В нашей клинике за десять лет акушерами-гинекологами и эндокринологами совместно наблюдались 20 женщин с СД1, беременность у которых наступила в результате ЭКО. У одной из пациенток ЭКО выполнялось дважды (с интервалом 3 года).

Средний возраст пациенток, обратившихся в отделения ВРТ, составил 33±6 года (от 27 до 44 лет). ИМТ был в среднем 19,5±4,3 кг/м². Жалобы на первичное бесплодие предъявили 12 больных, вторичное – 8 больных. Длительность бесплодия у обратившихся женщин составила от 3 до 15 лет. Причины отсутствия беременности были различными. У 5 пациенток при лапароскопии был выявлен наружный генитальный эндометриоз I и II степеней, проведена электрокоагуляция очагов эндометриоза с последующей терапией агонистами гонадотропинов в течение 6 циклов. Ановуляция была у 4 пациенток (у трех связана с наличием синдрома поликистозных яичников и у одной – с гиперпролактинемией, уровень пролактина был скорректирован каберголином). Проводившаяся стимуляция овуляции антиэстрогенами и впоследствии рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) не имела эффекта. В семи случаях причиной бесплодия стал трубный фактор. В двух случаях причиной бесплодия был мужской фактор. Две пациентки имели хромосомные нарушения.

Среди наиболее часто встречаемых сопутствующих заболеваний были аутоиммунный тиреоидит, субклинический гипотиреоз (у 40% женщин), компенсированный приемом тиреоидных препаратов и хронический пиелонефрит (40% женщин). У двух пациенток был выявлен антифосфолипидный синдром.

Длительность заболевания диабетом составила от одного года до 24 лет (в среднем 12,7±5,1 года). Осложнения сахарного диабета имели 15 пациенток, направленных на ЭКО: непролиферативную ретинопатию – 13 женщин, диабетическую нефропатию в стадии микроальбуминурии (ДН, ХБП С1 (2) А2) – две пациентки и диабетическую полинейропатию – три пациентки.

Перед вступлением в протокол ЭКО 12 пациенток были переведены на постоянную подкожную инфузию инсулина, 8 больных получали МИИ. В сроке 7–12 нед еще 3 пациентки были переведены на ППИИ. Контроль углеводного обмена проводили по HbA1c, уровню глюкозы в плазме не менее 8 раз в сутки; результатам непрерывного мониторирования глюкозы. За 3 мес до вступления в протокол ЭКО все пациентки имели близкий к физиологическому HbA1c (в среднем составил 6,2±0,5%).

Целевой уровень глюкозы был определен как 3,5–7,8 ммоль/л (натощак 3,5–5,3 ммоль/л, постпрандиальный через 1 ч – 7,8 ммоль/л, через 2 ч – 6,7 ммоль/л). Все женщины получали аналоги инсулина ультракороткого действия для болюсного введения (аспарт, лизпро); группа женщин, использующих МИИ, получали аналоги инсулина продленного действия (детемир, гларгин). Длительность непрерывного мониторирования глюкозы (НМГ) у беременных составила от 288 до 432 ч. При использовании ППИИ удалось достичь целевых значений гликемии в 74% (45–85) времени суток, что было значимо (p<0,01) выше этого показателя в группе женщин, использовавших МИИ 57% (32–62) времени суток.

Большей части пациенток (18) была проведена контролируемая стимуляция суперовуляции рекомбинантным ФСГ в программе ЭКО и ЭКО с интраплазматической инъекцией сперматозоидов (ЭКО ИКСИ) в протоколе с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Введение рекомбинантных гонадотропинов проводилось ежедневно со 2–3-го дня менструального цикла в течение 7–9 дней, суммарная доза гонадотропинов составила 1300–1400 МЕ. Критерием назначения триггера финального созревания ооцитов являлось достижение тремя лидирующими фолликулами среднего размера не менее 17 мм. В качестве триггера финального созревания ооцитов использовались препараты хорионического гонадотропина человека (чХГ). Через 36 ч после введения триггера овуляции проводилась трансвагинальная пункция фолликулов и аспирация ооцитов под внутривенной анестезией. При трансвагинальной пункции аспирировано от 3 до 10 ооцитов. Оплодотворение проводилось стандартным методом (в 9 случаях) или методом ИКСИ (в 9 случаях). Оценку оплодотворения проводили через 17 ч. Перенос одного эмбриона выполнен у 12 пациенток, двух эмбрионов – у 7 пациенток на 5-й день развития (качество морулы Gr 4, бластоцисты 3АА, 3АВ). Качество эмбрионов оценивалось согласно морфологическим критериям оценки, предложенным D. Gardner, W. Schoolcraft [16].

