Увеличение почечной реабсорбции глюкозы у больных СД – давно известный феномен [1, 2]. Наиболее вероятным механизмом его развития является увеличение экспрессии компонентов системы транспорта глюкозы в почках. Большая часть (до 90%) профильтрованной глюкозы реабсорбируется в S1-сегменте проксимального отдела нефрона, оставшиеся 10% – в S2- и S3-сегментах. Транспорт глюкозы через эпителиоциты проксимального отдела нефрона осуществляется посредством локализованных на щеточной каемке глюкозо-натриевых симпортеров SGLT и локализованных на базолатеральной поверхности транспортеров глюкозы GLUT [3]. Проникновение глюкозы через люминальную мембрану против градиента концентрации обеспечивается электрохимическим градиентом транспорта натрия. Основную роль в этом процессе играют молекулы SGLT1 и SGLT2, которые различаются между собой по локализации, аффинности к глюкозе, специфичности и другим характеристикам (табл. 1).

Таблица 1. Характеристики глюкозо-натриевых котранспортеров человека

Примечания: * – при межмембранном потенциале (ММП) – 60–70 мВ; ** – при ММП – 150 мВ; K0.5 – константа полумаксимальной скорости; Ki – константа диссоциации комплекса SGLT1/2•флоризин; изменения показателей K0.5 для D-глюкозы, K0.5 для натрия, Ki для флоризина при изменении межмембранного потенциала (ММП), pH и концентраций электролитов в моче могут приводить к изменению доли реабсорбции глюкозы и эффективности ингибирования SGLT.

На долю переносчика SGLT2 приходится большая часть работы по транспорту глюкозы в канальцах. Молекула SGLT2 имеет молекулярный вес ~75 кДа и состоит из 672 аминокислот [6]. Синтез SGLT2 кодируется геном SLC5A2, состоящим из 14 экзонов c суммарной длиной 2019 нуклеотидов [7] и локализованным в бэнде 11.2 короткого плеча 16-й хромосомы [6]. Ген SLC5A2 у человека, мыши [8] и крысы [9] является геном-мишенью ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1α). Нарушение транскрипции гена SLC5A2 у носителей мутации HNF1α объясняет появление глюкозурии у больных СД с аутосомно-доминантным типом наследования (MODY3) [8].

В большинстве исследований зафиксировано повышение экспрессии гена SGLT2 при СД 2 типа (СД2). Отмечено, что культуры клеток проксимальных канальцев (HEPTECs), полученные от больных СД2, показывают больший уровень экспрессии гена SLC5A2 и содержания белка SGLT2 и большую скорость поглощения глюкозы в сравнении с клетками, полученными от здоровых людей [10]. В тканях почек мышей линии db/db (модель СД2) наблюдался больший уровень экспрессии SGLT2 в сравнении с гетерозиготным контролем db/+ [11]. Аналогичные результаты получены в модели СД2 у крыс линии ZDF, где уровень экспрессии гена SGLT2 был повышен в 4,8 раза [12]. У мышей ob/ob не выявлено изменений синтеза SGLT2 в почках [13].

Данные об изменениях экспрессии гена SGLT2 при СД 1 типа (СД1) противоречивы. Снижение экспрессии SGLT2 в почках зафиксировано при стрептозотоциновом СД (модель СД1) у мышей линии C57BL/6 [11] и у крыс линии Wistar [14]. В другом исследовании зафиксировано повышение экспрессии SGLT2 как на фоне высокосолевой диеты, так и на фоне диеты с нормальным содержанием натрия в данной модели СД [15]. В модели аутоиммунного СД1 у мышей Akita Ins2+/C96Y наблюдался больший уровень экспрессии SGLT2, чем у гетерозиготного контроля [11]. В мембранной фракции почечных тканей крыс Sprague Dawley со стрептозотоциновым СД через 2 недели после индукции заболевания наблюдалось повышение содержания белка SGLT2 [16]. В аналогичной модели через 4 недели после индукции стрептозотоцинового СД различий в уровне экспрессии гена SGLT2 в тканях почки в сравнении с контрольными животными не выявлено [17]. У крыс линии Wistar c аллоксановым СД наблюдалось повышение экспрессии SLC5A2 и HNF1A. Уровень экспрессии этих генов уменьшался при введении инсулина либо флоризина и на фоне снижения гликемии [9].

