Впервые гепсидин был описан в 2000 г. как новое белковое соединение, обладающее противомикробными свойствами и являющееся одним из факторов врожденного иммунитета [1, 2]. Продукция гепсидина кодируется геном HAMP (hepcidin antimicrobial peptide) и имеет преимущественно печеночное происхождение, однако некоторые исследования показали, что данный пептид также синтезируется адипоцитами, макрофагами, ß-клетками поджелудочной железы и клетками почек [3–5]. В то же время нет данных относительно удельного вклада этих органов в продукцию и метаболизм гепсидина. Регуляция синтеза данного пептида осуществляется несколькими различными механизмами, включая гипоксию, воспаление, оксидативный стресс, эритропоэз и метаболизм железа, кроме того, было показано, что синтез гепсидина ассоциирован с секрецией инсулина ß-клетками поджелудочной железы [4, 6, 7].

Известно, что собственно анемия и концентрация сывороточного железа контролируют уровень экспрессии мРНК гепсидина [8]. Поступление железа приводит к активации рецепторов трансферрина 1 и 2 типа, а также рецепторов костного морфогенетического протеина 6 (BMP6), запуская сигнальный BMP-путь с участием белка гемоювелина и белка гемохроматоза, исходом которого является активация синтеза гепсидина [9, 10]. Снижение концентрации сывороточного железа и развитие анемического синдрома индуцируют транскрипцию трансмембранной протеазы серина-6 (TMPRSS6) и мультифункционального трансмембранного рецептора неогенина, разрушающего гемоювелин, что приводит к деактивации BMP-сигнального пути и, соответственно, замедлению образования гепсидина [11–14].

Изменение метаболизма железа при воспалении обусловлено гиперпродукцией интерлейкинов 1, 6 и 22 (IL-1, IL-6, IL-22), воздействующих на экспрессию гена HAMP через SMAD/STAT3-сигнальный путь и приводящих к усилению транскрипции гепсидина [15, 16]. Так, исследование, проводившееся на здоровых добровольцах, показало, что введение IL-6 приводит к повышению содержания гепсидина в моче и снижению концентрации сывороточного железа [17]. Супрессивным действием на продукцию гепсидина обладает гормон эритроферрон, впервые описанный L. Kautz и соавт. (2014) [18]. Образование данного гормона происходит в эритробластах в ответ на повышение продукции эритропоэтина. Во многих исследованиях была показана роль витаминов, особенно обладающих антиоксидантным действием, в регуляции продукции гепсидина. Так, в промоутерной области гена гепсидина HAMP имеется сайт связывания для витамина D, дефицит которого ассоциирован с развитием анемии в когорте пожилых пациентов и пациентов, получающих терапию гемодиализом [19, 20]. В исследовании in vitro, проводимом J.Bacchetta и соавт. (2014), было продемонстрировано снижение транскрипции гена HAMP в линии клеток HepG2 и моноцитах под воздействием витамина D [21]. Данный механизм реализуется за счет связывания витамина D с промоутерной областью гена гепсидина, подавляя его экспрессию. В еще одном исследовании (S.M.Zughaier и соавт., 2014) было показано снижение концентрации гепсидина, IL-1ß и IL-6 в крови после введения 1,25(ОН)2D и улучшение течения анемии, развившейся на фоне хронической болезни почек (ХБП) [22].

T. Ganz (2011) была предложена классификация заболеваний, ассоциированных с нарушением метаболизма гепсидина, на первичные и вторичные нарушения его обмена [16]. К первичным нарушениям относятся механизмы, вовлеченные в контроль синтеза данного пептида и сопровождающиеся повышением, снижением или полным прекращением его синтеза. Дефицит гепсидина приводит к неадекватной абсорбции и аккумуляции железа в организме. Установлено, что причиной наследственных форм гемохроматоза являются мутации генов HFE, HJV, TFR2, SLC40A1 и гена гепсидина HAMP [23–27]. Избыточная продукция гепсидина с развитием тяжелых форм железодефицитной анемии, рефрактерной к терапии препаратами железа, ассоциирована с мутациями в 17 различных полиморфных вариантах гена TMPRSS6 [28].

Вторичные заболевания, связанные с нарушением метаболизма гепсидина, являются самостоятельной патологией, постепенно приводящей к изменению сывороточной концентрации гепсидина и метаболизма железа. К таким заболеваниям относятся хронические заболевания печени и ХБП, онкологические заболевания, анемия воспалительной этиологии, нейродегенеративные заболевания, а также сахарный диабет и ожирение.

