38]. Микрососудистые повреждения, особенно при наличии генетической предрасположенности, также усугубляют появившиеся нарушения [39].

Немаловажным фактором повреждения нервных волокон при гипергликемии является нарушение продукции оксида азота, в норме обладающего вазодилатирующим эффектом, снижение концентрации которого вызывает повреждение и нарушение функции мелких артерий, приводя к изменениям различной степени выраженности вплоть до ишемии и прогрессированию ДПН [40].

В патогенезе ДПН важную роль играют провоспалительные цитокины. В настоящее время широко обсуждаются возможные механизмы иммуноопосредованного повреждения нервной ткани, среди которых рассматриваются отложение иммунных комплексов в сосудистой стенке, ведущее к активации моноцитов и высвобождению провоспалительных цитокинов, стимулирующих миграцию нейтрофилов в зону повреждения и высвобождение свободных радикалов, а также активация клеточноопосредованного иммунитета, которая приводит к поражению vasa nervorum с последующим развитием хронической эндоневральной ишемии [41, 42].

Исследования последних лет показали, что дефицит витамина D, наравне с хорошо изученными факторами, может принимать участие в формировании и прогрессировании ДПН [43, 44, 45]. Так, исследования, проведенные в Шанхайском Университете, показали наличие взаимосвязи между уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови и выраженностью нейропатии у больных СД2, а именно, наибольшие изменения были выявлены у лиц с уровнем 25(ОН)D менее 16 нг/мл [44]. Возможную связь дефицита витамина D с провоспалительными цитокинами у больных СД2 и ДПН продемонстрировали и результаты исследования, проведенного в Турции. Было выявлено не только повышение концентрации интерлейкинов (ИЛ-13 и ИЛ-17) у больных СД2 и ДПН, но и корреляционные связи между уровнем 25(ОН)D в сыворотке крови и значениями ИЛ [45].

Точные механизмы, посредством которых дефицит витамин D может оказывать влияние на процессы, происходящие в нервных волокнах у больных СД, до конца не изучены. С одной стороны, вероятно, в условиях недостатка и дефицита витамина D происходит ухудшение гликемического контроля, приводящее к более высокому риску развития микрососудистых осложнений. С другой стороны, учитывая иммуномодулирующие свойства витамина D и его участие в регуляции окислительного стресса, можно предположить его влияние на системное воспаление у больных СД [46]. Кроме того, нельзя не учитывать и тот факт, что дефицит витамина D приводит к повышению уровня паратиреоидного гормона, избыток которого, в свою очередь, может негативно влиять на чувствительность тканей к инсулину и параметры сосудистого ремоделирования [47].

Открытым остается вопрос о том, нужно ли использовать витамин D и в каких дозах, чтобы компенсировать его недостаток или дефицит у больных СД2. Так, в одной из работ оценивалось влияние терапии витамином D в дозе 200 000 МЕ в месяц в течение 3 мес на снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) у пациентов с недавно диагностированным СД2 и бессимптомным дефицитом витамина D [48]. Оказалось, что терапия витамином D улучшала гликемический контроль, но снижение HbA1c было статистически незначимым в обеих группах. В другой работе было отмечено значительное снижение симптомов болевой ДПН у пациентов с СД2 через 20 нед после однократного внутримышечного введения 600 000 МЕ витамина D [49]. В проведенном нами исследовании добавка витамина D в дозе 40000 МЕ в неделю в течение 6 мес значимо снизила уровень HbA1c у больных СД2 и ДН [50].

В недавно опубликованном мета-анализе 24 контролируемых исследований проведена оценка влияния терапии витамином D на уровни HbA1c, глюкозы плазмы натощак и гомеостатическую модель оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR) у пациентов с диабетом. Установлено, что прием витамина D в суточной дозе минимум 4000 МЕ статистически значимо снижает глюкозу в плазме натощак, HbA1c и HOMA-IR. [51]. В приведенных исследованиях ежедневная доза витамина D была существенно выше суточной потребности и начиналась с 4000 МЕ в сутки, что позволило эффективней контролировать гликемический ответ и улучшить чувствительность тканей к инсулину у больных СД2. Также было показано, что терапия препаратами витамина D у пациентов с СД и ДПН сопровождалась снижением болевых ощущений, вплоть до полной отмены обезболивающего препарата из группы полусинтетических опиоидов, а увеличение уровня 25(OH)D на 1 нг/мл ассоциировалось с уменьшением выраженности проявлений нейропатии и увеличением скорости проведения по нервным волокнам на 2,2% и 3,4% соответственно [43].

В настоящее время, согласно международным и отечественным рекомендациям, лица с ожирением, которое характерно для большинства больных СД, представляют собой группу риска развития дефицита витамина D [6, 11]. Поэтому у этой категории пациентов, принимая во внимание плейотропные эффекты витамина D, терапия колекальциферолом необходима не только для коррекции дефицита, но и для улучшения гликемического профиля, уменьшения инсулинорезистентности и, возможно, профилактики развития микрососудистых осложнений.

Учитывая широкую распространенность СД2 и ДН, а также социальную значимость последствий данного осложнения, представляется важным изучение новых факторов, определяющих развитие и прогрессирование заболевания. Результаты изложенных в обзоре исследований позволяют рассматривать дефицит витамина D как самостоятельный фактор риска развития не только СД, но и его осложнений. Приведенные данные о взаимосвязи СД и дефицита витамина D не только расширяют имеющиеся на сегодняшний день представления о механизмах патогенеза СД2 и ДН, но и создают предпосылки для новых исследований, направленных на предупреждение развития и прогрессирования хронических осложнений диабета с использованием препаратов витамина D.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Степанова А.П. – анализ литературы, написание текста; Каронова Т.Л. – анализ литературы, написание текста; Быстрова А.А. – анализ литературы, написание текста; Бреговский В.Б. – анализ литературы, написание текста. Все авторы внесли существенную роль в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.