Изменения уровня экспрессии гена SLC5A2 и синтеза белка SGLT2 в различных моделях СД суммированы в табл. 2.

Таблица 2. Изменение экспрессии SGLT2 в почках в экспериментальных моделях СД

Метаболические изменения, развивающиеся при СД, могут влиять на интенсивность синтеза SGLT2 в почках. В культуре клеток эмбриональных почек человека HEK-293 показано увеличение экспрессии гена SGLT2 при инкубации в среде с концентрацией глюкозы 25 ммоль/л [18]. В экспериментах с культурами клеток проксимальных канальцев почек человека показано увеличение уровня экспрессии SGLT2 при инкубации культуры с инсулином в концентрации 50 нг/мл в течение 24 ч. Инкубация клеток в средах с различным содержанием глюкозы не изменяла уровень экспрессии SGLT2. Экспрессия SGLT2 и скорость поглощения глюкозы увеличивались под воздействием перекиси водорода и оставались на прежнем уровне при добавлении в клеточную среду антиоксиданта N-ацетилцистеина [19]. Имеются данные о стимулирующем влиянии трансформирующего ростового фактора β1 (TGFβ1) на экспрессию SGLT2 [21]. Таким образом, на интенсивность синтеза SGLT2 в почках при СД могут влиять колебания гликемии, гиперинсулинемия, окислительный стресс и активация синтеза TGFβ1.

Изменения уровня экспрессии гена SGLT2 (SLC5A2) при СД могут быть опосредованы через эпигенетические модификации данного гена. Установлено, что в эпителии проксимальных канальцев мышей db/db имеет место аберрантное метилирование гена SLC5A2, тогда как у гетерозигот db/+ без диабета данный ген находится в гипометилированном состоянии [20].

Создание фармакологических ингибиторов SGLT2 значительно повысило интерес исследователей к роли SGLT2 в физиологии почек в норме и при СД.

В настоящее время создано несколько молекул ингибиторов SGLT2, различающихся по структуре и фармакологическим свойствам (рис. 1). На фармацевтическом рынке Российской Федерации класс ингибиторов SGLT2 представлен дапаглифлозином, эмпаглифлозином и канаглифлозином [22].

Рис. 1. Структурные формулы ингибиторов SGLT2. Адаптировано из [23].

Эмпаглифлозин (BI 10773; 1-хлоро-4-(β-D-глюкопиранозил-1)-2-[4-((S)-тетрагидрофуранил-3-окси)-бензил]-бензол) представляет собой С-глюкозид, имеет брутто-формулу C23H27ClO7 и молекулярный вес 450,9 [24].

В исследовании Grempler R. и соавт. проведено сравнение фармакологических свойств in vitro и фармакокинетических свойств in vivo эмпаглифлозина с дапаглифлозином, канаглифлозином, ипраглифлозином, ремоглифлозином, серглифлозином, Т-1095А и флоризином. Оценка фармакологических свойств проводилась по способности поглощения С14,α-метилглюкопиранозида (AMG) клеточными линиями, экспрессирующими SGLT1, -2 и -4, и по способности поглощения С14-маннозы и С14-миоинозитола клеточными линиями HEK-293 c экспрессией SGLT5 и SGLT6. Кинетика взаимодействия ингибитора с транспортером анализировалась с использованием меченной тритием молекулой эмпаглифлозина и клеточной линии HEK-293 c экспрессией SGLT2 [25]. Результаты экспериментов представлены в табл. 3.

Таблица 3. Концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) (нмоль/л) для различных ингибиторов SGLT [25]

Примечание: зеленым цветом выделено минимальное значение

На основании этих данных [25] нами рассчитан показатель селективности – соотношение IC50 для SGLT1, -4, -5, -6 к IC50 для SGLT2 (табл. 4).

Таблица 4. Показатель селективности – соотношение IC50 для SGLT1, -4, -5, -6 к IC50 для SGLT2

Примечание: зеленым цветом выделено максимальное значение

С учетом локализации SGLT1 на эпителии тонкой кишки и потенциального риска развития диспепсических побочных эффектов при ингибировании SGLT1, клинически значимо соотношение селективности IC50 SGLT1/IC50 SGLT2 [26], максимальное из которых соответствует эмпаглифлозину.

