Согласно данным эпидемиологического исследования Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR), при длительности СД 1 типа (СД1) более 20 лет частота ДР достигает почти 100% [3], с полной потерей зрения у каждого 30-го больного [4]. В целом признаки ДР появляются через 5 лет после начала СД1 у 20% больных, через 10 лет – у 60%, а через 20–30 лет — практически у всех.

При СД 2 типа (СД2) через 20 лет после начала заболевания примерно 2/3 больных имеют ДР, при этом у пятой части пациентов заболевание выявляется в пролиферативной стадии [5].

Инициирующим фактором в развитии ДР являются дефицит инсулина и хроническая гипергликемия, приводящие к возникновению ряда патофизиологических звеньев биохимического и гемодинамического генеза, представленных ниже:

Наиболее значимыми факторами риска развития и прогрессирования ДР считаются: недостаточный контроль уровня гликемии, артериальная гипертония, длительное течение СД, нефропатия, гипертриглицеридемия, беременность, гиперхолестеринемия, генетические факторы. Кроме того, в различных исследованиях отмечено влияние таких факторов, как возраст, тип СД, состояние свертывающей системы крови, курение, ожирение, низкая физическая активность [7].

Существует множество классификаций ДР. В зарубежной литературе наиболее распространена классификация, предложенная E. Kohner и M. Porta (1991). В то же время, говоря о пролиферативной ДР, удобно использовать классификацию ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) [8, 9, 10].

Диабетический макулярный отек (ДМО) – одна из основных причин снижения зрения у больных СД, что установлено многочисленными клиническими исследованиями. У пациентов с СД2 риск возникновения отека макулы выше. Частота ДМО возрастает с увеличением тяжести ДР, достигая 70% при пролиферативной стадии данного осложнения [11]. По результатам исследования контроля СД и его осложнений (DCCT-международные исследования), у 27% больных СД1 развивается ДМО в течение 9 лет после начала заболевания [12]. У пациентов с СД2 его распространенность увеличивается с 3% случаев при длительности заболевания менее 5 лет до 28% – при длительности заболевания 20 лет и более [13].

Основную роль в развитии ДМО играет прорыв внутреннего гематоретинального барьера, который возникает вследствие анатомического повреждения на уровне клеток эндотелия капилляров (нарушения функционирования систем межклеточных контактов или повреждения эндотелия), вызванного локальной гипоксией сетчатки, осмотическим стрессом, повышенной экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста – VEGF (vascular endothelial growth factor) и провоспалительных цитокинов [14]. Именно внутренний гематоретинальный барьер, регулирующий метаболический обмен между кровью и сетчаткой, поддерживает ее в дегидратированном, а, следовательно, прозрачном состоянии. При длительном существовании ДМО страдает и наружный гематоретинальный барьер (пигментный эпителий) сетчатки [15]. К этим анатомическим поражениям может присоединяться функциональный фактор (нарушение ауторегуляции кровотока): локальное усиление кровотока в макулярных капиллярах сетчатки, обусловленное местной гипоксией, приводит к увеличению перфузионного давления в капиллярах и способствует диффузии из них.

Повышенное внутрисосудистое гидростатическое давление стремится направить жидкость через стенку сосуда (закон Старлинга). Ауторегуляторное расширение артериол вызывает снижение в них внутрисосудистого давления и его повышение в венулах (закон Пуазейля). Возрастание гидростатического давления вызывает увеличение диаметра артериол и венул (закон Лапласа), а также приводит к увеличению их длины и извитости [16]. Серийные наблюдения за пациентами с СД показали, что диаметр сосудов сетчатки и их длина (извитость) увеличиваются еще до появления клинически значимых изменений, а также уменьшаются после выполнения лазеркоагуляции сетчатки по поводу макулярного отека и пролиферативной ретинопатии [17, 18].

Часто источником просачивания являются микроаневризмы, расположенные рядом с зонами отсутствия перфузии. Гистологически микроаневризмы являются локальным выпячиванием капиллярной стенки с фокальной пролиферацией эндотелиальных клеток и потерей перицитов. Факторы, способствующие формированию микроаневризм, вероятно, приводят к потере перицитов, гемодинамическим нарушениям (повышенное давление в капиллярах) и местной продукции вазопролиферативных факторов (VEGF) [19].

ДМО характеризуется как утолщение сетчатки или наличие твердых экссудатов в пределах 1 диаметра ДЗН от центра макулы.

