Оксидативный стресс (ОС) – состояние, обусловленное нарушением статуса равновесия прооксидантной и антиоксидантной систем в клетке. Процесс избыточного ОС приводит к массивному повреждению белков, липидов и ДНК клеточных структур. Ключевую роль в данном механизме играют активные формы кислорода. Активные формы кислорода (АФК, ROS) представляют собой обширные группы производных свободнорадикальных процессов, включающие: супероксид-анион (О2-), перекись водорода (H2O2), гидроксильный радикал (-OH), гидропероксид (ROOH). Окислению подвергаются как белки, так и фосфолипиды [1].

Перекисное окисление липидов – важный патофизиологический процесс, который обусловливает синтез многих конечных продуктов распада в организме (конъюгированные диены, алканы, изопростаны). Данные метаболиты являются токсичными и участвуют в повреждении клеточных мембран. Наиболее изученными конечными продуктами окисления липидов являются малоновый диальдегид (MDA), 4-гидроксиноненаль (4-HNE) и 8-изопростан (8-эпипростагландин F2α, 8-iso-PGF2α) [1]. Малоновый диальдегид – токсичный и реактивный альдегид, использующийся в рутинной практике для оценки степени выраженности ОС. Данный альдегид посредством образования ковалентных связей в большом количестве экспрессирует конечные продукты липолиза макромолекул (аналогично конечным продуктам гликирования). 8-изопростан – один из уникальных простагландинподобных продуктов, синтезирующийся в результате процессов свободнорадикального окисления арахидоновой кислоты. Этот биомаркер признан одним из наиболее чувствительных индикаторов ОС, отражающим степень выраженности процессов перекисного окисления липидов в организме человека [1].

Антиоксиданты – большая ферментативная группа, представленная водо- либо жирорастворимыми дериватами. К водорастворимым антиоксидантам относятся вещества, взаимодействующие с оксидантами в цитоплазме и плазме крови: витамин С, глутатион, альфа-липоевая и мочевая кислоты. Жирорастворимые антиоксиданты защищают клеточные мембраны от перекисного окисления липидов: каротин, витамин Е, убихинол (коэнзим Q). Особенности распределения и синтеза антиоксидантов зависят от типа тканей.

Энзимные антиоксиданты ответственны за детоксикацию супероксид-ионов до перекиси водорода с последующим образованием воды. Основным энзимом, участвующим в данном процессе, является супероксиддисмутаза (СОД). В организме млекопитающих представлено три типа СОД: медная/цинковая СОД (Cu/ZnSOD), марганцевая СОД (MnSOD) и экстрацеллюлярная СОД (EсSOD). Первая СОД локализуется преимущественно в цитоплазме, в то время как последние – в клеточных мембранах и митохондриальном матриксе [1].

Другой важной системой, ответственной за детоксикацию, является глутатионовая. Данная система включает в себя несколько типов энзимов: глутатион (GSH), глутатион-редуктазу (GR), глутатион-пероксидазу (GP), глутатион-S-трансферазу (GST). Значение глутатиона в клетке определяется его антиоксидантными свойствами. Глутатионовая система является ключевой в процессах расщепления перекиси водорода и липидных гидроксидов до нетоксичных спиртов и воды. При ферментативном воздействии восстановленная форма глутатиона превращается в окисленную (GSSG). Соотношение восстановленной и окисленной форм глутатиона в клетке является одним из важнейших параметров, который показывает уровень окислительного стресса. Таким образом, глутатион не только защищает клетку от токсичных свободных радикалов, но и в целом определяет окислительно-восстановительные характеристики внутриклеточной среды [1].

Оксид азота – сигнальная молекула, обладающая широким спектром биологических эффектов в организме. NO синтезируется из L-аргинина под действием фермента NO-синтазы, представленной тремя изоформами: нейрональной, индуцибельной (iNOS) и эндотелиальной (eNOS). Все формы синтазы требуют участия кофакторов, ведущим из которых является никотинамидадениндинуклеотидфосфатаза (НАДФ) [2].