Главным фармакодинамическим эффектом эмпаглифлозина является увеличение глюкозурии. Прием эмпаглифлозина вызывает увеличение экскреции глюкозы у больных СД2 и у лиц без нарушений углеводного обмена. На фоне приема препарата у больных СД наблюдается уменьшение гликемии натощак и среднего уровня глюкозы крови без изменения уровня инсулина и С-пептида натощак. Терапия эмпаглифлозином сопряжена с увеличением уровня глюкагона крови, при этом наблюдается выраженная корреляция между приростом уровня глюкагона и глюкозурии [27].

Снижение функции почек у больных СД2 значимо меняет некоторые фармакокинетические и фармакодинамические параметры эмпаглифлозина. При хронической болезни почек (ХБП) С2 площадь под кривой время-концентрация (AUC0-∞) увеличивается на 18%, при ХБП С3 – на 20%, ХБП С4 – на 66% и ХБП С5 – на 48% в сравнении с лицами с нормальной почечной функцией. Доля эмпаглифлозина, связанного с белками плазмы, практически не изменяется по мере прогрессирования почечной недостаточности (85,1% при нормальной функции почек и 81,1% при терминальной почечной недостаточности). Показана обратная зависимость между ответом на введение 50 мг эмпаглифлозина и степенью снижения функции почек: при ХБП С1 глюкозурия увеличилась на 97,74 г/сут, при ХБП С2 – на 61,59 г/сут, при ХБП С3 – на 55,67 г/сут, при ХБП С4 – на 18,25 г/сут и при ХБП С5 – на 0,78 г/сут [28]. Согласно инструкции по применению лекарственного препарата эмпаглифлозин, препарат противопоказан при СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 в связи с неэффективностью [29].

Гипотензивное действие эмпаглифлозина в группах больных СД2 с ХБП С1–С3, получавших препарат в дозах 10 и 25 мг/сут в течение 12 недель, достоверно не различалось [30].

Как и другие ингибиторы SGLT2, эмпаглифлозин вызывает лишь частичное торможение реабсорбции глюкозы. У здоровых добровольцев прием 10 мг эмпаглифлозина уменьшает реабсорбцию глюкозы на 40%, прием более высоких доз – на 40–60%, прием в дозах более 100 мг дальнейшего увеличения реабсорбции не вызывает [31]. Для объяснения парциального эффекта ингибиторов SGLT2 на реабсорбцию глюкозы предложено несколько гипотез. Предполагают, что увеличение глюкозурии при ингибировании SGLT2 может приводить к большей конкуренции между препаратом и глюкозой за сайт связывания с транспортером. Нельзя исключить возможность усиления реабсорбции глюкозы посредством иных молекул SGLT, а также GLUT, в условиях блокады SGLT2. Высокая связывающая способность белков плазмы для ингибиторов SGLT2 может препятствовать созданию в первичной моче концентраций препарата, необходимых для ингибирования переносчика. Изменение секреции/реабсорбции ингибитора SGLT2 в канальцах также может влиять на величину фармакодинамического эффекта [23].

Воздействие эмпаглифлозина на углеводный обмен, по-видимому, не ограничивается влиянием на реабсорбцию глюкозы. С помощью эугликемического-гипергликемического клэмпа у мышей линии db/db (модель СД2) продемонстрировано увеличение захвата глюкозы почками, а также уменьшение продукции глюкозы в печени и почках под влиянием эмпаглифлозина [32]. В почках мышей линии Akita Ins2+/C96Y выявлено уменьшение экспрессии фермента глюконеогенеза фосфоенолпируваткарбоксилазы при введении эмпаглифлозина [33].

Таким образом, эмпаглифлозин представляет собой высокоселективный ингибитор SGLT2, обеспечивающий снижение почечной реабсорбции глюкозы приблизительно на 40%. Выраженность глюкозурического эффекта эмпаглифлозина зависит от состояния фильтрационной функции почек: при ХБП С4–5 глюкозурический эффект эмпаглифлозина минимален.

Первоначальные опасения по поводу возможности усугубления ДН на фоне применения ингибиторов SGLT2 не получили доказательств в экспериментальных исследованиях. Нефротоксичность эмпаглифлозина в виде повреждения почечных канальцев у мышей наблюдалась только при длительном (в течение двух лет) применении препарата в сверхвысоких дозах (1000 мг/кг в сутки) [34]. Напротив, в ряде работ показано благоприятное влияние эмпаглифлозина на структурно-функциональные изменения в почках при СД.

