Для оценки ИР в клинической практике применяют несколько способов: гиперинсулинемический эугликемический клэмп-тест (ГИЭК), структурные математические модели на основе внутривенного (минимальная модель, FSIGTT) и перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) или определение глюкозы и инсулина натощак с вычислением ряда индексов, в том числе HOMA (HОmeostatic Model Assessment), QUICKI (Quantitative insulin-sensitivity check index) [14, 15].

Согласно рекомендациям, для оценки послеоперационной ИР в настоящее время необходимо использовать метод клэмп-теста [16], так как простое исследование уровня глюкозы и инсулина натощак не отражает в полной мере физиологические изменения, которые происходят в инсулинзависимых тканях после операции [17].

Инсулин является одним из основных регуляторов метаболизма. Его биологическая роль состоит в регуляции обмена белков, жиров, углеводов, процессов роста, пролиферации клеток и тканей, в обеспечении синтетических процессов в клетках необходимыми субстратами (глюкозой, аминокислотами, жирными кислотами) и энергией. Антикатаболические свойства инсулина препятствуют распаду гликогена и жира (табл. 1) [1].

Таблица 1. Физиологические эффекты инсулина

Примечания: ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота

Чувствительность периферических тканей к инсулину определяется наличием специфических рецепторов, функция которых обеспечивает стимулирующее влияние инсулина на утилизацию глюкозы тканями с участием глюкозных транспортеров (GLUT). Головной мозг является инсулиннезависимым, и метаболизм глюкозы и энергии в нем происходит автономно с помощью транспортера GLUT-1. В инсулинзависимых тканях, таких как скелетная мускулатура, печень, жировая ткань, инсулин является главным регулятором метаболических реакций, в основном за счет работы транспортера GLUT-4 (в мышцах) и GLUT-2 (в печени), что определяет их как органы-мишени при развитии и хирургической стресс-реакции [2, 18].

По мнению Гордюниной С.В., ИР является одной из адаптационных реакций на стресс, физиологическим механизмом регулирования направленности метаболизма для обеспечения функционирования организма, поддержания его гомеостаза [19].

В развитии ИР после операции могут принимать участие несколько механизмов (рис. 1).

Рис. 1. Схема развития послеоперационной инсулинорезистентности и гипергликемии.

ИР после хирургического вмешательства может быть обусловлена, во-первых, вынужденным периодом голодания (nil per os 8–12 часов до индукции анестезии, отсутствие питания в послеоперационном периоде) и необходимостью поддержания уровня гликемии, достаточного для обеспечения работы головного мозга, заживления послеоперационной раны, функционирования иммунной системы в условиях отсутствия поступления глюкозы извне [20].

Во-вторых, послеоперационная ИР является одним из компонентов эндокринного ответа, запускающего целый каскад метаболических изменений.

В ответ на хирургическую травму происходит формирование физиологической стрессовой реакции, что вызывает выброс катехоламинов, кортизола, глюкагона, гормона роста [21]. В послеоперационном периоде контринсулярные гормоны снижают чувствительность периферических тканей к инсулину с развитием ИР и приводят к повышению уровня глюкозы, в т.ч. за счет активации глюконеогенеза, одновременно подавляя синтез гликогена печенью [20].

Основной причиной ИР в послеоперационном периоде, как и при СД2, считают пострецепторные нарушения передачи инсулинового сигнала на уровне транспортера глюкозы GLUT-4 и IPK-3 [фосфоинозитид-3-киназа] в скелетной мускулатуре [22, 23].

Black P.R. et al. исследовали уровень ИР после обширной сочетанной травмы и пришли к выводам, что ИР после повреждения развивается в периферических тканях, в первую очередь в скелетной мускулатуре, сопровождается снижением скорости утилизации глюкозы, двукратным увеличением метаболического клиренса инсулина при проведении ГИЭК и обусловлена нарушением пострецепторного действия инсулина [5].

Формированию ИР также способствует выработка провоcпалительных цитокинов и адипокинов, например IL-6, IL-1 [24, 25]. Получены данные, указывающие на снижение ИР при блокировании фактора некроза опухолей-альфа (TNF-α) [26].