Основными метаболическими эффектами оксида азота в организме являются вазодилятация, регуляция процессов агрегации тромбоцитов, расслабления мышц, пострецепторные реакции. ОС играет значимую роль как в гиперпродукции NO, так и снижении биодоступности и секреции данного биомаркера. При патологических состояниях, таких как сахарный диабет, происходит снижение продукции eNOS и увеличение iNOS, которые приводят к дисбалансу синтеза оксида азота в организме беременной женщины. С другой стороны, NO может усиливать процессы антиоксидантной активности путем индукции синтеза ферментов СОД и оксигеназы, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации глутатиона и активации процессов липопероксидации [1].

Избыточное окисление оксида азота приводит к образованию мощного оксиданта – пероксинитрита. Данная реакция обусловлена взаимодействием NO с супероксиданион-радикалом, что приводит к образованию данного аниона (ONOO-). Пероксинитрит индуцирует повреждение белков, липидов и ДНК, обусловливая клеточную дисфункцию и апоптоз [3].

Другим важным биомаркером, оказывающим значительное влияние на биологические свойства оксида азота, является асимметричный диметиларгинин (ADMA). Данный протеин, являясь ингибитором NO-синтазы, выступает важным фактором развития эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса [4]. Повышенные уровни ADMA наблюдаются при различных заболеваниях, ассоциированных с сосудистой дисфункцией в организме человека: гипертоническая болезнь, коронарный синдром. По данным Altinova и соавт. (2007), в патогенезе формирования васкулопатий при СД 1 типа (СД1) этот протеин также играет важную роль [5]. Основной вопрос у исследователей вызывает парадигма первоэтапности экспрессии патологических реакций: ОС усиливает выработку ADMA или же избыточная продукция данного биомаркера вызывает гиперэкспрессию АФК? Однако исследования на примере метаболического синдрома, СД и ишемической болезни сердца показали, что данные реакции тождественны и протекают параллельно в организме человека. Основным патогенетическим механизмом развития как эндотелиальной дисфункции, так и ОС при изменении экспрессии ADMA является снижение биодоступности NO [4]. Таким образом, ADMA выступает медиатором развития вышеуказанных состояний.

Индуцибельный фактор гипоксии-1 (HIF-1) – транскрипционный фактор, играющий важную роль клеточного ответа на гипоксию. Известны три члена семейства HIF-1, которые содержат две субъединицы (α, β). При нормальных условиях окислительного состояния в клетке экспрессия данного биомаркера находится на низком уровне. В условиях гипоксии происходит накопление HIF-1 в клетке [6]. Идентифицированы сигнальные пути, которые предполагают участие некоторых АФК и редко чувствительных транскрипционных факторов в генерации ОС в клетке.

Не только гипоксия является фактором активации HIF-1 в клетке. Различные гормоны и факторы роста, такие как инсулиноподобный фактор роста, ангиотензин II, тромбин и эндотелин-1, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-α, могут являться медиаторами в инициации активности данного биомаркера в клетке. Известно, что вышеуказанные сигнальные молекулы в большом количестве экспрессируются при различных типах СД во время беременности у матери [7].

Важным источником синтеза свободных радикалов при СД является взаимодействие избытка глюкозы с белками, что приводит к синтезу конечных продуктов окисления глюкозы (AGEs). Внеклеточные AGE связываются с собственным рецептором (RAGE). Данные связи стимулируют образование АФК путем активации фермента НАДФ-оксидазы (рис. 1). Вследствие этих процессов происходит повреждение клеточных мембран, которые являются дополнительным источником АФК. Активное связывание AGE-RAGE приводит к генерации АФК и активации процессов воспаления, что еще больше усугубляет оксидативный стресс при СД [8] (рис. 1). В течение беременности ось AGE-RAGE играет важную роль в процессах окислительного стресса и воспаления. AGE активирует транскрипционный внутриклеточный ядерный фактор (NF-kB), который является промоутером регуляции множества генов, ответственных за экспрессию и синтез провоспалительных цитокинов и медиаторов эндотелиальной дисфункции. Это приводит к гиперэкспрессии провоспалительных биомаркеров, простагландинов и 8-изопростана (рис. 2) [9].

Рис. 1. Схема генерации АФК при гипергликемии.

