Основная проблема в изучении механизмов, ответственных за улучшение течения СД2 после БОВ, состоит в сложности разделения эффектов бариатрических операций, обусловленных снижением МТ, и не связанных с ее снижением.

Первоначально снижение МТ казалось наиболее убедительным объяснением метаболических эффектов БОВ. В последующем внедрение в практику сложных шунтирующих операций (ГШ, БПШ) показало, что снижение МТ является лишь одним, но не единственным фактором, определяющим предсказуемое улучшение углеводного обмена. Так, в целом ряде исследований было продемонстрировано, что гликемический контроль в большинстве случаев достигается в раннем послеоперационном периоде еще до существенного снижения МТ, что доказывает вовлеченность в этот процесс других механизмов [11]. Более того, доля пациентов с ремиссией СД2 при одинаковом снижении МТ зависит от вида хирургической операции и составляет 72% после ГШ по сравнению с 17% больных, подвергнутых регулируемому бандажированию желудка (РБЖ) (р<0,001) [12]. В других исследованиях сообщалось о лучшем гликемическом контроле при  аналогичной потере МТ после ГШ по сравнению с низкокалорийной диетой, что проявлялось в уменьшении количества и/или дозировок антигипергликемических препаратов, а также в снижении постпрандиальных подъемов глюкозы [13]. Таким образом, анатомическая перестройка (реконструкция) ЖКТ, осуществляемая в результате шунтирующих БОВ, приводит к дополнительному «антидиабетическому» эффекту, позволяющему быстрее и эффективнее улучшать гликемический контроль у больных СД2, нежели другие стратегии снижения МТ.

Для понимания этого феномена были предложены две гипотезы. Первая – «низкая тонкокишечная гипотеза», заключается в предположении, что в результате ускоренного продвижения пищевого комка в дистальные отделы тонкой кишки происходит стимуляция L-клеток и быстрое высвобождение антидиабетогенного и анорексигенного фактора. Основывается эта гипотеза на исследованиях, показавших после еюноилеошунтирования и экспериментальной интерпозиции подвздошной кишки увеличение синтеза и высвобождения глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1), пептида YY, оксинтомодулина у крыс [14]. Экспериментальные данные нашли свое подтверждение и в клинических работах, которые продемонстрировали значительное повышение у пациентов после БОВ уровня ГПП-1, как постпрандиального, так и при пероральном глюкозотолерантном тесте [15, 16]. Увеличение пептида YY ассоциировано со снижением МТ, поскольку через 2 ч после инфузии пептида YY у добровольцев отмечалось 30-процентное снижение количества потребленной пищи и 33-процентное снижение – в течение суток [17]. Аналогичным образом установлено, что введение экзогенного оксинтомодулина больным ожирением снижает аппетит, количество потребляемой пищи и МТ [18].

Альтернативная «высокая тонкокишечная или антиинкретиновая гипотеза» состоит в том, что исключение двенадцатиперстной кишки и проксимальных отделов тощей кишки для пассажа пищевых масс может предотвращать секрецию гипотетического «антиинкретина», стимулирующего развитие инсулинорезистентности и СД2 (возможные кандидаты на эту роль – глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагон). Действительно, экспериментально установлено, что изоляция двенадцатиперстной кишки и проксимального участка тощей кишки у животных с СД2 оказывает антидиабетический эффект и приводит к улучшению толерантности к глюкозе [19, 20]. Таким образом, обе гипотезы базируются на понимании особой роли инкретиновой системы в улучшении метаболического контроля у больных СД2 после БОВ [21].

Результаты клинических наблюдений показывают значительные изменения уровня кишечных гормонов после шунтирующих вмешательств. В частности, Rubino и соавт. на фоне снижения МТ в результате ГШ выявили подавление грелина – гормона, стимулирующего аппетит, который оставался высоким при снижении МТ, вызванном диетой [11]. Другие исследования показали после гастро- и билиопанкреатического шунтирования последовательное уменьшение в плазме крови уровня лептина, который коррелирует с инсулинорезистентностью, а также увеличение активности адипонектина и пептида YY в крови, что также подтверждает гипотезу «эндокринной эффективности» этих операций [22].