Гипергликемия per se может снижать чувствительность к инсулину и секрецию инсулина с формированием ИР (феномен «глюкозотоксичности»), что приводит к снижению инсулинстимулированной утилизации глюкозы за счет уменьшения транслокации GLUT-4 в мышечных клетках [27]. Способность свободных жирных кислот ингибировать гликолиз может также способствовать развитию ИР, снижая чувствительность к инсулину путем уменьшения транспорта глюкозы и фосфорилирования в мышцах [28, 29].

Развитие послеоперационной ИР в инсулинзависимых тканях, в первую очередь в скелетной мускулатуре, является одним из механизмов регулирования метаболизма углеводов с развитием СГ [30].

Под гипергликемией понимают повышение уровня глюкозы венозной плазмы натощак более 6,1 ммоль/л, но даже у здорового человека уровень гликемии варьирует в течение дня в зависимости от его физической активности и приема пищи, но не выходит за границы нормальных значений. Определение «патологического» уровня гипергликемии отличается при различных состояниях. Например, при СД2 диагностическими значимым считают повышение уровня глюкозы натощак ≥6,1 ммоль/л в плазме цельной капиллярной крови (≥7,0 ммоль/л в венозной крови) и/или случайное определение гликемии ≥11,1 ммоль/л или через 2 ч в ходе ПГТТ [15].

Наиболее общепринятыми параметрами СГ являются следующие: гипергликемия в плазме венозной крови при поступлении в ОРИТ, в т.ч. после оперативного вмешательства, ≥11 ммоль/л, и/или глюкоза плазмы натощак ≥7 ммоль/л, и/или любой из анализов глюкозы крови в течение суток (выполняется каждые 6 ч) ≥11 ммоль/л [18].

Согласно определению Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской ассоциации по изучению СД, к СГ относится повышение уровня глюкозы плазмы более 7,8 ммоль/л при развитии острого заболевания у пациентов без предшествующего СД [31].

В большинстве исследований СГ контрольными точками уровня гипергликемии выбирали уровень глюкозы плазмы более 7,8–10 ммоль/л [9, 31–33].

Неблагоприятные эффекты хронической гипергликемии подробно изучены у пациентов с СД2, а пациенты данной группы традиционно относятся к категории повышенного операционного риска [34]. В литературе опубликованы указания на взаимосвязь уровня гипергликемии и неблагоприятного исхода у пациентов ОРИТ в неотложной кардиологии и неврологии, после кардиохирургических вмешательств [9, 12].

Изучение влияния гипергликемии на клинические исходы у пациентов хирургического профиля с СД или без него привлекает все больше исследователей [35–37]. Длительное время послеоперационная СГ рассматривалась как адаптационная реакция на стресс, и ее коррекции не уделяли большого внимания.

В 2002 г. Umpiеrrez G.E. и соавт. провели исследование взаимосвязи уровня гликемии и клинических исходов среди 1886 пациентов, госпитализированных в стационар и в отделение интенсивной терапии с различными острыми нехирургическими заболеваниями (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, декомпенсация хронической сердечной недостаточности). Результаты их исследования продемонстрировали, что гипергликемия является маркером тяжести заболевания и предиктором неблагоприятного исхода как у пациентов с СД2, так и без него. У 38% пациентов была выявлена гипергликемия, и лишь 26% из них имели СД в анамнезе. Пациенты с впервые выявленной гипергликемией имели более высокий уровень летальности (16%) при сравнении с пациентами, имеющими СД (3%) и нормогликемию (1,7%) [8].

Mohan S. и соавт. при изучении уровня гликемии и риска инфекционных осложнений в колоректальной хирургии у 5145 пациентов, среди которых 1072 имели СД, отметили, что повышение гликемии более 10 ммоль/л у пациентов без СД сопровождалось повышением риска развития нагноения послеоперационной раны (OR (odds ratio) 1,53; p=0,03), сепсиса (OR 1,61; p<0,01) и летальности (OR 2,26; p<0,01), в отличие от пациентов с СД, у которых значимой взаимосвязи между гипергликемией и инфекционными осложнениями получено не было [37].