Рис. 2. Патогенез развития акушерских осложнений, обусловленных оксидативным стрессом при сахарном диабете.

Гипергликемия при СД активирует процессы окисления глюкозы путем пентозофосфатного цикла [10]. Этот путь метаболизма глюкозы использует каскад ферментов, первичным из которых является глюкозо-6-фосфатаза. Глюкоза-6-фосфатаза является ингибитором фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (G6PD), являющегося основным медиатором образования альтернативной НАДФ в клетке при пентозофосфатном пути гликолиза. G6PD выступает и ингибитором синтеза глутатионсинтазы. Снижение экспрессии данного фермента увеличивает синтез АФК и процессы ОС в клетке (рис. 1).

Другим путем активации оксидативных процессов во время беременности при СД может являться полиоловый путь окисления глюкозы (рис.1). Он приводит к генерации АФК несколькими путями. В условиях гипергликемии внутриклеточная концентрация глюкозы увеличивается, что вызывает активацию фермента альдоредуктазы. При нормальном состоянии данный фермент обладает низкой аффинностью для глюкозы. В условиях гипергликемии он стимулирует конверсию глюкозы в сорбитол. Сорбитол не проникает через клеточную мембрану и таким образом аккумулируется на поверхности клетки, что приводит к их повреждению и гибели. В дальнейшем сорбитол может окисляться посредством фермента сорбитол-дегидрогеназы во фруктозу, что требует избыточного участия НАДФ. Нарушение равновесия цитозольного НАДФ ингибирует фермент гликоальдегид-3-фосфат-дегидрогеназу, что приводит к накоплению конечных продуктов окисления глюкозы [10] (см. рис. 1). Полиоловый путь также приводит к подавлению синтеза глутатиона, что ведет к избыточной продукции АФК в клетке.

НАДФ-оксидаза – цитозольный фермент, играющий одну из значимых ролей в генерации активных форм кислорода и окислительно-восстановительных реакциях. Данный фермент является главным источником супероксидного анион-радикала в нейтрофилах и эндотелиальных клетках сосудов. Гипоксия является важным фактором активации НАДФ-оксидазы. С другой стороны, гипергликемия выступает не менее значимым фактором активации данного внутриклеточного фермента. По данным Poston L. и соавт. и соавт. (2004), НАДФ-оксидаза выступает важным ферментным источником супероксид-ионов в плаценте и регулирует продукцию супероксид-анион радикала [11]. Данный фермент редуцирует уровни глутатиона, что повреждает клеточную антиоксидантную систему. При СД происходят изменения экспрессии и активности НАДФ-оксидазы. При этом повышается экспрессия практически всех субъединиц НАДФ-оксидаз (p22phox, p47phox, p67) как в трофобласте, так и в гладкомышечных клетках плаценты [12].

В ряде исследований было установлено, что уровень малонового диальдегида в крови у беременных с нарушениями углеводного обмена был достоверно выше, чем у женщин с нормальной толерантностью к глюкозе [13–16] (табл. 1). Различными исследователями была показана прямая корреляционная связь между уровнем MDA и гликированного гемоглобина, подтверждающая предположения о значимой роли гипергликемии в развитии перекисного окисления липидов (ПОЛ) [15, 17].

Таблица 1. Состояние прооксидантной системы во время беременности, отягощенной СД

Имеются данные о достоверно более высоком уровне плазменной концентрации 8-iso-PGF2α у пациентов с СД 1 типа (СД1) по сравнению с группой контроля [18]. Уровни содержания 8-iso-PGF2α при СД1 повышаются не только в плазме крови, но и в моче, а также прямо коррелируют с показателями гликемии натощак [19]. На экспериментальных моделях беременных самок крыс показано, что экскреция 8-iso-PGF2α в суточной моче при СД достоверно выше, чем в группе контроля [20]. Кроме этого, повышенные уровни содержания 8-iso-PGF2α обнаружены у пациентов с СД 2 типа (СД2), подтверждающие роль этого биомаркера как медиатора оксидации липидов при гипергликемии. При гестационном СД (ГСД), по данным Lappas М и соавт.(2004) [21], Coughlan и соавт. (2004) [22] и Li и соавт. (2016) [23], уровень плазменного содержания 8-изопростана был достоверно выше по сравнению с группой контроля (табл. 1).