У двух пациенток имелись абсолютные показания для использования ооцитов донора в связи с наличием у них дисгенезии гонад. Одна пациентка имела синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45Х0, диагноз СД1 подтверждён на основании базального уровня С-пептидов 0,18 нг/мл), другая – синдром Свайера (кариотип 46,ХY, диагноз СД1 установлен на основании клинической картины: дебют в 23 года, уровень гликемии в дебюте 25 ммоль/л, кетоацидоз тяжелой степени, ИМТ 19 кг/м2), гонады были удалены в 18 лет. Ооциты женщин-доноров были оплодотворены спермой мужей женщин-реципиентов. В протоколе с применением заместительной гормональной терапии препаратами эстрогенов и прогестерона обеим пациенткам был совершен перенос одного эмбриона на стадии бластоцисты 3АА.

Пациенткам с антифосфолипидным синдромом (АФС) в протоколе ЭКО вводились иммуноглобулины, проводилась терапия антикоагулянтами.

Все пациентки находились под наблюдением эндокринолога в связи с неизбежными колебаниями суточной потребности в инсулине в ходе стимуляции суперовуляции за счет дополнительной гормональной нагрузки. Со дня введения чХГ (человеческого хорионического гонадотропина) пациенткам был назначен прогестерон интравагинально. В одном из исследований [17] показано, что микронизированный прогестерон не изменяет значения гликемии в течение суток и HbA1c. Суточная доза инсулина в протоколах ЭКО увеличивалась на 15–25%, особенностью явилось увеличение болюсных доз инсулина в вечерние часы, что является характерным для пациенток с СД1 и СД2, получающих препараты прогестерона. Болюсные дозы инсулина были увеличены на 15–20% на завтрак и обед; на ужин – на 20–25%. Доза базального инсулина также возросла на 20–25% у больных, находящихся на МИИ, и у пациенток, использовавших ППИИ (увеличена с 00 до 03 ч на 25%, с 03 до 09 ч – на 25–30%).

Беременность наступила с первой попытки у 11 женщин. У трех пациенток беременность наступила после переноса криоконсервированных эмбрионов со второй попытки, у двух – с третьей попытки. Двум пациенткам было проведено дополнительно 2 и 3 контролируемых стимуляции суперовуляции соответственно. У обеих беременность наступила после переноса криоконсервированных эмбрионов. У женщины с синдромом Шерешевского-Тернера беременность наступила после третьего переноса эмбриона, у больной с синдромом Свайера – после первого переноса эмбриона. Через 3 года пациентке с синдромом Свайера был повторно выполнен перенос одного криоконсервированного эмбриона на стадии бластоцисты (3АА). Со дня введения чХГ донору женщинам-реципиентам совместно с эстрогенами был назначен микронизированный прогестерон интравагинально.

В результате проведения ЭКО в 18 случаях наступила одноплодная беременность, в трех случаях – многоплодная (дихориальная диамниотическая двойня). В ранние сроки беременности все пациентки получали сохраняющую терапию в заданных режимах. С 12–14-й недели было начато постепенное снижение доз вводимых гормонов, с последующей отменой к 16 нед. У пациенток с СД1 после ЭКО не отмечалось достоверного снижения потребности в инсулине, характерного для I триместра беременности. После 16 нед беременности динамика потребности в инсулине, базис-болюсное соотношение доз инсулина не отличалось от показателей пациенток с СД1, у которых беременность наступила самопроизвольно.

В I триместре HbA1c в среднем составил 6,2±0,5 %, что не отличалось от уровня, с которым пациентки вступали в протокол ЭКО. HbA1c во II триместре в среднем составил 5,9±0,5%, в III триместре – 5,6±0,6%.

Всем пациенткам во II и III триместрах проводилась профилактика преэклампсии и плацентарной недостаточности, так как беременность, отягощенная СД1, характеризуется повышенной частотой развития гипертензивных нарушений и случаев преэклампсии (15–20% против 5–7%) [18]. В нашей группе выраженные гипертензивные нарушения имели место у двух пациенток, у обеих длительность СД1 составила более 10 лет, обе имели диабетическую нефропатию: ХБП С1(2) А2. Во время беременности показатели общих анализов мочи у всех женщин были в пределах референсных значений. Скорость клубочковой фильтрации составила 106,14±22,11 мл/мин/1,73м2, суточная потеря белка не превышала 0,01–0,08 г, лишь у одной пациентки этот показатель составил 0,29 г. Следует отметить, что одна из пациенток во время первой беременности получала инсулинотерапию в режиме МИИ, перед второй беременностью была переведена на ППИИ. Во время первой беременности у нее развилась преэклампсия тяжелой степени, во вторую – гипертензивные нарушения были менее выраженными. Снижение частоты и тяжести гипогликемических состояний на фоне применения систем НМГ и ППИИ уменьшает частоту осложнений беременности СД1, играет позитивную роль в снижении частоты преэклампсии по сравнению с частотой данного осложнения у больных, использующих режим МИИ [19].