У кардиохирургических пациентов с СГ в интервале 6,1–7,8 ммоль/л отмечалось меньшее число осложнений при сравнении с пациентами в группе с СГ 7,8–10 ммоль/д, при этом у пациентов с предшествующим СД значимой разницы между группами по уровню гипергликемии получено не было [38]. В большом ретроспективном исследовании у кардиохирургических пациентов Duncan АЕ и соавт. отметили меньшую частоту осложнений у пациентов без СД с уровнем послеоперационной гипергликемии 7,8–9,4 ммоль/л при сравнении с пациентами с СГ более 11 ммоль/л. Интересно, что частота осложнений и уровень летальности значимо не отличались в группе с СГ более 11 ммоль/л и в группе с СГ менее 7,8 ммоль/л, что требует дальнейшего изучения [36].

Опубликованы данные, свидетельствующие, что гипергликемия приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, повышенной агрегации тромбоцитов с формированием тромбозов [39, 40]. К неблагоприятным эффектам стойкой СГ также относятся: угнетение фагоцитарной активности лейкоцитов и снижение функции иммунных клеток, повышение риска инфекционных осложнений и сепсиса, медленное заживление операционной раны [32, 41]. При повышении уровня гипергликемии более 10–12 ммоль/л возрастает риск развития осмотического диуреза и гиповолемии [42].

Дальнейшее изучение обусловленных хирургическим стрессом метаболических изменений выявило, что СГ после операции развивается не только за счет действия стрессовых гормонов, интраоперационного введения глюкокортикостероидов, анестетиков, но и за счет снижения утилизации глюкозы периферическими тканями в результате развития ИР [43].

ИР после хирургической операции наиболее выражена в первый послеоперационный день и сохраняется в течение нескольких недель после вмешательства [44, 45]. Thorell A. и соавт. в 1994 г. провели исследование, в котором при измерении ИР путем ГИЭК у пациентов после плановых холецистэктомии и пахового грыжесечения отмечено, что при стандартном ведении пациента, включая период голодания более 8–12 ч, после операции чувствительность к инсулину снижается на 54%, ИР в скелетной мускулатуре развивается максимально в первые послеоперационные сутки и сохраняется до 3 недель после операции [44].

Sato H. и соавт. в 2012 г. с использованием клэмп-метода у 273 кардиохирургических больных впервые выявили, что развитие послеоперационной ИР напрямую связано с риском развития послеоперационных осложнений. Снижение чувствительности к инсулину на 25% значительно увеличивало риск развития послеоперационных осложнений (OR 1,97 (1,27–3,06); p=0,003), нагноения послеоперационной раны (OR 2,23 (1,30–3,85); p=0,004), системной инфекции (OR 4,98 (1,48–16,8); p=0,010) и летального исхода (OR 2,33 (0,94–5,78); p=0,067). Кроме того, пациентам с уровнем HbA1c>6,5% при сравнении с пациентами с нормальным уровнем HbA1c потребовались больший объем гемотрансфузий (р=0,046), более длительное пребывание в ОРИТ (р=0,03) и в стационаре (р<0,001) [9].

Оценка уровня HbA1c широко используется для оценки контроля уровня гликемии у пациентов с СД, при этом его определение у пациентов хирургического профиля перед вмешательством не является рутинным [15, 46].

Gianchandani R. и соавт. определили HbA1c как независимый фактор риска гипергликемии в послеоперационном периоде у пациентов кардиохирургического профиля (р=0,02) [47]. Исследование Sato H. и соавт. продемонстрировало значимую корреляцию между степенью контроля гликемии по уровню HbA1c и чувствительностью к инсулину во время операции (OR=0,527, p<0,001). В исследовании в 2009 г. Gustafsson U.O. и соавт.отметили, что в колоректальной хирургии у пациентов при повышении дооперационного уровня HbA1c выше 6,5% отмечен более высокий уровень С-реактивного белка (137 vs 101 мг/л; р=0,008) и послеоперационных осложнений (OR 2,9 (1,1–7,9)) [35].

На развитие ИР после хирургического вмешательства влияет большое количество факторов (табл. 2).

Таблица 2. Факторы развития инсулинорезистентности и стрессовой гипергликемии в послеоперационном периоде

Примечания: HbA1c – гликированный гемоглобин; СД – сахарный диабет

Открытые операции на органах грудной клетки и брюшной полости сопровождаются более выраженной и длительной гипергликемией и ИР при сравнении с вмешательствами меньшей травматичности [49, 50].