При наличии СД гиперэкспрессия АФК и NO приводит к активному формированию пероксинитрита. В недавнем исследовании Gelisgen R. и соавт. (2011) установлено более высокое плазменное содержание ONOO- у женщин с диабетом беременных [24]. В работе Horvath EM и соавт. (2009) показано, что наличие метаболических нарушений у беременных c ГСД, использующих инсулинотерапию, связано с большим плазменным содержанием пероксинитрита по сравнению с женщинами, не использующими инсулин [25]. Таким образом, подтверждается значимая роль гипергликемии в инициации окислительных процессов при СД (табл. 1). В дальнейшем на экспериментальных моделях, имитирующих ГСД у крыс, была получена более высокая концентрация пероксинитрита в плазме крови в послеродовом периоде [26]. Это свидетельствует о роли оксидативных процессов в развитии сосудистых осложнений в дальнейшем у пациенток с ГСД в анамнезе.

По данным Telejko В и соавт. (2007), плазменные уровни содержания ADMA, исследованные во II триместре у женщин с ГСД и без нарушений углеводного обмена, достоверно не различались [27]. Более позднее исследование Akturk et al. (2010) подтвердило достоверно более высокие уровни плазменной концентрации ADMA у беременных с ГСД [28] (табл. 1).

В исследованиях, посвященных особенностям плазменной концентрации ADMA в послеродовом периоде, установлено достоверное повышение его уровня при беременности, отягощенной СД [26, 29]. Это подтверждает концепцию о том, что ADMA является не только маркером эндотелиальной дисфункции, но и предиктором развития метаболического синдрома и кардиоваскулярных нарушений в дальнейшем у женщин с ГСД в анамнезе.

По нашим данным, при ГСД повышается синтез уровня эндотелина-1 в крови матери [30], который нарушает баланс между прооксидантами (повышение уровня MDA) и антиоксидантами (снижение глутатиона, аскорбиновой кислоты в плазме). Таким образом, повышение уровня эндотелина-1 при беременности, отягощенной СД, может играть дополнительную роль в усугублении оксидативного стресса.

Содержание глутатиона в крови при СД у беременных, по данным различных авторов, различается: низкое [31, 32] либо повышенное [33]. Активность других участников глутатионовой системы (GR, GP и GST) у беременных с СД также была различной: не измененной [34], высокой [32] или низкой [14, 31, 36] (табл. 2).

Таблица 2. Состояние антиоксидантной системы во время беременности, отягощенной СД

Примечания: NS – нет достоверных различий

Уровень активности другого значимого антиоксиданта СОД в крови при СД также различался. По данным Surapaneni КМ и соавт. (2008), он был повышен по сравнению с женщинами группы контроля [32]. Тем не менее, в ряде многочисленных исследований было показано, что активность этого фермента снижается при различных типах СД во время беременности [14, 31, 33, 36]. Имеются данные и о том, что активность данного фермента при СД не изменена [17] (табл. 2).

Показатели активности каталазы у женщин с СД, по данным одних исследователей, не отличались от содержания у здоровых беременных [17, 32]. С другой стороны, в работе Lappas М и соавт. (2010) плазменное содержание данного фермента при диабете беременных было повышено [48], а в более позднем исследовании Lopez-Tinoco (2013) – снижено [36]. По данным Orchan и соавт. (2003), содержание данного фермента в крови женщин с СД1 было повышено, а в группе имеющих ГСД не отличалось [34]. Возможно, это связано с прямой связью активности каталазы со степенью нарушений углеводного обмена.

Высокие плазменные уровни мочевой кислоты наблюдаются у больных СД2. В последнее время данный биомаркер признан одним из факторов развития инсулинорезистентности. Во время беременности было показано, что содержание мочевой кислоты в сыворотке женщин, имеющих СД, повышено по сравнению с показателями группы контроля [35]. Эти данные также были подтверждены в работе Назаровой СИ и соавт. [38].