Пациенткам с АФС в I и во II триместрах беременности было проведено 3 курса иммуноглобулинов, а также продолжено применение антикоагулянтов, которое было начато до вступления в протокол ЭКО под контролем свертывающих показателей крови. У 4 пациенток была выявлена анемия легкой степени тяжести, у одной – средней степени тяжести, отмечено снижение сывороточного железа; всем был рекомендован прием препаратов железа.

При выполнении ультразвукового и биохимического скрининга в I триместре, ультразвукового скрининга во II триместре пороков развития выявлено не было. При ультразвуковом исследовании в III триместре были выявлены признаки диабетической фетопатии у двух плодов: утолщение подкожной зоны до 5 мм с типичным двойным контуром вокруг головки плода, увеличение толщины межжелудочковой перегородки более 4,5 мм, отмечена тенденция к развитию крупного плода. Допплерометрические показатели маточно- и плодово-плацентарного кровотока были в пределах референсных значений в течение всего периода наблюдения в 19 случаях. Исследование проводилась 2 раза в неделю после 32–34 нед беременности. В двух случаях при сроке беременности 34–35 нед отмечено повышение резистентности кровотоку в артерии пуповины без централизации плодового кровотока – нарушение гемодинамики I степени.

Общая прибавка массы тела за беременность в среднем составила 11,8±4,1 кг (от 7 до 16 кг).

Всем беременным было проведено родоразрешение путем операции кесарева сечения в условиях спинальной анестезии. В сроки 37–39 нед родоразрешено 12 беременных, в сроки 34–36 недель – 9 беременных. Три пациентки, беременные двойней, также были родоразрешены досрочно: при сроке 34 нед (вес плодов 2440 г и 2070 г), при сроке 35 нед (вес плодов 2180 г и 2080 г) и при сроке 36 нед (вес плодов 2380 г и 2620 г). Причиной досрочного родоразрешения послужило преждевременное излитие вод у семи пациенток, развитие родовой деятельности у пациентки с полным предлежанием плаценты, нарушение жизнедеятельности плода по данным кардиотокографии (снижение количества шевелений у плода) у одной пациентки.

Для оценки веса новорожденных использовались принятые в РФ перцентильные шкалы, разработанные Г.М. Дементьевой [20]. У 18 новорожденных вес при рождении соответствовал сроку гестации и 25–89 перцентилям. Вес выше 90-го перцентиля имели 6 новорожденных. Оценка по шкале Апгар у детей с доношенным сроком составила 8 баллов, в случаях преждевременных родов – 7–8 баллов. Целевая гликемия в родах составляла 4,5–7,5 ммоль/л (в плазме крови) [21]. При извлечении уровень глюкозы у матерей составил 6,6±1,0 ммоль/л (5,2–7,5 ммоль/л), у плодов – 3,1±0,5 ммоль/л (2,2–3,4 ммоль/л). Гипогликемия новорожденного в родах была отмечена в 1 случае и составила 2,0 ммоль/л при рождении. Неонатальная гипогликемия (через 2 ч после родов) была зафиксирована у 4 детей – 1,6±0,2 ммоль/л.

В послеродовом периоде осложнений не наблюдалось. Следует отметить, что в раннем послеродовом периоде (до 3 сут) при физиологической лактации потребность в инсулине снижалась при каждом кормлении на 20–30% в течение дня, в ночные часы – до 50% [12, 14, 22, 23]. Матери и дети были выписаны домой на 8–9-е сутки. На второй этап выхаживания были переведены две двойни, рожденные при сроках 34 и 35 нед.

Во всех случаях беременности у женщин с СД1, наступившие после применения ЭКО, закончились рождением живых здоровых детей.

