НАЖБП представляет собой группу патологий печени, обусловленных нарушением метаболизма липидов и глюкозы и не ассоциированных со злоупотреблением алкоголем. Подобно алкогольной болезни печени, НАЖБП охватывает целый спектр морфологических и клинических форм, начиная с легкой формы жирового гепатоза (стеатоза), в дальнейшем прогрессирующего в стеатогепатит с возможным формированием фиброза и далее – цирроза печени с возможным исходом в печеночно-клеточный рак.

Морфологически выделяют жировой гепатоз (стеатоз) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [3]. При жировом гепатозе наблюдается избыточное депонирование триглицеридов в вакуолях гепатоцитов, затрагивающее более 5% печеночной паренхимы и не сопровождающееся признаками воспаления и повреждения печеночной ткани. При НАСГ к морфологическим признакам стеатоза прибавляются признаки хронического воспаления и ассоциированного с ним повреждения паренхимы печени.

Частота НАЖБП напрямую коррелирует с уровнем жизни населения и, соответственно, с распространенностью ожирения; в западных странах НАЖБП встречается у 20–30% населения, тогда как в Азии – лишь у 5–18% [2]. Метаболический синдром и СД2 являются мощными предикторами наличия и тяжести НАЖБП; так, у пациентов с сопутствующим СД2 наблюдается значительно более выраженное накопление липидов в клетках печени по сравнению с больными без признаков СД2 [4].

Образ жизни, наличие вредных привычек (например, курение) и неоптимальная диета также вносят серьезный вклад в риск возникновения НАЖБП. Было показано, что рациональная модификация диеты способствует снижению выраженности симптоматики метаболического синдрома, а отказ от курения снижает риск возникновения инсулинорезистентности [5].

Развитие НАСГ также может быть связано с дестабилизацией микробиоты кишечника. Желчные кислоты могут влиять на состав микробиома как напрямую, реализуя свою антимикробную функцию, так и при помощи FXR-индуцируемой продукции антимикробных пептидов, таких как ангиогенин [6, 7]. Исследования, проведенные на гнотобионтных мышах дикого типа и мышах с генетическими дефектами в FXR, продемонстрировали, что изменения в составе желчных кислот, обусловленные микробиотой кишечника, предрасполагают к развитию ожирения, НАЖБП и НАСГ [7].

FXR – ядерный рецептор, чьим эндогенным лигандом являются желчные кислоты, прежде всего – хенодезоксихолевая кислота [8]. Связываясь с желчными кислотами в цитоплазме, FXR транспортируется в ядро, где активирует экспрессию множества генов. Так, активация FXR благотворно влияет на гомеостаз липидов, желчных кислот и глюкозы, приводит к снижению уровня воспаления в поврежденной печени и ускоряет регенерацию этого органа (рис. 1).

Рис. 1. Роль FXR в метаболизме.

Основная работа по выявлению роли FXR в этих процессах была проведена на мышиных моделях. Так, мыши с привнесенными генетическими дефектами FXR демонстрируют сниженную по сравнению с мышами дикого типа чувствительность к инсулину [9], а также повышенные уровни холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и тканях печени [10]. У человека уровень эндогенных лигандов FXR (желчных кислот) в плазме крови обратно коррелирует с чувствительностью к инсулину [11]; по некоторым данным, FXR-зависимый сигналинг приводит к репрессии глюконеогенеза путем ингибирования экспрессии ферментов, вовлеченных в этот процесс (фосфоенолпируват-карбоксикиназы, глюкозо-6-фосфатазы и фруктозо-1,6-бифосфатазы) [12].

Одним из методов изучения функций FXR является введение веществ-агонистов рецептора мышам с различными патологиями углеводного и липидного обмена, например, мышам, склонным к полноте (ob/ob – линия мышей с гомозиготной инактивирующей мутацией в гене лептина) и диабету (db/db – линия мышей с гомозиготной инактивирующей мутацией в гене рецептора к лептину), но не мышам с генетическими дефектами FXR, что приводит к снижению выраженности инсулинорезистентности, уменьшению уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови и тканях печени, а также нормализации уровня глюкозы крови [12, 13]. Последнее, по-видимому, обусловлено в том числе модуляцией экспрессии глюкозного транспортера 4 типа (GLUT4) [12].

