Целью данного исследования являются определение референтных значений для уровня ТТГ и св.Т4 в I  триместре беременности у женщин, проживающих в г. Санкт-Петербурге, а также оценка взаимосвязи между тиреоидным статусом женщины в I триместре беременности и риском развития у нее ГСД.

Исследование было выполнено на базе института эндокринологии ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России и СПбГБУЗ «Женская консультация №22» г. Санкт-Петербурга в период с марта 2012 г. по апрель 2017 г. В исследование были включены 503 женщины, поставленные на учет по беременности до 14-й недели и давшие согласие на проведение перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) при сроке беременности 24–28 нед.

Критериями исключения из исследования являлись: наличие сахарного диабета 1-го или 2-го типа и других заболеваний, влияющих на метаболизм углеводов, и отказ пациентки от участия в исследовании. При расчете референтных значений ТТГ и св. Т4 критериями исключения также были диагностированные заболевания щитовидной железы в анамнезе, многоплодная беременность, внутриутробная гибель плода и прием препаратов, влияющих на функцию щитовидной железы.

В ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова обращались женщины из всех районов Санкт-Петербурга.

Исследование было выполнено в период с марта 2012 г. по апрель 2017 г.

При включении в исследование у каждой женщины была взята и заморожена сыворотка венозной крови, которую хранили при температуре -70°С до выполнения анализов. Уровень ТТГ, свободного Т4 (св.Т4) и антител к тиреопероксидазе в сыворотке был определен в марте 2017 г. Уровень антиТПО выше установленных производителем наборов референтных значений (>34 МЕ/мл) расценивался как повышенный. На сроке 24–28 нед каждой женщине было предложено выполнить ПГТТ для скрининга на предмет ГСД. В ходе проведения ПГТТ определялся уровень глюкозы в плазме натощак, через 1 и 2 ч после приема 75 г глюкозы.

Оценивалась взаимосвязь между функцией щитовидной железы (ТТГ, св.Т4), маркерами аутоиммунного процесса в щитовидной железе (антиТПО) и выявленным ГСД. Субклиническим гипотиреозом считали изолированное повышение уровня ТТГ (в пределах до 10 мМЕ/л) при нормальном уровне св.Т4, манифестным гипотиреозом – повышение уровня ТТГ >10 мМЕ/л и снижение уровня св.Т4, изолированной гипотироксинемией – уровень св.Т4 ниже референтных значений при нормальном уровне ТТГ, тиреотоксикозом – снижение уровня ТТГ ниже референтных значений [1, 2, 4]. Проводилась оценка распространенности нарушений тиреоидного статуса в зависимости от принятых референтных значений. Для определения «нормальных» уровней ТТГ и св.Т4 использованы: 1) фиксированные значения ТТГ, рекомендованные Европейской тиреоидологической ассоциацией для I триместра беременности: 0,1–2,5 мМЕ/л [1]; 2) референтные значения, предложенные производителем наборов (Рош Диагностикс ГмбХ) для определения св.Т4 (12–22 пмоль/л); 3) референтные значения для ТТГ и св.Т4, рассчитанные в ходе исследования на основании распределения полученных результатов женщин с уровнем антиТПО ≤34 МЕ/мл в пределах от 2,5 до 97,5 процентилей.

Основным исходом исследования считали наличие или отсутствие ГСД.

По результатам ПГТТ были сформированы две группы: группа ГСД и группа женщин без нарушения углеводного обмена. Диагноз ГСД, по данным ПГТТ, для инициации терапии до января 2013 г. ставили на основании критериев ВОЗ (глюкоза натощак ≥7,0 ммоль/л и/или через 2 ч ≥7,8 ммоль/л) [12], а с января 2013 г. – согласно рекомендациям Российского национального консенсуса [13] (глюкоза натощак ≥5,1 ммоль/л, и/или через 1 ч ≥10,0 ммоль/л, и/или через 2 ч ≥ 8,5 ммоль/л). Женщины с выявленным ГСД проходили дальнейшее наблюдение и лечение в Перинатальном центре НМИЦ им. В.А. Алмазова. Диагноз ГСД по данным ПГТТ для анализа результатов и статистической обработки был ретроспективно определен по новым Российским критериям для всех беременных.

Протокол исследования был одобрен этическим комитетом НМИЦ им. В.А. Алмазова (№119 от 13.07.15).