По данным различных исследований, уровень плазменного содержания витамина Е при СД снижается. Причем это характерно как для СД1 [14], так и для ГСД [32] (см. табл. 2). Однако в исследовании Dey Р и соавт. (2008) данные выводы не были подтверждены [33].

Общая антиоксидантная активность (ОАА) характеризует уровень и способность клеток организма противостоять ОС. Не было получено различий по плазменному содержанию ОАА у женщин с ГСД и группой контроля [17, 37]. С другой стороны, имеются результаты, указывающие на снижение уровня ОАА при СД [31]. Противоположные данные получили СИ и соавт. (2006), установившие более высокий уровень ОАА при СД1. (табл. 2) [38]. Возможно, неопределенность полученных результатов обусловлена различными типами исследованного диабета и исходного состояния углеводного обмена у беременных.

Известно, что селен входит в состав ферментов глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы. В рандомизированном исследовании Asemi Z и соавт. (2015) показано, что применение селена у женщин с ГСД достоверно повышает плазменное содержание глутатиона и снижает уровень малонового диальдегида [39].

Плацента является источником продукции многих оксидантов и антиоксидантов. Являясь уникальным «интерфейсом» материнско-плодового взаимодействия, сохранение оксидантного статуса плацентой является важным механизмом поддержания благополучного функционального состояния плода и течения беременности. Нормальное развитие плаценты сопряжено с различными механизмами поддержания адекватных процессов ангио- и васкулогенеза. Как было указано ранее, ОС играет значимую роль в развитии плацентарной эндотелиальной дисфункции при СД. Это обусловлено избыточной продукцией AGEs в сыворотке крови и ткани плаценты, сопровождающейся возрастанием содержания продуктов окислительной модификации липидов, белков и ДНК [40]. Гиперэкспрессия АФК может нарушать данные процессы и усугублять сосудистую дисфункцию в маточно-плацентарном кровотоке. Это приводит к редукции плацентарного кровотока, что является значимым фактором риска развития преэклампсии и синдрома задержки роста плода (СЗРП).

Существует большое количество исследований, посвященных особенностям распределения NO в плаценте при СД у матери: повышение экспрессии [42] либо отсутствие различий по сравнению с группой контроля [41]. Разрозненность данных определяется и при оценке особенностей экспрессии эндотелиальной NO-синтазы [43, 44]. По нашим данным, при наличии ГСД, требующего диетотерапии, наблюдалась повышенная экспрессия eNOS в плаценте. В то же время при необходимости инсулинотерапии экспрессия данного маркера в плаценте была резко снижена по отношению к группе контроля [45].

В условиях ОС под действием АФК происходят нарушение биодоступности NO и гиперэкспрессия плацентарного пероксинитрита. Вследствие окислительного процесса происходит активация процессов эндотелиальной дисфункции и повреждение клеток трофобласта. Наибольшая экспрессия плацентой NO происходит у женщин с СД1 [41] (табл. 1).

При наличии СД у беременной происходит увеличение продукции плацентой многих других прооксидантов: малонового диальдегида [17, 52], 4-гидроксиноненаля [46]. По данным Lappas М и соавт. (2004), уровень экспрессии 8-изопростана в плазме крови и в плаценте у женщин с ГСД достоверно выше, чем в группе контроля [51]. Более высокая экспрессия 8-изопростана в плаценте при ГСД подтверждается и в исследовании Coughlan МТ и соавт. (2005) [50]. В недавнем исследовании Li Н-Р и соавт. (2016) эта закономерность была также показана [53] (см. табл. 1). Интересными являются сведения о том, что продукция 8-изопростана тканью плаценты увеличивается при аномальных значениях гликемии при проведении перорального глюкозотолерантного теста [51].

Другим ферментом, генерирующим избыточное количество АФК, является ксантиноксиредуктаза [47]. Данный фермент относится к ферментативной группе, состоящей из двух изоформ: ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы. Увеличение экспрессии ксантиноксидазы наблюдается в плаценте от матерей с СД [17, 51] (см. табл. 1).