Интересно, что результаты активации FXR-зависимого сигнального пути в значительной степени тканеспецифичны (рис. 2). Так, активация FXR в энтероцитах подвздошной кишки после активного захвата ими желчных кислот приводит к продукции фактора роста фибробластов 15 (FGF15, ортолог у человека – FGF19) [14], репрессирующего синтез желчных кислот, способствующего снижению уровня de novo липогенеза в печени и опосредованно стимулирующего β-окисление жирных кислот в митохондриях [15, 16].

Рис. 2. Сигнальные каскады, в которые вовлечен FXR.

В то же время в печени активация FXR приводит к снижению уровня холестерин-7-альфагидроксилазы CYP7A1, катализирующей лимитирующую стадию конверсии холестерина в желчные кислоты. Это приводит к повышению уровня холестерина в гепатоцитах, а также снижению экспрессии рецептора липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и увеличению уровня ЛПНП в сыворотке крови [15].

Таким образом, в качестве терапевтических модальностей потенциально могут рассматриваться как положительная, так и отрицательная регуляция FXR-опосредованного сигналинга при помощи агонистов и антагонистов FXR.

Агонисты FXR, такие как его естественные лиганды (холевая и хенодезоксихолевая кислоты), синтетически модифицированные желчные кислоты (6α-этилхенодезоксихолевая (обетихолевая) кислота, INT-747), а также синтетические нестероидные молекулы (GW4064 и WAY-362450) продемонстрировали эффективность при терапии НАЖБП и НАСГ в нескольких доклинических исследованиях на лабораторных животных [12, 16, 17].

В различных мышиных моделях введение агонистов FXR животным с избыточным весом оказывало протективное действие в отношении развития жирового гепатоза и инсулинорезистентности [12, 16, 18]. Введение WAY-362450 мышам на богатой фруктозой диете также демонстрировало противостеатозный эффект, по-видимому, за счет усиления барьерных функций эпителия тонкого кишечника и снижения уровня перилипина 2 (адипофилина) в тканях печени [19]. Также было показано, что агонисты FXR способны снижать выраженность воспаления и фиброза печени в экспериментальных моделях НАСГ [20]. В то же время, в других исследованиях длительное применение синтетических агонистов FXR приводило к увеличению веса, снижению толерантности к глюкозе и прогрессированию симптоматики НАЖБП; возможно, это связано с истощением пула желчных кислот при приеме синтетических агонистов FXR, чего не происходит при использовании природных лигандов [21].

К настоящему времени опубликованы результаты двух клинических исследований, посвященных изучению применимости агонистов FXR для лечения НАЖБП/НАСГ. В исследовании Mudaliar с соавт. (NCT00501592) 64 пациента с НАЖБП и СД2 рандомизировали на три группы, получавших плацебо (23 пациента) либо обетихолевую кислоту в дозировке 25 (20 пациентов) или 50 (21 пациент) мг/день на протяжении 6 нед. По результатам клэмп-теста у пациентов, получавших обетихолевую кислоту, наблюдали повышение чувствительности к инсулину на 24,5% по сравнению с базальными показателями в начале исследования, в то время как в группе плацебо-контроля наблюдали снижение этого показателя на 5,5% (p=0,011) [22].

В более позднем многоцентровом исследовании FLINT (FXR Ligand Obeticholic Acid in NASH Treatment, NCT01265498) длительный (72 нед) прием обетихолевой кислоты в дозе 25 мг/день, напротив, ассоциировался с повышением индекса HOMA и уровня инсулина крови; в то же время, поскольку в данном исследовании не использовали клэмп-тестирование [23], полученные данные следует интерпретировать с осторожностью [24]. В обоих исследованиях у пациентов, получавших обетихолевую кислоту, наблюдали значительное улучшение состояния печени (по результатам снижения уровней ферментов печени (АЛТ и ГГТ) и маркеров печеночного фиброза в исследовании Mudaliar c соавт. и гистологического исследования биоптатов в исследовании FLINT) по сравнению с группами плацебо-контроля [22, 24].

