Роговица – основная часть глазной поверхности («Ocular Surface»), которая также включает эпителий конъюнктивы, слезную пленку, веки и их железы, слезопродуцирующие и слезоотводящие органы. При СД могут возникнуть заболевания глазной поверхности – сложные по своей природе и многогранные по своим проявлениям [7].

Роговица имеет толщину 520–550 мкм и наибольшую преломляющую силу из всех внутриглазных структур (около 40,0 дптр). В норме она прозрачная, не имеет кровеносных сосудов [8, 9, 10]. Роговица содержит более 7000 чувствительных нервных окончаний на 1 мм2, тогда как кожа – около 2000 на 1 мм2 [11, 12]. Для обеспечения достаточного питания эпителиального слоя на 2,1 млн базальных клеток роговицы приходится до 1,4 млн нервных окончаний. Обильная иннервация роговицы представлена трофическими, чувствительными и вегетативными нервными волокнами [8]. Высокая чувствительность роговицы обеспечивается системой длинных цилиарных нервов (от глазничной ветви тройничного нерва), образующих перелимбальные нервные сплетения. Входя в роговицу, нервные волокна теряют миелиновую оболочку и становятся невидимыми, образуя суббазальное нервное сплетение между базальным эпителием и боуменовой мембраной. Нервы роговицы выглядят как тонкие ветвящиеся белые линии, идущие от лимба до передних и средних слоев стромы. При этом ход нервных волокон ориентирован параллельно коллагеновым фибриллам стромы [11].

Особенности анатомического строения позволяют использовать роговицу для оценки изменений периферической нервной системы, возникающих при СД [13–16].

Комплексное исследование роговицы необходимо для своевременной диагностики и мониторинга ее заболеваний, динамического наблюдения за состоянием глаза при проведении кераторефракционных и интраокулярных операций [17].

Общеизвестны патоморфологические методы исследований: пункционная биопсия кожи, биопсия нервов и определение плотности эпидермальных нервных волокон в биоптатах кожи, которые могут быть использованы на доклинической стадии полинейропатии. Лазерная допплеровская флюорометрия оценивает микроциркуляторное русло кожи: скорость кровотока и базальную температуру. Однако эти методы инвазивны и сопряжены с риском развития инфекционных осложнений. Кроме того, необходимость проведения данного исследования в патоморфологической лаборатории удлиняет период диагностики [18, 19].

Для оценки архитектоники роговицы применяют биомикроскопию, зеркальную микроскопию эндотелия. Тонкой диагностике роговицы в последние годы способствовало появление новых диагностических методов: конфокальной микроскопии роговицы (КМР), оптической когерентной томографии, ультразвуковой биомикроскопии [20].

МР – неинвазивный прижизненный метод ее исследования при послойном сканировании используется в офтальмологии с 80-х гг. прошлого века и позволяет оценить на микроструктурном уровне состояние всех слоев оболочки [21, 22]. Этим методом на клеточном уровне выявляют различные виды эпителиопатии, нервные волокна и сплетения, микрострии, явление гомогенизации стромы, зоны с нарушением прозрачности и рубцевания, что можно использовать для диагностики ДПН [23, 24]. Предложены оценочные показатели нервов: расположение и ветвление, толщина, ширина, извитость, плотность и рефлективность [20, 25–27].

Оптическая когерентная томография, основанная на отражательной способности биологических структур, дает возможность провести качественные микроструктурные исследования, позволяющие оценить динамику развития и локализацию изменений в слоях роговицы при СД [28].

Измерение толщины роговицы и ее структур осуществляется с помощью современных ультразвуковых сканирующих кератопахиметров (Pentacam, Германия) [20].

Вошедший в офтальмологическую практику метод ультразвуковой биомикроскопии позволяет бесконтактно с высокой разрешающей способностью визуализировать структуры переднего сегмента глаза [29].

Вовлечение роговицы в патологический процесс обычно встречается на фоне уже выявленных симптомов СД. Bikbova G. и соавт. (2016) подробно описали патофизиологическую роль различных факторов, включая накопление в эндотелии продуктов гликирования, снижение активности аденозин-трифосфатазы и др., в возникновении корнеальной кератопатии и эндотелиальной дисфункции роговицы при диабете [30]. При диабете страдают структурные слои роговицы: слезная пленка, передний и задний эпителий, строма, боуменовая и десцеметовая мембраны, обеспечивающие качество зрения. Глазные изменения при СД вторичны и возникают на основе прогрессирования основного заболевания [13, 25, 26].

Клинические изменения эпителия роговицы при диабете не специфичны, характеризуются субъективным дискомфортом различной степени выраженности при отсутствии заметных объективных проявлений и часто зависят от тяжести заболевания [5, 26].