Статистическую обработку данных проводили с использованием статистической программы SPSS 22.0 («SPSS Inc.», США). Данные представлены в виде М±SD, где М – среднее значение, SD – стандартное отклонение. В табл. 1 также представлены предельные значения (минимум и максимум). Для сравнения распределения качественных признаков использовали критерий χ2. Для оценки отличий количественных признаков между группами применяли критерий Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05. Для оценки взаимосвязи между параметрами тиреоидного статуса и последующего выявления ГСД был использован метод бинарной логистической регрессии. Зависимым показателем было наличие или отсутствие ГСД.

Всего были обследованы 503 женщины, основные характеристики которых представлены в табл. 1. Средний возраст обследованных составил 29,4 лет, средний срок беременности на момент забора крови для определения тиреоидных гормонов – 10 недель

Таблица 1. Характеристика участниц исследования

Примечание: ИМТ – индекс массы тела; ТТГ – тиреотропный гормон; св.Т4 – cвободный тироксин; АТ к ТПО – aнтитела к тиреопероксидазе.

После исключения женщин с повышенным уровнем антиТПО (N=65) или в отсутствие данных об уровне антиТПО (N=9), многоплодной беременностью (N=5), невынашиванием текущей беременности (N=7) и выявленными ранее заболеваниями щитовидной железы (N=7) были определены референтные значения для ТТГ (0,07–4,40 мМЕ/л) и для свТ4 (11,7–20,3 пмоль/л) (табл. 2).

Таблица 2. Расчет референтных значений ТТГ и свободного тироксина в I триместре беременности

Примечание: ТТГ – тиреотропный гормон; свТ4 – cвободный тироксин

Распространенность субклинического гипотиреоза (СГТ) среди 503 беременных женщин составила 16,9%, исходя из диагностического критерия ТТГ>2,5 мМЕ/л в I триместре и 3,8% при использовании рассчитанного в ходе исследования референтного интервала. При этом СГТ, вне зависимости от выбранных критериев, достоверно чаще встречался среди женщин с повышенным уровнем АТ к ТПО, рис. 1.

Рис. 1. Частота выявления субклинического гипотиреоза в зависимости от использованных референтных значений ТТГ и уровня антител к тиреопероксидазе.

Примечание: ТТГ – тиреотропный гормон; св.Т4 – cвободный тироксин; АТ к ТПО – антитела к тиреопероксидазе.

Распространенность гипотироксинемии также различалась в зависимости от принятых референтных значений: при диапазоне св.Т4 12–22 пмоль/л, указанном производителем реагентов, гипотироксинемия встречалась у 5,3% женщин, тогда как при рассчитанной нами норме св.Т4 11,7–20,3 пмоль/л гипотироксинемия имела место у 2,8% участниц исследования. При повышенном уровне АТ к ТПО гипотироксинемия встречалась чаще, чем при их нормальном уровне, вне зависимости от используемых референтных значений для св.Т4 (рис. 2).

Рис. 2. Частота гипотироксинемии при использовании разных референтных значений св.Т4: а – в зависимости от наличия повышенного уровня АТ к ТПО; б – в зависимости от уровня ТТГ.

Примечание: ТТГ – тиреотропный гормон; св.Т4 – cвободный тироксин; АТ к ТПО – антитела к тиреопероксидазе

ГСД был выявлен у 102 (23,5%) женщин, пришедших на ПГТТ (N=434). Характеристики участниц исследования, пришедших на ПГТТ, представлены в табл. 3. Женщины с ГСД были старше (30,8±4,4 и 29,0±4,8 лет, p=0,001) и имели более высокий ИМТ по сравнению с группой контроля (25,2±5,0 и 23,5±4,9 кг/м2, p=0,003). Гипотироксинемия, диагностированная с использованием рассчитанных нами критериев, встречалась достоверно чаще среди женщин с ГСД по сравнению с женщинами без нарушения углеводного обмена (6,1% и 1,2%, p=0,005), так же, как и повышенный уровень АТ к ТПО (18,9% и 9,4% соответственно, p=0,012). Достоверных различий в уровнях ТТГ, св. Т4 и АТ к ТПО, а также частоте выявления субклинического и манифестного гипотиреоза между данными группами выявлено не было.