«Твердые» экссудаты возникают в результате диффузии через стенки микроаневризм и расширенных сегментов капилляров компонентов плазмы и их отложения в толще сетчатки.

Исследовательской группой по изучению раннего лечения ДР ETDRS был предложен термин «клинически значимый макулярный отек» (КЗМО) [20]. Макулярный отек является клинически значимым, если присутствует одно из следующих условий: 1) отек сетчатки в пределах 500 мм от центра макулы; 2) твердые экссудаты в пределах 500 мм от центра макулы, если они сопровождаются утолщением сетчатки (которое может выходить за пределы 500 мкм); 3) отек сетчатки в пределах 1 диаметра диска и более, то есть любая зона отека должна попадать в пределы 1 диаметра диска от центра макулы [21].

Макулярный отек может быть фокальным и диффузным. Фокальный отек развивается вследствие локальной диффузии из микроаневризм или измененных сосудов, а диффузный отек – в результате гиперпроницаемости всей перимакулярной капиллярной сети [22, 23]. M.L. Laursen и соавт. считают отек макулы диффузным, если утолщение сетчатки достигает площади 2 или более диаметров диска и распространяется на центр макулы, и фокальным, если он не захватывает центр макулы и не превышает 2 диаметров диска [24]. Фокальный отек часто сопровождается кольцевидным отложением «твердых» липидных экссудатов.

Кистозный ДМО – результат скопления жидкости в наружном плексиформном и внутреннем ядерном слоях сетчатки в центре возле фовеа с образованием заполненных жидкостью кистовидных образований [25]. Кистозный макулярный отек часто сопровождается значительным снижением остроты зрения и может приводить к таким осложнениям, как дистрофия пигментного эпителия сетчатки, ламеллярное макулярное отверстие, эпиретинальная мембрана [22].

Стандартное офтальмологическое обследование включает в себя: визометрию, биомикроскопию, тонометрию, офтальмоскопию с помощью асферической линзы высокой диоптрийности или контактной линзы Гольдмана. Помимо стандартного обследования, проводят ряд дополнительных исследований.

Флюоресцентная ангиография (ФАГ) позволяет выявить самые ранние признаки ДМО. Этот метод чувствителен к качественному определению утечки жидкости. ФАГ позволяет нам оценить отек макулы, определяя просачивание флюоресцеина и ишемические участки [26].

Оптическая когерентная томография (ОКТ) дает возможность оценить толщину сетчатки в микрометрах, объем – в кубических миллиметрах и ее структуру. При наличии ДМО могут наблюдаться следующие морфологические изменения: утолщение сетчатки, кистозные изменения, субфовеолярная отслойка нейроэпителия, витреоретинальные тракции, эпиретинальный фиброз, макулярные разрывы [27–30].

На основании данных ОКТ проводятся попытки разработать новую классификацию диабетической макулопатии, которая учитывала бы интересы витреоретинальной хирургии [31, 32].

При лечении пациентов с СД основные усилия должны быть направлены на контроль уровня гликемии и артериального давления (АД) в пределах допустимых значений. Клинические исследования убедительно показали, что снижение уровня АД у больных СД значительно уменьшает скорость развития и прогрессирования ДР [33, 34].

Появляются новые доказательства в пользу того, что активация ренин-ангиотензиновой системы играет важную роль в патогенезе ДР. Основные компоненты этой системы были обнаружены и в тканях глаза. Так, стимуляция ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, вырабатываемым сетчаткой, оказывает влияние на следующие патогенетические звенья ДР: воспаление, оксидативный стресс, пролиферацию клеток, миграцию перицитов, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса за счет увеличения в нем металлопротеиназ, ангиогенез и фиброз [35]. В последнее время появляются свидетельства нейропротекторного действия блокаторов рецепторов ангиотензина II при ДР [20, 36, 37].

По данным исследования Ю.Е. Баутиной с соавт., 2012, внутриглазные показатели уровня ангиотензина II и сосудистого эндотелиального фактора роста прямо пропорциональны стадии развития ДР [38].

Лечение методом лазерной коагуляции

Лазерная коагуляция является одним из основных методов лечения ДМО с начала 1980-х гг. Наиболее крупным исследованием в офтальмологии, подтвердившим эффективность лазерной коагуляции в качестве метода лечения диабетической макулопатии, стало исследование ETDRS.