Наряду с увеличением процессов активности ПОЛ в крови происходит закономерное увеличение липопероксидации в плаценте. В исследовании Pustovrh МС и соавт. (2005) установлено, что большая экспрессия липопероксидазы наблюдается преимущественно в клетках децидуальной оболочки, чем в плаценте. Это подтверждает протективную роль плаценты в отношении ОС [49].

Coughlan МТ и соавт. (2004) показали, что метаболические нарушения, сопутствующие ГСД, приводят к снижению способности плаценты противостоять ОС [22]. Авторы установили снижение экспрессии генов ферментов каталазы и глутатионпероксидазы, играющих одну из ключевых ролей в инициации антиоксидантной активности клетки [51]. Другой важной особенностью данного исследования являются установленные нарушения в отношении ферментативного равновесия гипоксантин/ксантиноксидаза, которые ответственны за экспрессию генов антиоксидантной системы. По данным Araújo JR и соавт. (2013), уровень плацентарной экспрессии глутатиона снижается, а глутатионпероксидазы, напротив, повышается. Эта закономерность характерна для последов от пациенток с СД1, но не для женщин с ГСД [52].

В литературе имеются противоречивые данные об уровнях экспрессии каталазы в плаценте при СД. В более ранних исследованиях установлено снижение синтеза данного фермента при наличии СД у матери [17]. В более позднем исследовании [51] этой закономерности не обнаружено (см. табл. 2). Данные об уровне экспрессии СОД в плаценте при ГСД также расходятся. Coughlan МТ и соавт. (2004) установили, что экспрессия СОД плацентой при СД повышается [22]. Авторы считают, что повышение активности данного фермента может являться компенсаторным механизмом против возрастания активности ксантиноксидазы и продукции супероксид-ионов. Тем не менее, при ГСД ферментативное отношение СОД/8-изопростан не снижается, что свидетельствует о неспособности СОД противостоять увеличивающемуся окислительному стрессу при СД [22]. В противовес этому мнению, более поздние исследования [17, 51] не выявили различий плацентарной экспрессии СОД при СД по сравнению с группой контроля.

Li Н-Р и соавт. (2013) установили повышенную экспрессию HIF-1 как в плаценте, так и в плазме крови у экспериментальных самок крыс с ГСД [53]. Важная регуляторная роль этого фактора позволяет как инициировать прооксидантный статус в клетке, так и опосредованно стимулировать рост новых сосудов и обуславливать повышенную васкуляризацию плаценты при СД у матери. Однако данных, посвященных этому вопросу, крайне мало.

Важную роль в эмбриональном дисморфогенезе играет ОС, возникающий при СД. Повышенный уровень гликемии приводит к нарушению гомеостаза и функции клетки. При этом происходит повреждение эндоплазматического ретикулума. Потенциальная роль нарушений функции эндоплазматического ретикулума в патогенезе врожденных пороков развития (ВПР) плода была показана в экспериментальных исследованиях [55]. Высокие уровни гликемии также повреждают морфологию и функцию митохондрий. Митохондриальные нарушения приводят к избыточной генерации активных форм кислорода. Высокий уровень гликемии снижает выработку основных антиоксидантных ферментативных систем (глютатион и тиреодоксин пероксидаз). Дисбаланс внутриклеточных прооксидантных и антиоксидантных систем приводит к нарушению сигнальных путей протеомного генеза. В результате нарушаются процессы митоза и апоптоза, что приводит к формированию ВПР плода при СД [54]. В ответ на гипергликемическое состояние эмбриональные клетки продуцируют избыточные уровни оксида азота. При взаимодействии с АФК оксид азота образует более токсичный радикал – пероксинитрит, который является мощным фактором разрушения клеточных мембран [56]. Данный процесс способствует развитию ВПР при СД.