Кроме того, кишечная мальабсорбция, вызываемая шунтирующими операциями, приводит к снижению интенсивности всасывания глюкозы, что минимизирует стресс β-клеток поджелудочной железы, а уменьшение всасывания жиров снижает циркуляцию свободных жирных кислот, что, соответственно, приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину [23, 24]. Значительное улучшение печеночной инсулиночувствительности и снижение эндогенной продукции глюкозы в печени наблюдаются уже через несколько дней после БОВ, намного опережая снижение МТ. По мере уменьшения жирового гепатоза печеночная инсулиночувствительность продолжает улучшаться, а через месяцы – с потерей МТ – постепенно нарастает и периферическая инсулиночувствительность (рис. 1) [25, 26].

Рис. 1. Хронология развития основных процессов после БОВ, определяющих вероятность ремиссии СД2 [24].

Также необходимо упомянуть и о значении кишечной микробиоты при ожирении как важнейшего регулятора метаболических и иммуновоспалительных процессов в организме [27]. Многочисленные исследования продемонстрировали существенные различия в микробиоте кишечника у худых и полных, а также заметные изменения в ней до и после БОВ. Позитивные изменения в кишечной микрофлоре, вызываемые реконструкцией ЖКТ при БОВ, по-видимому, также вносят свой вклад в снижение МТ [28], однако для окончательного понимания этого механизма требуются дальнейшие исследования.

В последнее время большое внимание уделяется роли желчных кислот (ЖК), содержание которых в крови значимо возрастает после шунтирующих бариатрических операций, что в эксперименте ассоциировалось с улучшением метаболизма глюкозы и липидов [29]. Установлено, что ЖК не только участвуют в процессах переваривания и всасывания, но и проявляют гормоноподобные эффекты, связанные с активацией мембранных и ядерных рецепторов. В частности, ЖК активируют G-белковый рецептор клеточной мембраны, называемый TGR-5, который представлен в энтерохромаффинных клетках кишечника, скелетной мускулатуре и бурой жировой ткани. Активация этого рецептора приводит к увеличению синтеза ГПП-1, улучшает секрецию инсулина и чувствительность к нему [30]. Это нашло свое подтверждение в клиническом исследовании на здоровых добровольцах, которым в форме ректальных клизм вводили агонист TGR-5 (таурохолат натрия), что вызывало быстрое увеличение концентрации циркулирующего ГПП-1 [31]. Активация рецептора TGR-5 также опосредует превращение T4 в T3 в скелетной мускулатуре и в бурой жировой ткани, что может повысить основной обмен, увеличить расход энергии и потребление кислорода, тем самым снижая МТ и инсулинорезистентность. Помимо этого, экспериментальные данные указывают на то, что ЖК могут также увеличивать секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, активируя ядерные фарнезоидные X-рецепторы. Однако точные механизмы, с помощью которых увеличивается эффективность и концентрация ЖК в организме после реконструкции ЖКТ, пока не установлены.

И наконец, форсированный переход пациента на сверхнизкокалорийную диету в раннем послеоперационном периоде также сказывается на состоянии углеводного обмена, приводя к улучшению показателей гликемии (рис. 2).

Рис. 2. Основные механизмы БОВ, приводящие к ремиссии СД2/улучшению гликемического контроля у больных (адаптировано [32])

Важнейшим вопросом, учитываемым при выборе стратегии лечения больного ожирением и СД2, является перспектива достижения ремиссии диабета после БОВ. В настоящее время установлено немало прогностических факторов, коррелирующих с частотой развития ремиссии СД2 у прооперированных пациентов. Однако в результате проспективного когортного исследования, проведенного в 2014 г. Itariu и соавт. [33], был выявлен приоритет многофакторной системы оценки «ABCD score», обладающей наиболее высокой прогностической способностью в отношении ремиссии СД2 перед другими методиками [32]. Данная система включает в себя балльную оценку четырех факторов: общего «биологического» статуса пациента (Аge – возраст), степени ожирения (BMI – ИМТ), массы бета-клеток поджелудочной железы (С-пептид) и длительности СД2 (Duration DM) (табл. 2). В соответствии с представленной шкалой, вероятность ремиссии СД2 тем выше, чем больше баллов набирает пациент.