При диабете нарушается качественное прикрепление эпителия к подлежащей базальной мембране. Поверхностные микродефекты имеют тенденцию к рецидивированию, в результате чего возникают эрозии. Последние являются причиной болевого синдрома, однако в связи с высокой скоростью регенерации эпителия в большинстве случаев этот период относительно непродолжительный. Заживление эпителиальных дефектов происходит неравномерно, они, как правило, приобретают неправильную конфигурацию. При глубоком разрушении стромы появляются десцеметоцеле или язвы роговицы, сопровождающиеся перфорацией [31]. Отличительной чертой последних являются отсутствие воспалительной реакции и превалирование расстройства обменных процессов, характерных для диабета [32]. Анамнез, продолжительность и динамическое наблюдение за пациентами с СД являются основными факторами для диагностики.

В литературе недостаточно описаны начальные признаки ДК и нейропатии, динамика репаративных процессов. Не определены нормативные значения этих показателей. При СД в 5,4 раза увеличивается проницаемость эпителия роговицы для водных и солевых растворов по сравнению с нормой. При нарушении эпителиального слоя роговицы больные жалуются на чувство инородного тела за веками, светобоязнь, блефароспазм, плохую переносимость глазами ветра, пыли, кондиционированного воздуха и дыма, ухудшение зрительной работоспособности, колебания остроты зрения. Эти жалобы не строго патогномоничны для СД, так как могут появляться у больных с хроническими конъюнктивитами и ССГ [33].

Ранние диабетические изменения переднего сегмента глаза при обоих типах СД включают конъюнктивальные микроангиопатии и микроаневризмы, нарушение эпителиального слоя роговицы, появление точечных кератопатий, рецидивирующих эрозий, изменение десцеметовой оболочки, пигментные депозиты на эндотелии.

Согласно современным представлениям, немиелинизированные нервные волокна поражаются значительно раньше, чем окруженные миелином [27]. В настоящее время большое внимание уделяется состоянию нервов роговицы для поддержания нормального состояния глазной поверхности при СД для раннего выявления ДПН [11, 34–36]. В этом помогает метод конфокальной микроскопии роговицы. Для оценки плотности эпителиальных НВР в разных секторах роговицы с учетом возраста и пола Jiucheng He et al. (2010) разработали метод картирования, который создает полную картину архитектоники нервов роговицы человека. Авторами изучены 28 свежих роговиц человека 14 доноров различного возраста. Установлено, что плотность НВР выше в центре роговицы по сравнению с периферией и снижается по мере старения, главным образом после 70 лет, нет разницы в плотности нервных волокон между четырьмя квадрантами роговицы, а также мужчинами и женщинами [12].

Используя КМР, ряд авторов обнаружили при диабете значительное уменьшение числа длинных нервных волокон в суббазальном нервном сплетении, плотность которых прогрессивно снижается по мере прогрессирования заболевания. В связи с этим снижается и чувствительность роговицы, развиваются кератопатии вплоть до язвенных дефектов не только роговицы, но и нижних конечностей [5, 19].

С.Э. Аветисов с соавт. (2015) изучали возрастные изменения НВР при СД 1 и 2 типов [37]. Исследования проводили у 37 пациентов (74 глаза) с СД 1 типа и 51 пациента (102 глаза) с СД 2 типа. На основании оригинального метода морфометрического анализа авторы выявили, что при СД имеет место повышение степени извитости и уменьшение анизотропии направленности НВР. Полученные результаты согласуются с другими исследованиями и подтверждают принципиальную возможность использования показателей состояния НВР в качестве критерия диагностики и мониторинга ДПН [25, 26, 35].

Выявление поражения периферической нервной системы при нарушении углеводного обмена еще на доклинической стадии очень важно. Уже доказано, что у больных диабетом нарушение функции периферических нервов ведет к дистальной ДПН, развитию «диабетической стопы» – серьезного осложнения СД, приводящего к ампутации нижней конечности [16, 18, 27, 38]. При этом поражаются сосуды, питающие нервные волокна, ветви и сплетения, нарушаются метаболические процессы [4, 30].

Метод КМР выявляет ранние неврологические нарушения при диабете [20, 21]. Выявлена корреляция между плотностью НВР и интраэпидермальных нервных волокон. Поэтому при первых признаках нарушения углеводного обмена целесообразно выполнение КМР [36].

Quattrini C. et al. (2007) проводили сравнительную оценку показателей КМР, пункционной биопсии кожи, нейрофизиологического обследования 54 пациентов с диабетом и 15 здоровых добровольцев. Было выявлено значительное снижение плотности нервных волокон и их ветвей, которое коррелировало со снижением плотности интраэпидермальных нервных волокон в коже, что может служить тестом для выявления ранних неврологических нарушений при диабете [26].

КМР является надежным неинвазивным морфологическим методом, выявляющим признаки раннего повреждения нервов и их ветвей, а роговица может служить суррогатной оболочкой для оценки динамики ДПН и эффективности лечения [27].