В условиях in vitro показано, что эмпаглифлозин тормозит синтез профиброгенных и воспалительных факторов, имеющих ключевое значение в патогенезе ДН. При воздействии эмпаглифлозина на культуру иммортализованных клеток почек человека HK-2, инкубируемую в условиях глюкозотоксичности, наблюдалось снижение гиперэкспрессии TLR4 (толл-подобный рецептор 4), секреции IL-6, экспрессии коллагена IV типа, NF-κΒ-связывающей и AP1-связывающей активности (NF-κΒ (ядерный фактор κΒ) и AP-1 (активирующий белок 1) – транскрипционные факторы, влияющие на экспрессию ряда провоспалительных и профибротических факторов) [21].

Применение эмпаглифлозина у мышей ob/ob (модель ожирения и СД2) уменьшало клубочковую гипертрофию и экспансию мезангия и приводило к более низким значениям соотношения экскреции альбумин/креатинин в моче (АКМ) в сравнении с группой плацебо. У животных, получавших эмпаглифлозин, наблюдался более низкий уровень экспрессии генов провоспалительных факторов: моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1), хемокина, экспрессируемого и секретируемого T-клетками при активации (RANTES), и IL-6. Кроме того, группа животных, получавших эмпаглифлозин, характеризовалась более низкими значениями систолического артериального давления (АД) и более низким уровнем гликемии. Гипотензивный, гипогликемический и антиальбуминурический эффект сохранялись на фоне длительной подкожной инфузии ангиотензина II [13].

Введение эмпаглифлозина в модели ожирения и СД2 у мышей db/db снижало уровень гликемии, АД, жесткость аорты, показатель резистентности почечной артерии и замедляло рост альбуминурии [35]. В модели СД2, индуцированного высокожировой и высокоуглеводной диетой у мышей линии C57BL/6, введение эмпаглифлозина приводило к уменьшению выраженности повреждения почечных канальцев и снижению уровня экспрессии компонента инфламмасом криопирина (NLRP3), увеличенного на фоне развития СД. В данном эксперименте наблюдалось также снижение уровня гликемии, уменьшение инсулинорезистентности, снижение массы тела [36]. Имеются данные о снижении экспрессии генов фибронектина, TGFβ1 и фактора роста соединительной ткани (CTGF) под влиянием эмпаглифлозина в данной модели СД. На фоне комбинации эмпаглифлозина и метформина наблюдалось снижение содержания коллагена IV типа в почках. Однако достоверных различий между группами эмпаглифлозина и плацебо в уровне СКФ, альбуминурии, выраженности фиброза клубочков и интерстиция, а также в уровне экскреции маркеров тубулоинтерстициального повреждения не найдено [37]. На фоне применения эмпаглифлозина у крыс линии CRHD (модель СД2 и гипертонической болезни) наблюдалось уменьшение выраженности снижения экспрессии нефрина в клубочках и уменьшение протеинурии при снижении уровня гликемии и АД [38].

В ряде работ изучены эффекты эмпаглифлозина на структурные и функциональные изменения в почках в моделях СД1. В модели аутоиммунного СД1, у мышей линии Akita Ins2+/C96Y, эмпаглифлозин увеличивал экскрецию глюкозы, снижал уровень гликемии, инсулина плазмы, систолического АД и гематокрита. Применение эмпаглифлозина предотвращало развитие клубочковой гиперфильтрации и уменьшало соотношение АКМ. У животных, получавших эмпаглифлозин, в сравнении с группой плацебо наблюдалась менее выраженная почечная и гломерулярная гипертрофия, в почках снижалось содержание провоспалительных медиаторов, таких как NFκΒ, MCP-1, IL-6 и др. [33].

У мышей со стрептозотоциновым СД и нокаутированным геном эндотелиальной NO-синтазы (ENOS), эмпаглифлозин не оказывал протективного действия на почки (судя по величине АКМ, СКФ и выраженности гломерулосклероза), дополнительного по отношению к сахароснижающему эффекту [39].