Таблица 2. Шкала «ABCD score», позволяющая прогнозировать вероятность ремиссии СД2

В представленной шкале реализованы современные представления о том, что эффективность БОВ у пациентов с СД2 и ИМТ <27 кг/м2 почти отсутствует [34]; пациенты с небольшой длительностью СД2 получат лучший результат от оперативного лечения по сравнению с больными с более продолжительной историей заболевания [35, 36]; уровень С-пептида в плазме крови достоверно характеризует остаточную секрецию инсулина и в целом функцию бета-клеток поджелудочной железы. Чем выше его уровень (как базальный, так и стимулированный), тем большее влияние на углеводный обмен окажет БОВ [36, 37]. И только возраст пациента, с точки зрения патоморфоза СД2, является, по сути, малоценным показателем, но, отражая компенсаторные возможности организма, помогает прогнозировать общий исход бариатрической операции [38].

Кроме того, к предикторам лучших послеоперационных результатов в отношении нарушений углеводного обмена относят наличие большого количества висцерального жира у пациента, особенно у пациентов азиатского происхождения [39].

Более половины больных СД2 в мире имеют ИМТ менее 35 кг/м2 [1]. Сохраняющиеся высокие показатели заболеваемости СД2 и смертности от него свидетельствуют о несовершенстве применяемых методов лечения и требуют поиска более эффективных подходов.

Хотя метаболическая хирургия является признанной стратегией лечения СД2 у пациентов с ожирением 2–3 степени, в настоящее время появляется все больше когортных и рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в соответствии с которыми БОВ у больных с меньшим ИМТ демонстрируют аналогичную эффективность в отношении нарушений углеводного обмена.

Cohen и соавт. [40] опубликовали результаты проспективного исследования 66 пациентов с СД2 (ИМТ 30–35 кг/м2), которым выполнили ГШ с последующим наблюдением в течение 6 лет. Ремиссия СД2 (в исследовании определялась как HbA1с <6,5% без сахароснижающей терапии) отмечена у 88% пациентов, а у 11% больных выявлено улучшение течения СД2 в виде перевода с инсулинотерапии на ПССП или уменьшения количества ПССП или их дозировок.

В других исследованиях, изучавших больных СД2, сравнивались результаты оперативного и консервативного лечения ожирения пациентов с более низким ИМТ [5]. Так, Dixon и соавт. отметили, что в когорте из 60 пациентов с недавно диагностированным СД2 (<2 лет) после двухлетнего наблюдения ГШ и консервативная терапия имели различную эффективность. Достижение ремиссии СД2 (в данном случае – HbA1с <6,2%, глюкоза плазмы натощак <7,0 ммоль/л в отсутствие сахароснижающей терапии) произошло у 73% больных в группе хирургического лечения и только у 13% в группе консервативного лечения. Анализ результатов показал, что главным предиктором ремиссии СД2 явилась потеря МТ, а группа больных, подвергшихся ГШ, также характеризовалась лучшими показателями липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов, инсулиночувствительности [35].

Немало работ было посвящено исследованию влияния различных видов бариатрических операций на течение СД2 у больных с ИМТ<35 кг/м2. Lee и соавт. [37] сравнили эффективность ПРЖ и ГШ у пациентов, страдающих СД2, при ИМТ менее 35 кг/м2. Выявлено, что частота достижения ремиссии СД2 у пациентов после ГШ составила 93% против 47%, подвергшихся ПРЖ, при этом значимо чаще ремиссия встречалась у больных с меньшей продолжительностью СД2 (менее 5 лет).