Гипергликемия приводит к торможению поглощения миоинозитола, который имеет важное значение для гаструляции и нейруляции на ранних стадиях эмбриогенеза. Дефицит миоинозитола обусловливает нарушения в фосфоинозитольной системе, что приводит к нарушениям цикла арахидоновой кислоты и синтеза простагландинов. Ключевым фактором является изменение активности цитозольной фосфолипазы А2 (cPLA2). Известно, что cPLA2 является мессенджером арахидоновой кислоты в клетку. В цитоплазме арахидоновая кислота посредством циклооксигеназы 2 типа (СОХ-2) конвертируется в простагландин Е2 (PGE2) либо в 8-изопростагландин F2 (изопростан). В исследованиях, проведенных на эмбрионах in vitro, культивированных в концентрированных растворах глюкозы, показано, что происходит выраженный дисбаланс синтеза данных простагландинов: снижение PGE2 и повышение 8-изопростагландина F2 [57]. Данная закономерность установлена в работах, проведенных у пациенток с различными типами СД. Гиперэкспрессия 8-iso-PGF2 приводит к повреждению клеточной мембраны, в то время как PGE2 оказывает протективный эффект на клетки эмбриона в условиях гипергликемии [57].

В результате ОС происходят нарушения регуляции внутриклеточных сигнальных систем, основными из которых являются семейства митогенактивированной (MAPK) и протеинкиназы С (PKC). Семейство протеинкиназы С состоит из 12 типов, каждый из которых по-разному регулируется в условиях гипергликемии. Показано, что активация типов PKCα, β, и δ при СД достоверно повышает частоту развития ВПР плодов экспериментальных животных [58]. Семейство МАРК-киназ играет не менее значимую роль в эмбриогенезе при СД. Его члены – экстрацеллюлярная киназа (ERKs) и N-терминальная киназа (JNKs) имеют различную активность в условиях гипергликемии и ОС. ERKs обуславливает пролиферативную и митотическую клеточную активность, в то время как JNKs участвует в проапоптотических процессах [58]. При СД происходит увеличение активности JNKs и снижение ERKs. Данные процессы дисрегуляции могут приводить к развитию ВПР при СД.

Процессы равновесия окислительно-восстановительных реакций являются важными механизмами жизнедеятельности клетки. Вследствие неблагоприятного экзо- и эндогенного влияния нормальный клеточный гомеостаз может нарушаться, что приводит к формированию ОС. Такое состояние характерно для декомпенсированного СД, которое ассоциировано с гипергликемией и гиперэкспрессией провоспалительных биомаркеров. Это приводит к формированию каскада патологических реакций, обусловливающих синтез активных форм кислорода и конечных продуктов окисления глюкозы. Избыточное формирование АФК приводит к усилению окислительных процессов и синтезу патологических продуктов распада в организме. Наибольший вклад в развитие ОС АФК оказывают в результате взаимодействия с оксидом азота, что, с одной стороны, снижает его свободную экспрессию, а с другой – биодоступность. Немаловажным патофизиологическим механизмом выступает формирование эндотелиотоксичных продуктов: пероксинитрита и асимметричного диметиларгинина. Параллельно с этим процессом происходит активация синтеза оксидативных ферментов и факторов (HIF-1, НАДФ-оксидаза, ксантиноксидаза), и снижение экспрессии антиоксидантов (глутатионовой системы и супероксиддисмутазы). С другой стороны, в результате процессов пероксидации формируются токсичные малоновый диальдегид, 8-изопростан, 4-гидроксиноненаль (см. рис. 2). В конечном итоге данные биомаркеры разрушают клеточные мембраны, что еще больше приводит к гиперэкспрессии активных форм кислорода и усугублению ОС в клетке. Это формирует патологический круг реакций, оказывающий неблагоприятное течение на формирование плацентарного комплекса и выступает значимым фактором развития эндотелиальной дисфункции и сопряженных с ней преэклампсии и СЗРП. Тем не менее, несмотря на полученные данные, вызывают интерес особенности детальной экспрессии описанных биомаркеров при различных типах СД.

Проведенный анализ работ, посвященных проблеме ОС у беременных с СД, свидетельствует о том, что имеется еще целый ряд невыясненных вопросов. Противоречивость полученных данных диктует необходимость выполнения дальнейших научных исследований в этом направлении.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Капустин Р.В. – отбор, структурирование и анализ материала, формулирование выводов; Аржанова О.Н. – анализ материала, формулирование выводов; Тиселько А.В. – анализ материала, формулирование выводов.