На фоне применения эмпаглифлозина у крыс линии Spraque-Dawley со стрептозотоциновым СД наблюдалось снижение уровня гликемии, уменьшение содержания поздних продуктов гликирования и их рецепторов в почках, уменьшалась экскреция с мочой маркеров окислительного стресса и канальцевого повреждения. В почках животных, получавших эмпаглифлозин, зафиксировано снижение экспрессии провоспалительных и фиброгенных факторов: MCP-1, молекул межклеточной адгезии 1 (ICAM-1), ингибитора активации плазминогена-1 (PAI-1), TGFβ1, CTGF, а также SGLT1 до контрольного уровня. Различий в уровне альбуминурии в конце эксперимента у животных, получавших эмпаглифлозин и плацебо, не зафиксировано [17].

Таким образом, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о снижении гликемии и АД, уменьшении клубочковой гиперфильтрации и гиперэкспрессии провоспалительных и фиброгенных факторов в почках под влиянием эмпаглифлозина. Данные эффекты могут иметь значение для реализации нефропротективного действия данного препарата при СД.

В краткосрочных (24–52 недели) рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) III фазы показаны эффекты эмпаглифлозина, потенциально значимые для нефропротекции: улучшение контроля гликемии, снижение массы тела, систолического и диастолического АД [40, 41]. Прием эмпаглифлозина в течение 52 недель позволял снизить скорость повышения альбуминурии. При ХБП С2 различие с плацебо по АКМ составило –184,59 мг/г креатинина (95% ДИ: -393,57–24,38, p=0,08) на дозе 10 мг в сутки и –235,86 мг/г креатинина (95% ДИ –442,85- –28,86, p=0,0257) на дозе 25 мг в сутки. При ХБП С3 различие составило –183,78 мг/г креатинина (95% ДИ: -305,18 – -62,38, p=0,0031). В группе больных с ХБП С3 прием эмпаглифлозина в дозе 25 мг/сут уменьшал долю пациентов, у которых наблюдался переход от нормоальбуминурии к микроальбуминурии (12,2% в сравнении с 22,2% в группе плацебо), а также от микроальбуминурии до протеинурии (2% в сравнении с 11,4% в группе плацебо), и увеличивал долю лиц с обратными изменениями (макроальбуминурия → микроальбуминурия: 32,6% против 8,6% в группе плацебо, микроальбуминурия → нормоальбуминурия: 27,5% против 21,4%) [41].

При объединенном анализе четырех РКИ III фазы продолжительностью 24 недели, включавших в общей сложности 459 больных СД2, было показано уменьшение плацебо-корригируемого различия по АКМ на 30% при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг и на 25% – при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг среди больных с исходной микроальбуминурией. У пациентов с исходной макроальбуминурией различие по АКМ составило 59% и 82% на фоне приема эмпаглифлозина 10 мг и 25 мг в сутки соответственно [42]. Данные результаты подтвердились в РКИ III фазы, в которое был включен 851 пациент с СД2: на конец исследования соотношение АКМ у пациентов с исходной микроальбуминурией было на 32% ниже, чем в группе плацебо (p<0,001), и на 41% ниже (p<0,001) у пациентов с исходной протеинурией. Степень снижения АКМ не зависела от степени снижения гликированного гемоглобина А1с (HbA1c), систолического АД и массы тела [43].

Способность эмпаглифлозина тормозить развитие ХБП у больных СД2 показана в исследовании EMPA-REG OUTCOME. В данном исследовании приняли участие пациенты с уровнем HbA1c 7–9%, не получавшие в течение последних 12 недель сахароснижающих препаратов, а также пациенты, находящиеся в течение 12 недель до рандомизации на стабильной сахароснижающей терапии и имевшие уровень HbA1c 7–10% (в общей сложности 7020 человек). Медиана срока участия в исследовании одного пациента составила 3,1 года. В исследование было включено 1538 пациентов с СКФ (рассчитанной по формуле MDRD) более 90 мл/мин/1,73 м2, 3663 пациента с СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2 и 1819 пациентов с СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2 и альбуминурией различной степенью выраженности [44, 45].