Shimizu и соавт. [41] выполнили анализ результатов 18 опубликованных исследований, включавших 477 пациентов с СД2 и ИМТ <35 кг/м2, которым проводилось хирургическое лечение. Из 18 исследований 7 были сделаны в Бразилии, 4 – в Италии, 4 – в Тайване, 1 – в Чили, 1 – в США и 1 – в Индии. Операции включали: ГШ в 6 исследованиях, дуодено-еюнальное шунтирование – в 4, БПШ – в 3, мини-гастрошунтирование – в 2, интерпозицию подвздошной кишки с формированием рукава или обводную рукавную резекцию – в 2, ПРЖ – в 1 и привратниксохраняющее билиопанкреатическое шунтирование также в 1 исследовании. Инсулинотерапию перед хирургическим вмешательством получали 30% пациентов. Наблюдение пациентов в анализируемых исследованиях продолжалось от 6 до 216 мес. Обращено внимание на эффективное снижение МТ (ИМТ в среднем уменьшился с 30,4±0,98 до 24,8±0,33 кг/м2). Ремиссия диабета, определяемая как уровень глюкозы плазмы натощак <7,0 ммоль/л и HbA1с <6,5% без использования сахароснижающей терапии, наступила у 64,7% пациентов. Когда пациенты стратифицировались по продолжительности анамнеза СД2 до хирургического лечения, было выявлено, что инсулинотерапию получали 18,2% больных в группе с продолжительностью диабета ≤8 лет и 45,9% – в группе с продолжительностью диабета >8 лет. Ремиссия СД2 достигнута у 66% пациентов в группе с меньшей продолжительностью заболевания и 52,9% – в группе с более длительным течением заболевания. Как и в других исследованиях, статистическая обработка данных показала корреляцию со снижением массы тела и вероятностью достижения ремиссии СД2.

Положительное влияние метаболической хирургии на течение СД2 у пациентов с ИМТ <35 кг/м2 отмечено DeMaria и соавт., которые опубликовали результаты анализа ранних послеоперационных исходов у 235 пациентов с СД2 при ИМТ 30–35 кг/м2 [42]. Проводилось сравнительное исследование групп пациентов, которым выполнялись РБЖ и ГШ (по 109 человек в каждой). За 6 мес наблюдения в группе ГШ средний ИМТ снизился с 33,1 до 27,2 кг/м2 (на 14,5%) и с 33,9 до 31,0 кг/м2 (на 8,6%) – в группе РБЖ. Эффект проведенных БОВ на течение СД2 оценивался не с помощью изменения показателей HbA1с и уровня глюкозы плазмы натощак, а с помощью изменений в медикаментозной терапии диабета. По прошествии 6–12 мес с момента операции 50% пациентов в группе ГШ и 31,8% в группе РБЖ не имели потребности в приеме сахароснижающей терапии. Среди пациентов, исходно получавших инсулин в комбинации с ПССП, спустя полгода после ГШ и РБЖ не нуждались в инсулинотерапии 50% и 11,1% больных соответственно.

В 2015 г. в Лондоне состоялся саммит по метаболической (диабетической) хирургии (DSS II), где экспертами на основании анализа результатов выполненных РКИ (частично приведенных выше) был разработан и утвержден алгоритм выбора тактики лечения у больных СД2 (включая пациентов с ИМТ <35 кг/м2) (рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм выбора лечения у больного СД2 в зависимости от ИМТ и гликемического контроля [41] (у лиц азиатского происхождения ИМТ уменьшается на 2,5 кг/м2)

Продолжительное наблюдение за больными СД2, достигшими после БОВ ремиссии или существенного улучшения течения заболевания, позволило определить частоту рецидивов СД2, которая увеличивалась пропорционально времени, прошедшему после хирургического лечения (табл. 3) [44].

Таблица 3. Частота рецидивов СД2 после ремиссии, достигнутой в результате БОВ

По данным Sjöström и соавт. [45], опубликовавших результаты исследования SOS (the Swedish Obesity Study), ремиссия СД2 после применения методик бариатрической хирургии наступила в 72% случаев после 2 лет наблюдения, в то время как в группе контроля (пациенты, не подвергавшиеся БОВ) этот показатель составил 21%. Однако через 10 лет наблюдения ремиссия СД2 наблюдалась только у 36% пациентов основной группы и у 13% лиц из группы контроля. Анализ этих результатов показал, что продолжительность ремиссии СД2 после операции была выше у пациентов с более коротким анамнезом диабета к началу лечения и наибольшей потерей МТ за 2 года. Вероятность рецидива, напротив, увеличивалась у пациентов с большей продолжительностью диабета до оперативного лечения, исходно более высокими ИМТ и уровнем глюкозы плазмы, меньшей потерей МТ после БОВ.