В исследовании было определено, что при отсутствии КЗМО лечение методом лазерной коагуляции неэффективно, а наиболее подходящее время для проведения фокальной лазерной терапии – это момент появления клинически значимого ДМО [39].

Лазеркоагуляция предотвращает дальнейшую потерю зрения, но не улучшает его при КЗМО [40].

Интравитреальные инъекции кортикостероидов

Эффективность стероидов доказана как в качестве монотерапии, так и в виде комбинированной терапии при лечении ДМО [41]. Интравитреальное введение стероидов эффективно воздействует на макулярный отек и улучшает остроту зрения, особенно в случае резистентности к лазерному лечению [42, 43]. В некоторых исследованиях показано, что введение стероидов до или после лазерной фотокоагуляции в стекловидное тело было более эффективным, чем отдельные интравитреальные инъекции [38, 44, 45].

Возможные осложнения от данных манипуляций могут быть обусловлены действием самих стероидов (образование катаракты, повышение внутриглазного давления) или возникать вследствие проведения инъекций (отслойка сетчатки, гемофтальм, эндофтальмит).

Уменьшить частоту и выраженность побочных эффектов глюкокортикостероидных препаратов помогла разработка имплантов, которые при их интравитреальном введении обеспечивают пролонгированное высвобождение небольших доз препаратов в течение нескольких месяцев.

В настоящее время три вида подобных имплантатов изучаются в клинических исследованиях: биодеградируемый имплантат Ozurdex (Allergan Inc., США), созданный на основе полигликолевой кислоты и использующийся для введения дексаметазона, небиодеградируемые импланты Retisert (Bausch and Lomb, США) и Iluvien (AlimeraSciences, США), которые используются для введения флуоцинолона. Из трех упомянутых выше имплантов только Ozurdex является официально разрешенным в нашей стране с 2016 г.

После введения в витреальную полость имплант Ozurdex обеспечивает постепенное выделение дексаметазона на протяжении 6 мес. Терапевтический эффект от воздействия препарата наблюдается на 30-й день после имплантации, максимальный – на 60-й день и сохраняется на протяжении еще 30 сут [46].

В рандомизированном исследовании, включившем 171 пациента с ДМО, к 3-му месяцу прибавка остроты зрения на 2 строки и более наблюдалась чаще при использовании Ozurdex, чем в контрольной группе. Применение Ozurdex сопровождалось значимым уменьшением толщины сетчатки. Эпизоды повышения внутриглазного давления (ВГД) на 10 мм рт.ст. и более были отмечены в 15% случаев в группе Ozurdex и в 2% случаев в группе контроля [47].

Результаты проспективного многоцентрового исследования эффективности Ozurdex 700 мкг при рефрактерном ДМО на глазах, перенесших ранее витрэктомию, показали, что после однократного введения импланта толщина макулярной сетчатки достоверно снизилась. При этом острота зрения в среднем повысилась на 6 букв на 8-й неделе и на 3 буквы на 26-й неделе исследования [48].

По данным компании Allergan Inc., при использовании импланта Ozurdex наблюдается субконъюнктивальное кровоизлияние (30,3%), повышение ВГД (25%) и катаракта (11,8%) (инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ozurdex).

Имплант Retisert обеспечивает поступление действующего вещества около 30 мес. Исследование его эффективности при ДМО определило, что через три года наблюдения в основной группе отек сетчатки не выявлялся в 58% случаев, повышение остроты зрения на 3 строки и более отмечалось в 28% глаз. В контрольной группе эти показатели составили 30% и 15% соответственно [49].

Имплант Iluvien ежедневно выпускает в витреальную полость 0,2 мкг активного вещества на протяжении 36 мес [50]. У пациентов с хроническим ДМО после имплантации Iluvien улучшение зрительных функций наблюдается в 29% случаев через 24 мес наблюдения и в 34% – через 36 мес, одновременно происходит значительное уменьшение отека сетчатки на протяжении всего периода наблюдения [51].

Необходимо проводить дальнейшую оценку эффективности и безопасности этого способа, потому что вероятность осложнений сохраняется. Назначение этих препаратов в большей степени оправдано в тех случаях, когда другие методы лечения ДМО оказываются неэффективными, а также при артифакии.

Интравитреальное применение ингибиторов VEGF

Одним из ключевых факторов в прогрессировании ДР признан фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [52].