Использование эпидуральной (ЭДА) или регионарной анестезии связано с меньшим уровнем ИР при сравнении с вмешательствами под общей анестезией [51, 52].

Дексмедетомидин (α2-агонист), применяемый при сбалансированной анестезии как гипнотик, анксиолитик, анестететик, обладает симпатолитической и аналгетической активностью, потенцирует действия других компонентов анестезии, снижает выраженность нейроэндокринного ответа на операцию в виде уменьшения концентрации норадреналина в крови. Применение дексмедетомидина продемонстрировало лучший контроль гликемии в послеоперационном периоде при сравнении с анестезией на основе фентанила и рекомендуется для использования у пациентов с СД и нарушением толерантности к глюкозе [53, 54]. В исследовании Gupta K. и соавт. внутривенное применение дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг во время премедикации в сравнении с фентанилом в дозе 2 мкг/кг способствовало снижению выраженности СГ во время плановой холецистэктомии, что, по мнению авторов, обусловлено снижением нейроэндокринного ответа при проведении ларингоскопии и лапароскопии [53].

Jung S.M. и соавт. в 2105 г. отметили значимое снижение частоты и уровня послеоперационной гипергликемии (р=0,002) у пациентов в торакальной хирургии при проведении тотальной внутривенной анестезии с применением пропофола и ремифентанила для достижения большей глубины анестезии по данным мониторинга центральной нервной системы (BIS 60±5 vs 40±5, р=0,002), что, по мнению авторов, вызвано меньшим выбросом норадреналина и лучшей коррекцией операционного стресса [54].

Использование низкоконцентрированных растворов глюкозы (1–1,25%) для проведения инфузионной терапии во время оперативных вмешательств в отоларингологии челюстно-лицевой хирургии сопровождалось более низким уровнем СГ, ИР и катаболизма белка [55, 56].

Сокращение длительности предоперационного голодания и применение растворов глюкозы для «метаболической» подготовки приводило к снижению уровня послеоперационной ИР и СГ [57, 58]. Ljungqvist O. и соавт. продемонстрировали, что введение растворов глюкозы накануне операции при сравнении со «стандартным» голоданием способствовало снижению послеоперационной ИР как за счет снижения уровня циркулирующих стрессовых гормонов, так и за счет меньшего влияния на GLUT-4 в мышцах [59].

Smith M.D. и соавт. в Кохрейновском обзоре в 2014 г. подтвердили положительное влияние преднагрузки углеводами при проведении обширных хирургических вмешательств. Согласно их данным, введение высокоуглеводного напитка за 2 ч до индукции анестезии способствовало снижению уровня послеоперационной ИР и сопровождалось сокращением длительности госпитализации при обширных оперативных вмешательствах на 1,66 дня при сравнении с плацебо и «стандартным» голоданием [60].

По литературным данным, снижение послеоперационной ИР возможно за счет:

Таким образом, выявление пациентов группы риска, коррекция дооперационной гипергликемии и применение методов, снижающих риск развития ИР в послеоперационном периоде, могут уменьшить уровень СГ и снизить вероятность обусловленных ею осложнений.

Феномен ИР в послеоперационном периоде привлекает все большее число исследователей. В настоящее время ИР после операции рассматривается как один из основных интегральных показателей выраженности хирургического стресса. Исследование углеводного обмена на дооперационном этапе, в частности определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), позволяет выявить пациентов высокого риска и использовать различные способы профилактики ИР, что в результате снижает проявления CГ. Основными факторами, влияющими на степень развития послеоперационной ИР, считаются длительность и травматичность оперативного вмешательства, длительность предоперационного голодания и ограничение питания в послеоперационном периоде, неадекватное послеоперационное обезболивание и длительная иммобилизация. Оптимизация периоперационного пациента с коррекцией факторов риска развития ИР может способствовать снижению числа послеоперационных осложнений, более быстрому восстановлению пациента после операции и сокращению длительности госпитализации.

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов

Шестаков А.Л. – концепция и дизайн исследования, рецензирование, критический пересмотр и оформление окончательного варианта статьи; Никода В.В. – концепция исследования, рецензирование, критический пересмотр и оформление окончательного варианта статьи; Тарасова И.А. – сбор и обработка материала, написание текста