По данным сообщения Chikunguwo и соавт., длительные ремиссии СД2 наиболее часто встречались у пациентов с коротким анамнезом диабета – либо вовсе не принимающих ПССП, либо принимающих ПССП без инсулинотерапии [46]. DiGiorgi и соавт. [47] отметили, что пациенты, получавшие инсулинотерапию перед бариатрической операцией, реже достигали ремиссии, характеризуясь лишь улучшением показателей углеводного обмена, а более высокий послеоперационный уровень глюкозы является предиктором рецидива СД2. Ramos и соавт. [48] выявили, что длительность СД2 до оперативного лечения прямо коррелировала с вероятностью рецидива, при этом у пациентов с продолжительностью заболевания более 5 лет риск рецидива был в 3,8 раза выше, чем у больных с меньшим анамнезом, и соотносился с повторным увеличением МТ.

Таким образом, длительный анамнез СД2, высокая предоперационная гипергликемия и интенсивная медикаментозная терапия (прежде всего инсулинотерапия), а также повторный набор МТ являются факторами, повышающими частоту рецидива СД2 у пациентов, достигших ремиссии. В целом полученные данные позволяют предположить, что метаболическая хирургия, не исправляя имеющийся дефект β-клеток у больных СД2, замедляет и отдаляетно, но по-видимому, не предотвращает снижение их функции и прогрессирующую инсулинопению.

В литературе представлено сравнительно мало данных, касающихся осложнений метаболической хирургии, что объясняется определенной «отработанностью» этих оперативных вмешательств и отражает их относительную безопасность. К ранним, т.е. возникающим в течение 30 дней, послеоперационным осложнениям БОВ относят рвоту, пневмонии и отек легких, тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) и тромбозы глубоких вен, раневую инфекцию, кровотечения и несостоятельность анастомозов [49]. В недавнем метаанализе показатели периоперационной и послеоперационной смертности у пациентов с ИМТ ≥35 кг/м2 составили 0,08% и 0,31% соответственно, а для пациентов с ИМТ 30–34,9 кг/м2 – от 0,0 до 0,3%, что вполне соотносится с аналогичными показателями плановой малоинвазивной хирургии ЖКТ [50].

Постбариатрическая гипогликемия (ПБГ) – это еще одно осложнение у пациентов после метаболической хирургии. Наибольшая частота ПБГ наблюдается после операции ГШ и составляет 0,2% прооперированных больных. Она возникает через 1–2 ч после приема пищи и не сопровождается вазомоторными симптомами, что отличает ПБГ от демпинг-синдрома, характеризующегося быстрым возникновением общей слабости (через 5–30 мин после приема пищи) со снижением АД и тахикардией [51]. Если демпинг-синдром обусловлен резким увеличением кровотока в тонкой кишке вследствие увеличенного осмотического эффекта, связанного с быстрым попаданием, прежде всего, углеводной пищи в тонкую кишку, то ПБГ, по-видимому, имеет другие механизмы: 1. стимуляция пищевыми массами L-клеток дистальной части тонкой кишки, вырабатывающих ГПП-1; 2. пролиферация β-клеток, уменьшение их апоптоза, вызванные повышенной концентрацией ГПП-1 после БОВ; 3. «компенсаторная» гипертрофия и гиперплазия β-клеток для преодоления инсулинорезистентности, которые после БОВ, по мере постепенного уменьшения инсулинорезистентности, могут приводить к гиперинсулинемии; 4. влияние висфатина, лептина, пептида YY, снижения грелина на продукцию инсулина и его более выраженную эффективность. В редких случаях пролиферация β-клеток и их гипертрофия приводят к формированию незидиобластоза (гиперплазии панкреатических островков), вызывающего эпизоды тяжелой гиперинсулинемической гипогликемии и требующего реверсии ГШ, выполнения РБЖ и даже резекции поджелудочной железы [52].