Таблица 3. Сравнительная характеристика женщин с ГСД и без ГСД

Примечание: ИМТ – индекс массы тела; ТТГ – тиреотропный гормон; св.Т4 – cвободный тироксин; АТ к ТПО – антитела к тиреопероксидазе

Анализ логистической регрессии показал взаимосвязь между гипотироксинемией и риском развития ГСД, которая остается значимой после переоценки с учетом возраста и ИМТ [ОШ=7,39; p=0,026; 95% ДИ 1,27–42,93]. Кроме того, была выявлена ассоциация между повышенным уровнем антиТПО и риском ГСД, также достоверная после коррекции с учетом возраста и ИМТ [ОШ=2,02; р=0,047; 95% ДИ 1,01–4,04]. Ассоциации между риском ГСД и уровнем ТТГ выявлено не было (рис. 3). Достоверной взаимосвязи между частотой невынашивания беременности и функцией щитовидной железы обнаружено не было.

Рис. 3. Связь функции щитовидной железы и риска развития ГСД по данным регрессионного анализа.

Примечание: ТТГ – тиреотропный гормон; св.Т4 – cвободный тироксин; АТ к ТПО – антитела к тиреопероксидазе

В ходе исследования были определены референтные значения ТТГ и св. Т4 в I триместре беременности для женщин, проживающих в Санкт-Петербурге. Полученные значения превышают существующие фиксированные нормы. Выявлена взаимосвязь риска развития ГСД с повышенным уровнем антиТПО и гипотироксинемией. При этом ассоциации между риском ГСД и уровнем ТТГ, а также наличием гипотиреоза или тиреотоксикоза выявлено не было.

Фиксированные нормы ТТГ во время беременности подвергнуты сомнению в клинических рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации 2017 г. [4]. Поводом для пересмотра подхода к диагностике СГТ послужили результаты ряда исследований, показавших заметные различия в нормах ТТГ для разных популяций [4, 6, 14]. Различия в уровнях ТТГ между популяциями, вероятно, связаны с ее этническим составом, с обеспеченностью йодом и географическим расположением региона [4]. Определенные в ходе данного исследования референтные значения для ТТГ также заметно превосходят рекомендуемые во время беременности фиксированные нормы [1, 2]. Частота выявления субклинического гипотиреоза в обследованной выборке при этом сопоставима с данными других исследований при использовании как фиксированных критериев, так и высчитанных норм для данной популяции [5]. Складывается представление о заниженных нормах ТТГ для женщин, проживающих в Санкт-Петербурге.

В то же время Американская тиреоидологическая ассоциация рекомендует рассчитывать специфические для популяции референтные значения ТТГ на выборках с достаточным йодообеспечением [4]. Санкт-Петербург же относится к регионам с легким дефицитом йода [15]. По данным Д.Е. Соболевой и соавт., при обследовании 103 беременных женщин, проживающих в Санкт-Петербурге, медиана йодурии составила 117,00 мкг/л (75,00–170,90), что соответствует недостатку йода. При этом 69,8% находились в состоянии йододефицита, имея йодурию ниже 150 мкг/л. Процент новорожденных, имеющих уровень тиреотропного гормона более 5 мЕД/л, за 2013–2014 гг. составил 6,9%, что также соответствует легкому дефициту йода в регионе [15].

Обращает на себя внимание высокая частота выявления ГСД по результатам ПГТТ в обследованной выборке (23%), что превышает встречаемость ГСД по данным HAPO (17,8%) [8] и исследования европейской популяции (12,4%) [16]. Возможно, это обусловлено тем, что на ПГТТ чаще приходили женщины с факторами риска ГСД. В связи с тем, что до конца 2012 г. универсальный скрининг на ГСД не был официально рекомендован в России, и внедрение его в Санкт-Петербурге продолжается до сих пор, женщины без факторов риска чаще отказывались от выполнения ПГТТ. Поэтому, хотя мы приглашали на ПГТТ всех женщин, вставших на учет в ЖК №22 до 14 нед гестации, полученные результаты не следует экстраполировать на всю популяцию и делать вывод о распространенности ГСД в Санкт-Петербурге.