Основными результатами исследования EMPA-REG OUTCOME стали уменьшение смертности от сердечно-сосудистых причин (HR 0,62, 95% ДИ 0,49–0,77, p<0,001), смертности от любых причин (HR 0,68, 95% ДИ 0,57–0,82, p<0,001) и частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (HR 0,65, 95% 0,50–0,85, p=0,002). Достоверное снижение частоты первичных исходов и смерти от сердечно-сосудистых причин на фоне применения эмпаглифлозина было зарегистрировано в группе больных с СКФ 60–89 мл/мин/1,73 м2 и в группе больных со значениями соотношения АКМ более 300 мг/г креатинина. Снижение частоты смерти от сердечно-сосудистых причин зарегистрировано также в группе больных со значениями соотношения АКМ 30–300 мг/г креатинина [44].

Первичными почечными «исходами» в данном исследовании являлись: появление макроальбуминурии (АКМ>300 мг/г креатинина); удвоение концентрации креатинина сыворотки крови при одновременном снижении СКФ (по формуле MDRD) до 45 мл/мин/1,73 м2 и менее; начало заместительной почечной терапии (ЗПТ); смерть от поражения почек [45].

В исследовании показано уменьшение частоты развития макроальбуминурии с 18,8% в группе плацебо до 12,7% в группе эмпаглифлозина (64,9 и 41,8 событий на 1000 пациенто-лет соответственно, HR 0,62, 95% ДИ 0,54–0,72, p<0,001). Риск удвоения уровня креатинина на фоне терапии эмпаглифлозином снизился на 44% (2,6% и 1,5%, 9,7 и 5,5 событий на 1000 пациенто-лет, HR 0,56, 95% ДИ 0,39–0,79, p<0,001). Вероятность начала ЗПТ на фоне приема препарата уменьшилась на 55% (2,1 случая на 1000 пациенто-лет в группе плацебо, 1 случай на 1000 пациенто-лет в группе эмпаглифлозина, HR 0,45, 95% ДИ 0,21–0,97, p=0,04). Прием эмпаглифлозина снижал вероятность наступления комбинированной «почечной точки», т.е. удвоения концентрации креатинина, либо начала ЗПТ, либо смерти от почечной патологии, на 46% (11,5 событий на 1000 пациенто-лет в группе плацебо, 6,3 события на 1000 пациенто-лет в группе эмпаглифлозина, RR 0,54, 95% ДИ 0,40–0,75, p<0,001). Эмпаглифлизин не оказывал влияния на вероятность появления микроальбуминурии при исходном ее отсутствии (266,0 событий на 1000 пациенто-лет в группе плацебо, 252,5 событий на 1000 пациенто-лет в группе эмпаглифлозина, HR 0,96 (95% ДИ 0,87–1,04), p=0,25) [45].

К концу исследования на фоне приема эмпаглифлозина в дозе 10 мг либо 25 мг в сутки отмечалось замедление темпов снижения СКФ (по формуле CKD-EPI) (рис. 2). При этом в динамике СКФ на фоне лечения прослеживалось 2 периода. В первые 4 недели (период 1) в группе больных, получавших эмпаглифлозин, наблюдалось снижение СКФ: на 0,62±0,04 мл/мин/1,73 м2 в неделю на дозе 10 мг/сут; на 0,82±0,04 мл/мин/1,73 м2 в неделю на дозе 25 мг. Однако в последующий период (с 4-й недели и до конца исследования; период 2), темпы снижения СКФ были ниже в группах эмпаглифлозина, чем в группе плацебо (0,19±0,11 и 1,67±0,13 мл/мин/1,73 м2 в год соответственно). После окончания применения препарата в течение последующих 30 дней наблюдения (период 3) СКФ увеличилась в группах эмпаглифлозина 10 и 25 мг (0,48±0,04 и 0,55±0,04 мл/мин/1,73 м2 в неделю соответственно), в то время как в группе плацебо продолжилось снижение СКФ (0,04±0,04 мл/мин/1,73 м2 в неделю). Суммарно за периоды 1–3 плацебо-корригируемое различие в СКФ между больными, получавшими эмпаглифлозин в дозе 10 и 25 мг, составило 4,7 мл/мин/1,73 м2 (95% ДИ 4,0–5,5, p<0,001). Динамика снижения СКФ не различалась в группах больных с исходной СКФ выше и ниже 60 мл/мин/1,73 м2 [45].

Рис. 2. Динамика изменения СКФ в течение исследования EMPA-REG OUTCOME. Адаптировано из [43].