Основным местом продукции гепсидина являются гепатоциты. Дизрегуляция экспрессии гепсидина при хронических заболеваниях печени является фактором, способствующим перегрузке печени железом, и может приводить к развитию инсулинорезистентности, фиброза, а также повышать вероятность развития гепатоцеллюлярной карциномы [29]. В то же время накопление железа в гепатоцитах при снижении сывороточной концентрации гепсидина препятствует связыванию транскрипционных факторов с ДНК и нарушает печеночный синтез данного пептида, усугубляя развитие синдрома перегрузки железом [30].

Почки являются основным органом, обеспечивающим клиренс гепсидина. При заболеваниях почек происходит снижение скорости клубочковой фильтрации и клиренса гепсидина, что также способствует развитию анемического синдрома [31]. Результаты недавних исследований показали, что повышение сывороточной концентрации гепсидина у пациентов с ХБП вносит вклад в повышение концентрации ферритина сыворотки крови, снижение доступности железа для участия в эритропоэзе и снижение содержания гемоглобина [32]. Поскольку ХБП сопровождается наличием воспаления, продукция IL-6 и IL-1ß поддерживает активацию сигнального пути JAK/STAT, повышая транскрипцию гена HAMP и, соответственно, синтез гепсидина. Таким образом, развитие анемии при ХБП обусловлено двумя механизмами: снижением доступности запасов железа и наличием воспаления [33–35].

Во многих исследованиях была показана роль гепсидина в развитии нарушений углеводного обмена, однако полученные результаты оказались противоречивыми. Согласно данным литературы, нарушение синтеза гепсидина у пациентов с сахарным диабетом (СД) проявлялось как снижением его продукции [36, 37] и сопровождалось синдромом перегрузки железом, так и повышением синтеза и приводило к развитию анемии хронических заболеваний [38].

Перегрузка железом часто сопровождается состоянием инсулинорезистентности и предрасполагает к развитию СД 2 типа [39, 40], в то время как терапевтическое вмешательство, направленное на снижение запасов железа, улучшает чувствительность тканей к инсулину [41]. Исследование M. Luque-Ramirez (2007) показало, что назначение пациенткам с синдромом поликистозных яичников метформина приводит к снижению запасов железа и значительному улучшению чувствительности к инсулину [42]. Проспективное популяционное исследование Bruneck Study, направленное на изучение эпидемиологии и патогенеза кардиоваскулярных заболеваний и факторов риска относительно их развития, за период с 2000 по 2010 гг. выявило, что среди пациентов с впервые выявленным или ранее диагностированным СД соотношение гепсидин/ферритин было значимо ниже в сравнении с пациентами без нарушений углеводного обмена [43]. Экспериментальные исследования продемонстрировали влияние перегрузки железом на продукцию адипокинов: повышающее в отношении резистина и понижающее в отношении адипонектина, также способствующее прогрессированию инсулинорезистентности [44].

Таким образом, можно предположить взаимное влияние метаболизма гепсидина и нарушений углеводного обмена: снижение продукции гепсидина приводит к развитию перегрузки железом, провоцирующей оксидативный стресс. Оксидативный стресс повреждает β-клетки поджелудочной железы, нарушая синтез инсулина. С учетом данных об ассоциации секреции гепсидина и инсулина можно предположить, что снижение продукции инсулина будет сопровождаться нарушением образования гепсидина, усиливая выраженность синдрома перегрузки железом. Кроме того, избыточное содержание железа в крови усугубляет инсулинорезистентность как за счет непосредственного влияния оксидативного стресса, так и за счет подавления образования адипонектина и усиления продукции резистина. Инсулинорезистентность при этом способствует еще большему снижению синтеза гепсидина, замыкая порочный круг (рис. 1).

Рис. 1. Сахарный диабет и дефицит синтеза гепсидина.