Механизм взаимосвязи между аутоиммунными процессами в щитовидной железе, функцией щитовидной железы и риском ГСД в настоящее время не изучен [17]. При манифестирующем и субклиническом гипотиреозе доказано повышение резистентности периферических тканей к инсулину, а также повышение концентрации инсулина в крови [11]. В соответствии с этим можно было бы ожидать увеличения риска ГСД у женщин со сниженной функцией щитовидной железы, что и находит подтверждение в литературе [9, 10]. В крупном исследовании Tudela и соавт. была выявлена прямая корреляция между уровнем ТТГ и риском ГСД, сохранившая свою достоверность при учете в расчетах возраста, ИМТ и этнической принадлежности. Риск ГСД у женщин с субклиническим гипотиреозом также был достоверно выше, но при учете факторов риска ГСД уровень достоверности оказался несколько ниже допустимого значения (p=0,056) [9]. Cleary-Goldman и соавт. при обследовании более чем 10 000 беременных женщин, напротив, не зафиксировали корреляции между субклиническим гипотиреозом в I  триместре беременности и риском развития ГСД, что, вероятно, связано с меньшим этническим разнообразием и меньшим уровнем антиТПО в исследуемой выборке по сравнению с работой Tudela [11]. Взаимосвязь риска ГСД с уровнем ТТГ в нашем исследовании подтверждена не была.

В нескольких исследованиях были получены данные об ассоциации гипотироксинемии среди эутиреоидных женщин во II и III триместрах с риском ГСД [11]. Однако взаимосвязь гипотироксинемии в I триместре беременности и риска ГСД не подтверждена в некоторых работах [10, 11]. Выявленная в нашем исследовании ассоциация между гипотироксинемией и риском ГСД согласуется с результатами, полученными Yang и соавт. и Oguz и соавт. в своих работах [18, 19]. Противоречивость данных литературы свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения прогностической значимости уровня св.Т4 для оценки риска развития ГСД.

Результаты исследований ассоциации аутоиммунного процесса в щитовидной железе и риска ГСД также неоднозначны [17, 20]. Выявленная нами взаимосвязь между повышенным уровнем антиТПО и риском ГСД соответствует данным других исследований [17, 20]. Но мета-анализ на основе 20 исследований, включивших 34 566 участников, выявил лишь слабую ассоциацию между уровнем антиТПО и риском ГСД (ОР=1,12; 95% ДИ 1,03–1,22) [17]. При этом взаимосвязь между сниженной функцией щитовидной железы и риском ГСД у женщин с повышенным уровнем анти-ТПО оказалась значительно сильнее (ОР=1,35, 95% ДИ 1,06–1,71) [17]. В других исследованиях риск ГСД у женщин с повышенным уровнем ТТГ и антиТПО оценивается еще выше – в 3,2 раза по сравнению с женщинами с эутиреоидным состоянием без признаков аутоиммунного процесса в щитовидной железе [20]. В нашем исследовании такая корреляция зафиксирована не была, возможно, в связи с ограниченным размером исследуемой выборки.

В нашем исследовании впервые рассчитаны референтные значения ТТГ и св.Т4 в I триместре беременности для женщин, проживающих в Северо-Западном регионе России. В то же время малый объем исследуемой выборки и отсутствие определения йодного статуса (медианы йодурии) обследованных женщин являются ограничивающими факторами, препятствующими применению этих значений для всей популяции женщин данного региона.

Нормы уровня ТТГ значительно различаются в зависимости от популяции и срока беременности. Референтные значения ТТГ для разных регионов России в настоящее время не определены. В ходе нашего исследования были получены референтные значения ТТГ в I триместре беременности для женщин, проживающих в Санкт-Петербурге (0,07–4,40 мМЕ/л). Рассчитанные нами границы ТТГ значительно превышают существующие фиксированные нормы, из чего можно сделать вывод о необходимости проведения дальнейших исследований на большей выборке пациентов и в других регионах России.

Взаимосвязь аутоиммунных процессов в щитовидной железе и риска развития ГСД недостаточно изучена, а данные относительно существования этой взаимосвязи противоречивы. В нашем исследовании выявлена взаимосвязь риска ГСД с повышенным уровнем антиТПО и гипотироксинемией. Ассоциация между уровнем ТТГ и риском ГСД подтверждена не была. Чтобы определить прогностическую значимость тиреоидного статуса и маркеров аутоиммунного процесса для риска ГСД, требуются дальнейшие исследования на большей выборке пациентов.

Источник финансирования. Исследование проведено при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 15-14-30012).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Попова П.В – дизайн исследования, статистическая обработка и анализ результатов, написание рукописи; Шилова Е.С. – сбор данных, статистическая обработка результатов, написание текста; Ткачук A.C. – сбор данных, консультирование пациентов; Дронова А.В. – сбор данных, консультирование пациентов; Анопова А.Д. – сбор данных; Николаева А.Е. – сбор данных; Кутуева Ф.Р. – сбор данных; Гринева Е.Н. – организация исследования, анализ результатов.