Полученные за последнее время данные об участии VEGF в поражении гематоретинального барьера позволили предложить применение ингибиторов ангиогенеза в том числе в качестве эффективного способа патогенетического и симптоматического лечения ретинального отека и интраокулярной неоваскуляризации. В настоящее время для лечения ДМО наиболее часто применяют препараты ранибизумаб (луцентис, NovartisPharma) и афлиберцепт (Bayer, Германия) группы ингибиторов VEGF.

Эффективность и безопасность локальной антиангиогенной терапии при ДР была доказана крупными базовыми международными многоцентровыми исследованиями, проведенными в соответствии со всеми правилами доказательной медицины (табл. 1).

Таблица 1. Исследования, посвященные анти-VEGF терапии при диабетической ретинопатии

Интравитреальное введение ингибиторов VEGF позволяет доставлять препарат к месту его непосредственного воздействия и тем самым минимизировать число системных побочных реакций. Однако этот способ является инвазивным и требует проведения достаточно регулярных повторных инъекций, что увеличивает риск развития местных осложнений: эндофтальмита, гемофтальма, катаракты, отслойки сетчатки [53].

Ранибизумаб представляет собой антигенсвязывающий фрагмент антитела к VEGF, полученный методом генной инженерии (рекомбинантный препарат). Клиническое исследование RESOLVE, а также презентация первых результатов исследования RESTORE показали, что безопасность использования ранибизумаба при ДМО сопоставима с его применением у больных с неоваскулярной возрастной макулярной дегенерацией. У пациентов с различными дозировками ранибизумаба к 12-му месяцу отмечалось улучшение остроты зрения, уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне в сравнении с группой, получавшей плацебо [54].

Афлиберцепт («VEGF-ловушка») – рекомбинантный химерный белок. Он является мощным блокатором ангиогенеза, который блокирует все изоформы VEGF и обладает большим сродством, чем моноклональные антитела. Он имеет относительно длинный период полувыведения.

Мощная связывающая способность афлиберцепта обеспечивает высокую активность при более низких концентрациях по сравнению с другими ингибиторами VEGF. В ходе клинических исследований VIVID-DME и VISTA-DME афлиберцепт продемонстрировал высокую эффективность и хорошую переносимость у пациентов с ДМО. Основной целью исследований была оценка влияния терапии афлиберцептом на остроту зрения у пациентов с ДМО; в качестве контроля использовали группу, в которой выполнялась лазерная фотокоагуляция сетчатки. За год наблюдения показатели остроты зрения значительно улучшились в группах, где проводилась терапия афлиберцептом по сравнению с группой контроля [55].

Витрэктомия

Существуют данные об эффективности витрэктомий с удалением внутренней пограничной мембраны (ВПМ), которая способствует значительному регрессу отека сетчатки в макуле, стабилизации, а в некоторых случаях – и улучшению зрительных функций [56]. Такое хирургическое вмешательство активно используется при макулярных отеках, связанных с нарушением витреоретинального контакта, или отеках, резистентных к лазерному лечению [57]. Витрэктомия с удалением ВПМ воздействует только на одно из звеньев патогенеза ДМО, поэтому целесообразным является его применение в сочетании с другими видами лечения ДМО [58].

Поражение органа зрения при СД занимает особое место, так как существенно влияет на качество жизни больных.

Своевременное лечение ДМО позволяет длительно сохранять зрительные функции. Однако это требует не только знаний и умений эндокринологов и офтальмологов, но и активного участия самого пациента в процессе лечения. Именно тогда появляется возможность достижения более стойкого эффекта от терапии.

Появление неинвазивных методов исследования и внедрение в медицинскую практику новых фармакологических агентов изменили взгляд на диабетическую макулопатию и подходы к лечению данной патологии. Тем не менее, проблема лечения ДМО остается пока далекой от своего окончательного решения.

Изучение факторов, приводящих к снижению зрительных функций, а также поиск новых медикаментозных и хирургических методов лечения, способных в еще более короткие сроки и на более длительное время купировать ДМО, является весьма актуальной задачей на сегодняшний день.

Финансирование работы

Исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы при поддержке ГБУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан».

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

М.М. Бикбов – концепция и дизайн обзора; Р.Р. Файзрахманов – написание и редактирование текста рукописи; Р.М. Зайнуллин – сбор и анализ материала, написание текста рукописи; А.Ф. Зайнетдинов – сбор и анализ материала, написание текста рукописи; Т.Р. Гильманшин – написание и редактирование текста рукописи; М.Р. Каланов – написание и редактирование текста рукописи.