Как уже отмечалось, одним из основных индукторов синтеза гепсидина в печени является повышение концентрации провоспалительных цитокинов в крови, в том числе IL-6 [45]. Известно, что СД и ожирение относятся к состояниям, сопровождающимся хроническим системным воспалением и повышением уровня провоспалительных маркеров – IL-1ß, IL-6, С-реактивного белка, активирующих сигнальный STAT-путь с повышением экспрессии гена HAMP и синтеза гепсидина, приводя к развитию анемии хронических заболеваний. Помимо данного механизма развития анемии при СД, возможной причиной дизрегуляции синтеза гепсидина является ХБП. С потерей функционирующей паренхимы почек и снижением клиренса креатинина регистрируется одновременное снижение продукции эритропоэтина, подавляющего в норме образование гепсидина гепатоцитами, что приводит к повышению уровня данного пептида. Было также показано, что с развитием ХБП нарушается клиренс самого гепсидина и повышается его аккумуляция в плазме крови, ограничивая биодоступность железа и усугубляя течение анемии хронических заболеваний [46]. Потеря функционирующей паренхимы почек с течением СД сопровождается и снижением 1α-гидроксилазной активности почек, и нарушением образования 1,25(ОН)2D, при этом нарушается связывание витамина D с промоутерной областью гена гепсидина HAMP, не происходит подавления его экспрессии, что приводит к гиперпродукции гепсидина. Кроме того, гиперинсулинемия, развивающаяся как компенсаторный механизм при инсулинорезистентности, вносит вклад в увеличение концентрации гепсидина [4] в крови и развитие анемического синдрома (рис. 2).

Рис. 2. Сахарный диабет и избыточная продукция гепсидина.

В исследовании R. Rametta (2016) было отмечено, что нарушения феррокинетики при дисметаболическом синдроме перегрузки железом и наследственном гемохроматозе могут иметь различный патофизиологический характер. Было установлено, что у пациентов с синдромом перегрузки железом, развившимся на фоне метаболических нарушений, концентрация гепсидина, как базального, так и стимулированного в ходе перорального теста толерантности к железу, была выше в сравнении с группой здорового контроля и группой пациентов с гемохроматозом, что, по мнению авторов, могло отражать состояние гепсидинорезистентности [47].

Снижение запасов железа и развитие анемии оказывают влияние на концентрацию гликированного гемоглобина, независимо от состояния углеводного обмена [48]. Гликирование гемоглобина является необратимым процессом. При дефиците железа образование новых красных клеток крови снижается и, соответственно, происходит удлинение срока жизни уже циркулирующих эритроцитов, что приводит к завышению результата измерения концентрации гликированного гемоглобина [49]. Еще одним состоянием, способным приводить к ложному повышению концентрации гликированного гемоглобина, является беременность. Исследование A.L. Christy и соавт. (2014) [48] показало, что причиной такого повышения являлась железодефицитная анемия, развившаяся во время беременности, а не сама беременность. Поскольку железодефицитная анемия и анемия хронических заболеваний часто сопровождают беременность, в работе K.Hashimoto и соавт. (2008) [50] было высказано предположение, что гликированный гемоглобин не является оптимальным методом диагностики нарушений углеводного обмена в данной когорте пациенток и может быть заменен исследованием гликированного альбумина. Аналогично развитие и прогрессирование ХБП у пациентов с СД сопровождается развитием анемического синдрома, способного затруднять гликемический контроль на основании оценки гликогемоглобина. Таким образом, остается нерешенным вопрос относительно выбора оптимального метода диагностики нарушений углеводного обмена и гликемического контроля у пациентов с дизрегуляцией феррокинетики.

Железо является необходимым кофактором метаболических процессов центральной нервной системы, включая оксидативное фосфорилирование, синтез миелина и образование нейротрансмиттеров, а также участвует в метаболизме оксида азота и транспорте кислорода. С возрастом в моторной, префронтальной, сенсорной коре и в таламусе происходит аккумуляция железа [51]. Накопление железа в этих областях головного мозга вносит вклад в процесс перекисного окисления липидов нервных клеток и приводит к активации иммунного ответа нервной системы, способствуя развитию нейродегенеративных заболеваний. При болезни Альцгеймера отложение железа происходит в нейритических бляшках и нейрофибриллярных белках. Гистохимический анализ головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера показал, что в поврежденных нейронах снижены концентрации гепсидина и ферропортина [52]. Было показано, что у крыс с перегрузкой железом центральной нервной системы лечение гепсидином приводило к снижению концентрации белков, вовлеченных в метаболизм железа в головном мозге (TfR1, DMT1, и Fpn1), что позволяет предположить возможность применения препаратов гепсидина в качестве фармакологической терапии заболеваний, связанных с перегрузкой железом головного мозга [53]. Была показана роль аккумуляции железа в структурах головного мозга и при других нейродегенеративных заболеваниях, в том числе – при болезни Паркинсона. При данном заболевании отложение железа обнаруживалось в базальных ганглиях, бледном шаре и черной субстанции [54]. Кроме того, в нескольких исследованиях было показано, что концентрация железа в черной субстанции коррелировала с тяжестью течения болезни Паркинсона [55]. Было установлено, что железо индуцирует конверсию альфа-спиральной конформации альфа-синуклеина, белка, являющегося основным компонентом телец Леви при болезни Паркинсона, с образованием линейной бета-конформации, более склонной к образованию агрегатов [56].