Достижение физиологических значений гликемии у больных с СД1 является основным условием благополучного течения и исходов беременности. Улучшение качества лечения СД1, введение в практику ИИТ (интенсивной инсулинотерапии), ППИИ и адекватного контроля гликемии в последние два десятилетия, несомненно, оказало положительное действие на показатели фертильности и исходы течения беременности и родов. В литературе имеются единичные сообщения об эффективности применения методов ВРТ у пациенток с СД1, крупные клинические исследования по этой проблеме отсутствуют. Все сообщения сделаны с привлечением небольшой когорты больных СД1. Однако в одном из клинических исследований было сделано сравнение основных показателей результативности проведения программ ЭКО у больных СД1 и без него. Показано, что по основным показателям эффективности проведения ЭКО у женщин с хорошей компенсацией СД по данным HbA1c достоверных отличий в количестве и качестве ооцитов, а также количестве перенесенных и криоконсервированных эмбрионов хорошего качества выявлено не было. Это же касалось частоты наступления клинической беременности. Надо отметить, что за 3 мес до вступления в протокол все больные СД1 были переведены на ИИТ с тщательным гликемическим контролем [11]. У пациенток, имевших нормальные параметры овариального резерва, дозы гонадотропинов для стимуляции овуляции были несколько ниже, чем у 5 пациенток с наружным генитальным эндометриозом, и не отличались от доз гонадотропинов для стимуляции овуляции у пациенток без СД, так же как и частота наступления клинической беременности.

Эксперты в области лечения СД во время беременности в настоящее время выбирают метод постоянной подкожной инфузии инсулина с помощью инсулиновой помпы [15]. Авторы подчеркнули, что условием достижения компенсации углеводного обмена являются формирование у данных пациенток мотивации к достижению «жесткого» гликемического контроля и обучение навыкам помповой инсулинотерапии на этапе планирования беременности.

Материнская гипергликемия приводит к повышенному уровню глюкозы и инсулина в крови плода. Многочисленные исследования подтвердили связь между повышением плазменного уровня глюкозы и частотой врожденных пороков развития плода (ВПР). Риск ВПР у пациенток с СД может быть в 3–4 раза выше популяционного и имеет прямую корреляцию с HbA1c в крови. Этот риск снижается по мере приближения уровня HbA1c к физиологическим значениям (менее 5,8%).

Применение помповой инсулинотерапии и метода НМГ у женщин с СД1 в центре «Новые технологии в лечении сахарного диабета» на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» привело к снижению числа случаев перинатальной смертности, уменьшению частоты тяжелой преэклампсии с 38 до 9,6%, увеличению срока родоразрешения (в 38,2±1,2 нед), снижению частоты неонатальной гипогликемии с 31 до 14%. По данным нашего центра, макросомия выявляется у 58% детей от матерей с незапланированной беременностью и у 23% детей от матерей, планировавших беременность. В нашей группе вес выше 90 перцентиля имели 6 новорожденных (25%), неонатальную гипогликемию – 4 новорожденных (15%). Тяжелая преэклампсия имела место у 2 пациенток (10%). Срок родоразрешения составил 38 нед. Наиболее эффективным и безопасным, как показывает международный и наш клинический опыт, является перевод пациенток с СД1 на помповую инсулинотерапию на этапе планирования беременности. Представленные данные позволяют рекомендовать методы ППИИ и НМГ как безопасные и эффективные в лечении больных СД1 во время беременности, родов и в послеродовом периоде.

Результаты применения методов ВРТ у пациенток с СД1 и сопутствующей эндокринной патологией в проведенном нами исследовании подтвердили данные литературы о том, что частота наступления беременности в данной группе больных не отличается от частоты наступления беременности у пациенток без СД. Частота невынашивания беременности в группе больных СД1 не превышала соответствующие показатели у женщин без СД.

Использование ППИИ и адекватного контроля гликемии привело к достижению целевых показателей углеводного обмена в периоды контролируемой стимуляции овуляции и во время беременности, что согласуется с данными ряда авторов [12, 15, 16], которые подтверждают эффективность и безопасность использования данного метода лечения у больных с СД1. Частота перинатальных осложнений в проведенном исследовании не превышала эти показатели у больных без применения ВРТ.

Проведение ВРТ у больных СД1 является возможным. Основными условиями для выполнения ЭКО у данной группы пациенток являются: достижение физиологических показателей гликемии до протокола ЭКО и на этапе всей беременности, своевременная и адекватная оценка наличия микрососудистых и макрососудистых ослож нений.

Использование у женщин с СД1 современных методов лечения, таких как ППИИ, применение аналогов инсулина ультракороткого действия, делает метод ВРТ эффективным и безопасным и позволяет женщинам с бесплодием успешно выносить беременность и родить здоровых детей.

Согласие пациентов. При поступлении в стационар все пациентки дали согласие на обработку персональных данных. Все наши пациентки дали информированное согласие на публикацию медицинских данных, представленных в статье (в обезличенной форме) в журнале «Сахарный диабет».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.