В ходе исследования EMPA-REG OUTCOME частота регистрации случаев острого почечного повреждения в группах эмпаглифлозина и плацебо не различалась [45]. Нефропротективный эффект эмпаглифлозина проявлялся среди пациентов в возрасте до 65 лет, 65–74 года и 75 лет и старше [46], не зависел от пола и не различался в группах пациентов с различной степенью выраженности снижения СКФ и альбуминурией. Нефропротективный эффект эмпаглифлозина не был зафиксирован у представителей негроидной расы (афроамериканцев), возможно, из-за малого размера выборки (357 человек). Кроме того, различия между эмпаглифлозином и плацебо отсутствовали в подгруппе пациентов, не принимавших ингибитор ангиотензинпревращающего фермента либо блокатор рецепторов ангиотензина II. Возможность экстраполяции результатов данного исследования на больных СД2 без высокого риска сердечно-сосудистых событий требует дополнительного изучения [45].

Механизмы нефропротективного действия эмпаглифлозина остаются предметом дискуссий. Это действие едва ли можно рассматривать просто как вторичный феномен по отношению к сахароснижающему эффекту. Впечатляющие результаты по влиянию эмпаглифлозина на темпы развития ХБП, полученные в исследовании EMPA-REG OUTCOME, наблюдались на фоне довольно скромного снижения уровня HbA1c: разница с плацебо составила -0,36% (95% ДИ -0,51 – -0,2%) на дозе эмпаглифлозина 25 мг и -0,24% (ДИ 95% -0,40 – -0,08) на дозе 10 мг. Возможно, в торможение развития ХБП внесло вклад снижение систолического АД и массы тела [44].

Известно, что некоторые сахароснижающие препараты, в частности, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторы дипептидилпептидазы-4, могут оказывать антиальбуминурический эффект за счет прямого действия на почки [47, 48]. Очевидно, в основе нефропротективного действия эмпаглифлозина также могут лежать внутрипочечные эффекты. В числе последних – исчезновение феномена клубочковой гиперфильтрации [49], увеличение экскреции натрия [50] и мочевой кислоты [51], а также уже обсуждавшееся торможение воспалительных сигнальных путей и фиброгенеза. Вероятные механизмы нефропротективного эффекта эмпаглифлозина представлены на рис. 3.

Рис. 3. Потенциальные механизмы нефропротективного действия эмпаглифлозина.

Таким образом, эмпаглифлозин – первый и пока единственный сахароснижающий препарат с доказанной способностью замедлять рост альбуминурии и препятствовать снижению функции почек у больных СД. Результаты исследования EMPA-REG OUTCOME рекомендованы для учета при внесении изменений/дополнений в клинические рекомендации по ведению больных СД [52]. Результаты будущих исследований должны определить, является ли защитное действие эмпаглифлозина на почки класс-эффектом ингибиторов SGLT2 либо индивидуальным свойством препарата.

Увеличение реабсорбции глюкозы почкой – одно из важных звеньев патогенеза СД. Основным фактором реабсорбции глюкозы в почечных канальцах является SGLT2, наиболее селективным ингибитором которого является эмпаглифлозин. Применение эмпаглифлозина у больных СД2 позволяет не только улучшить контроль гликемии и снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений, но и замедлить темпы развития диабетического поражения почек (снизить скорость нарастания альбуминурии и падения СКФ, уменьшить вероятность развития терминальной почечной недостаточности и смерти от поражения почек). Механизм нефропротективного действия эмпаглифлозина, по-видимому, обусловлен не только снижением гликемии, но и негликемическими эффектами в виде снижения массы тела и АД, коррекции внутрипочечной гемодинамики, увеличения натрийуреза, ингибирования синтеза воспалительных медиаторов и фиброгенных факторов в почках.

Финансирование работы

Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБНУ Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии.

Конфликт интересов

А.И. Корбут декларирует отсутствие конфликта интересов, связанных с публикацией данной статьи. В.В. Климонтов получал гонорары за чтение лекций от компании Boehringer Ingelheim. Сотрудники Boehringer Ingelheim не принимали участие в сборе данных или интерпретации материала настоящей статьи.

Участие авторов

Корбут А.И. – сбор и обработка материалов, написание текста; Климонтов В.В. – анализ данных, написание текста.