В отдаленном периоде наиболее распространенным осложнением БОВ является железодефицитная анемия, встречающаяся почти у 15% прооперированных пациентов [53]. К другим поздним осложнениям следует отнести белковую недостаточность и дефицит некоторых макро- и микронутриентов, который почти неизбежно развивается вследствие анатомической перестройки ЖКТ и изменений в его физиологической регуляции [54]. Наиболее часто это дефицит витаминов D, А, Е, В9 и В12, железа, кальция, цинка, селена, магния и меди с развитием соответствующих клинических проявлений, что требует лабораторного мониторинга и проведения замещающей терапии [55, 56].

Стремительная потеря МТ после БОВ нередко приводят к формированию психологических проблем у прооперированных пациентов и снижают их качество жизни. Вместе с тем следует отметить, что в отдаленном периоде средние показатели по шкалам опросника SF-36 у  таких пациентов статистически значимо не отличаются от популяционных значений [57].

Интересным вопросом является влияние БОВ на состояние уже имеющихся у пациента поздних осложнений СД2. В немногочисленных исследованиях у пациентов после БОВ отмечено улучшение течения диабетических нефропатии и нейропатии [58, 59]. В отношении диабетической ретинопатии получены противоречивые данные: ряд исследователей представили доказательства ухудшения ее течения на фоне быстрого устранения дисгликемии после БОВ, другие авторы отмечают послеоперационное улучшение состояния сосудов сетчатки [60, 61].

Подводя итог обсуждению осложнений и безопасности БОВ, необходимо подчеркнуть, что, в отличие от медикаментозных, хирургические интервенции напрямую зависят от профессионализма и опыта оперирующего хирурга, что является важнейшим фактором, определяющим послеоперационную смертность, частоту осложнений и повторных хирургических вмешательств [62].

Результаты метаболической хирургии коренным образом меняют наше представление о возможностях лечения СД2 и предопределяют смену парадигмы в диабетологии. Не умаляя роль дефекта β-клеток, являющегося основной мишенью большинства сахароснижающих препаратов, становится очевидным невероятный ресурс управления инсулинорезистентностью, снижение которой с ожирением часто приводит к полной и длительной нормализации углеводного обмена у пациентов. В этом управлении наиболее значительна роль хирургических методов лечения, обеспечивающих существенное и долгосрочное снижение МТ наряду с улучшением течения большинства заболеваний, ассоциированных с ожирением. При этом влияние БОВ на нарушения углеводного обмена у больных с ожирением настолько высокоэффективно и убедительно, что позволяет говорить о метаболической хирургии как об «интервенционной диабетологии», оказавшейся в арсенале практического врача.

По данным приведенных исследований, БОВ у пациентов с ИМТ 30,0–34,9 кг/м2 имеют аналогичную эффективность и безопасность по сравнению с более тучными больными, приводя к ремиссии СД2 или существенному улучшению гликемического контроля. Величина снижения МТ является важнейшим, но не единственным фактором, влияющим на улучшение углеводного обмена у пациентов с ожирением и СД2, независимо от исходного значения ИМТ. При этом сделан вывод о большей эффективности у больных диабетом операций с шунтирующим компонентом по сравнению с вмешательствами только рестриктивного типа. Максимальный антидиабетический эффект после БОВ у пациентов с ИМТ >30 кг/м2 чаще всего достигается при продолжительности СД2 менее 5–8 лет, что, по-видимому, обусловлено наличием сохраненной массы функционирующих β-клеток. Выявлено, что вероятность рецидива после ремиссии СД2 коррелирует с большей длительностью СД2, более длительным периодом после оперативного лечения и повторным набором МТ.

Таким образом, БОВ у лиц с любой степенью ожирения становятся очень перспективным инструментом управления СД2. Недостаточная доступность, высокая стоимость и, возможно, ранние и отдаленные осложнения оперативного лечения могут ограничивать использование метаболической хирургии в повседневной клинической практике. Тем не менее, практические врачи обязательно должны рассматривать стратегию хирургического лечения больных СД2 при соответствующих клинических условиях.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Салухов В.В. – концепция и дизайн статьи, анализ литературы, написание текста; Ильинский Н.С. – анализ литературы, написание текста; Васильев Е.В. – анализ литературы, написание текста; Сардинов Р.Т. – анализ литературы, написание текста; Гладышев Д.В. – анализ литературы, написание текста.