Лечение обетихолевой кислотой достаточно хорошо переносится. К частым побочным эффектам относятся зуд, повышение общего холестерина крови и ЛПНП, а также значительное снижение уровня ЛПВП – по-видимому, эти изменения представляют собой вторичный эффект повышения уровня FGF19 [25]. Снижение уровня ЛПНП может быть связано с увеличением экспрессии их рецептора SR-B1, а также интенсификацией обратного транспорта холестерина [26, 27]. Клиническое значение этих лабораторных феноменов требует дальнейшего более детального изучения.

Антагонисты FXR также могут быть использованы для лечения НАЖБП. Поскольку эффект от модуляции действия FXR является тканеспецифичным, действие агонистов, по-видимому, затрагивает сигнальные каскады печени, тогда как антагонисты действуют на FXR в тонком кишечнике. Серия исследований, проведенных на мышиных моделях, показала, что введение антагонистов FXR приводит к улучшению метаболических параметров НАЖБП у мышей, склонных к ожирению [28, 29]. В качестве антагонистов может использоваться мурихолевая кислота и ее производные, которые производятся микробиотой кишечника и служат антагонистами FXR в подвздошной кишке [30]. Механизм их действия до конца не изучен, возможно, имеет место взаимосвязь продукции FXR и церамида, который, будучи секретирован подвздошной кишкой, принимает участие в контроле липогенеза печени через SRBEP1 [29]. В любом случае, потенциальное терапевтическое применение FXR антагонистов для лечения НАЖБП/НАСГ требует дальнейшего тщательного изучения.

Недавно было показано, что снижение экспрессии FXR при развитии НАЖБП может происходить при участии малой интерферирующей РНК (миРНК) miR-194. Эта регуляторная РНК вырабатывается в гепатоцитах в присутствии пальмитиновой кислоты и в условиях диеты с высоким содержанием жиров и, связываясь с 3’НТО мРНК гена FXR/NR1H4, ингибирует его экспрессию. Также продемонстрировано, что повышение экспрессии miR-194 способно стимулировать продукцию гепатоцитами провоспалительных цитокинов ФНО (TNF) и ИЛ-6 (IL-6), что может вносить дополнительный вклад в развитие болезни [31].Ранее было показано, что miR-194 экспрессируется в ответ на активацию опухолевого супрессорар 53, а принудительная экспрессия miR-194приводит к целому ряду противоопухолевых эффектов, таких как угнетение пролиферации клеток рака кишечника [32, 33], предотвращение эпителиально-мезенхимального перехода клеток глиомы [34] и подавление синтеза белка MDM2 – ингибитора p53 [35]. Для ряда опухолей показан сниженный уровень экспрессии miR-194, по-видимому, связанный с угнетением активности р53 из-за мутаций гена ТР53 или подавления его экспрессии [36, 37]. Вариации уровня miR-194 в опухолях одного происхождения коррелируют со стадией ракового заболевания, с чувствительностью опухолей к терапии и с прогнозом [38–40]. Поскольку снижение уровня miR-194 может быть ассоциировано с увеличением экспрессии FXR, представленность данного рецептора может быть полезным прогностическим признаком не только для НАЖБП и связанных с ней патологий печени, но и для раковых заболеваний различного происхождения [41–43].

Данные опубликованных доклинических и клинических исследований ранних фаз указывают на важнейшую роль фарнезоидного рецептора в метаболизме липидов, желчных кислот и глюкозы. В связи с тканеспецифичностью FXR-зависимого сигналинга как агонисты, так и антагонисты FXR являются перспективными препаратами для лечения НАЖБП и ассоциированных состояний, таких как СД2 и метаболический синдром.

Источник финансирования. Обзор литературы подготовлен в рамках реализации научной программы, поддержанной грантами Российского научного фонда: проекты №17-15-01475 (НАЖБП и ассоциированные состояния) и №16-15-10423 (FXR в клетках злокачественных опухолей).

Конфликт интересов. Авторы рукописи заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов (двойственности) интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. А.В. Боголюбова – анализ литературы, написание текста; А.Ю. Майоров – анализ литературы, написание текста; Е.Е. Мишина – анализ литературы, написание текста; А.М. Шварц – анализ литературы, написание текста; П.В. Белоусов – анализ литературы, написание текста.