В литературе представлены данные относительно возможных методов терапии нарушений метаболизма гепсидина. Так, E. Ramos и соавт. (2012) был синтезирован PR65, аминокислотная последовательность, представляющая собой прототип гепсидина, – минигепсидин. Данный препарат вводился подкожно два раза в неделю мышам с нокаутом гена HAMP, у которых наблюдался синдром перегрузки железом. После введения препарата отмечалось снижение содержания железа в кардиальной и печеночной ткани, снижение абсорбции и накопления железа в селезенке и двенадцатиперстной кишке. При введении больших доз минигепсидина PR65 у мышей развивалась анемия [57]. Еще одной альтернативой лечения синдрома перегрузки железом может стать применение ингибиторов TMPRSS6 за счет активации сигнального BMP-пути и подавления синтеза гепсидина. В эксперименте на мышах с бета-талассемией было показано, что применение малой интерферирующей РНК siRNA для подавления активности TMPRSS6 наряду с хелатирующей терапией приводило к повышению концентрации гепсидина в сыворотке крови [58].

При воспалительных заболеваниях, сопровождающихся повышением уровня провоспалительных цитокинов и развитием анемического синдрома, было предложено применение антител к IL-6 с целью деактивации JAK/STAT-сигнального пути и подавлению образования гепсидина. На модели обезьян с коллаген-индуцированным артритом M. Hashizume и соавт. (2010) показали, что применение тоцилизумаба – антител к рецепторам IL-6 в течение 1 нед снижало концентрацию С-реактивного белка и улучшало течение железодефицитной анемии, индуцированной воспалением [59]. В работе F. Shwoebel (2013) были представлены результаты применения Spiegelmer NOX-H94 – L-олигорибонуклеотида, способного связывать гепсидин. В эксперименте на обезьянах с анемией, индуцированной воспалением, внутривенное введение NOX-H94 значительно улучшало течение анемии и повышало концентрацию гепсидина в сыворотке крови [60].

Таким образом, на сегодняшний день в литературе представлены отдельные данные относительно роли гепсидина в метаболизме железа и развитии синдрома перегрузки железом или анемии хронических заболеваний, в том числе на фоне СД. Описаны источники продукции гепсидина и изменения секреции данного пептида при СД, при этом не проводилось исследования удельного вклада каждого источника синтеза гепсидина в системный уровень данного пептида, не изучалась степень функциональной значимости патологии этих органов в нарушении обмена гепсидина и феррокинетики. Изучение продукции гепсидина в группах пациентов с СД и различными уровнями продукции инсулина и клиренса креатинина позволит оценить функциональную значимость повышающего и понижающего механизмов дизрегуляции гепсидина при нарушениях углеводного обмена. С учетом наличия ассоциации между развитием СД и нейродегенеративных заболеваний (в т.ч. болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона), прогностически значимым представляется исследование феррокинетики у пациентов с сочетанием нарушений углеводного обмена и нейродегенеративных заболеваний. Актуальными представляются также вопрос сравнительного изучения различных методов оценки гликемического контроля у пациентов с нарушениями феррокинетики (синдром перегрузки железом, анемии), оценка эффектов нарушений метаболизма гепсидина и феррокинетики на риск развития и скорость прогрессирования диабетических микроангиопатий, а также оценка влияния нарушений метаболизма гепсидина на лабильность гликемии.

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена при финансовой поддержке гранта РФФИ р_а № 16-44-700246.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Т.В. Саприна – концепция и дизайн статьи, анализ данных, редактирование; А.П. Зима – анализ данных, редактирование; Н.Н. Мусина – сбор материала, анализ данных, подготовка текста статьи; Т.С. Прохоренко – анализ данных, редактирование; А.В. Латыпова – сбор материала, анализ данных; Н.С. Шахманова – сбор материала, анализ данных; С.В. Будеева – сбор материала, анализ данных. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.