Quadrado M. (2006) методом конфокальной микроскопии определял плотность клеток роговицы во всех слоях с помощью аутофлюоресценции у 15 больных СД и 15 здоровых лиц [39]. В обеих группах плотность клеток в среднем слое стромы была ниже, чем в передней и задней (Р<0,02), в базальном слое при СД – значительно ниже, чем у здоровых лиц. Другие исследователи показали, что у пациентов с СД 2 типа и хорошим гликемическим контролем не выявлено изменений плотности клеток роговицы и ее морфологической структуры [40]. При росте показателя гипергликемии в базальной мембране роговицы накапливаются токсичные продукты обмена, которые ведут к гибели клеток, их дисфункции, повреждению боуменовой мембраны, появлению отека и помутнений в роговице, замедлению заживления ран и расстройству зрения.

Общеизвестно, что эндотелий роговицы представляет собой слой плоских гексагональных клеток и является одним из наиболее важных структурных компонентов, обеспечивающих нормальную толщину и прозрачность роговицы [9]. Увеличение толщины роговицы при СД связано с нарушением основной функции эндотелиальных клеток – регуляции содержания воды за счет повышения проницаемости в строму солей и метаболитов и снижения ее осмотического давления. Установлено повышение толщины роговицы в центре на 20–27 мкм по сравнению с нормой, что может быть использовано в качестве диагностического теста при диабете.

Leelawongtawun W. и соавт. (2015) не выявили разницы в плотности эндотелиальных клеток больных СД и здоровых лиц, однако при прогрессировании болезни отмечали изменение формы клеток с последующим развитием полимегатизма [41]. По данным других авторов, происходит снижение плотности эндотелиальных клеток, полимегатизм и плеоморфизм, при том, что процент клеток достоверно не отличается от нормы [42]. Другие исследователи наблюдали при СД 1 типа выраженную аутофлюоресценцию роговицы, полимегатизм, полиморфизм, тогда как при СД 2 типа не было достоверных изменений клеток по сравнению с контролем [43]. Отсутствие специфических изменений клеток эндотелия при СД 1 и 2 типа усложняет дифференциальную диагностику между ними.

В настоящее время ССГ является одним из самых распространенных заболеваний, в связи с чем большую актуальность приобретает проблема коррекции нарушений слезопродукции, восстановление составляющих компонентов слезной пленки и нормальной структуры глазной поверхности [6].

Достаточно подробно Т.Н. Сафронова и А.С. Патеюк (2015) описали систему глазной поверхности, главная задача которой – обеспечение и поддержание нормальной физиологии, увлажненности и гладкости рефракционной поверхности роговицы, ее гомеостаза. Дефицит гормонов отражается на гомеостазе последней, сохранности роговицы (чувствительность, толщина, кривизна) и стабильности слезной пленки [7]. Нарушение состава и свойств слезной пленки (рН, осмолярности, объема, вязкости) ведет к повреждению эпителия глазной поверхности – развитию ССГ, что имеет место при СД [7, 33]. По мере прогрессирования СД отмечаются увеличение толщины роговицы и нарушение ее чувствительности, дефицит слезопродукции, развитие ССГ, которые возрастают у лиц старше 50 лет. Все это является результатом нарушения метаболизма и прогрессирования диабетической нейропатии.

M. Manaviat с соавт. (2008) проводили клинические исследования передней поверхности глаза 199 больных СД и выявили ССГ у 54,3%. Высокую распространенность последнего авторы объяснили частотой нейротрофических поражений роговицы и влиянием окружающей среды, включая климатические особенности региона. Присоединение симптомов «сухого глаза» может привести к тяжелым осложнениям, в том числе язве роговицы.

Известно, что СД влияет на метаболические процессы, физиологические, морфологические и клинические изменения роговицы человека [30]. Гистологические исследования показывают изменения во всех слоях последней. Ряд исследователей оценили возможности биологического окислительного «склеивания» роговичного коллагена под воздействием энзимов, тепла или излучения определенной длины волны и повышения резистентности стромального коллагена у больных СД. Механизм индукции «склеивания» коллагена при диабете включает каскад биохимических окислительных реакций, отражающих неферментативное гликирование белков. Феномен повышения диаметра коллагена был продемонстрирован методом сканирующей электронной микроскопии [44]. Диабетические изменения на фоне длительной гипергликемии являются мультифункциональными, при этом ускоряются обменные реакции (процесс гликирования – реакция между белками и глюкозой) [30]. Генерация гетерогенных химических субстанций, общеизвестных как конечные продукты гликирования, вызывает кросслинкинг коллагеновых волокон в дополнение к другим матриксным компонентам: эластину и протеогликанам роговицы. Goldich и соавт. (2009) исследовали биомеханические параметры роговиц 40 пациентов с диабетом и 40 здоровых добровольцев. Было установлено, что при диабете увеличиваются показатели корнеального гистерезиса, фактора резистентности роговицы и ее толщины в центре при отсутствии достоверной разницы внутриглазвного давления в обеих группах. Эту точку зрения поддерживают другие исследователи [45, 46].

Интересны исследования M. Naderan и соавт. (2014), которые изучали развитие кератэктазий у больных диабетом. Сравнивали степень прогрессирования эктазии в двух группах по 1383 пациентов в каждой с кератоконусом и без него [47]. Установили, что распространенность кератоконуса у больных СД была ниже и составляла 0,8% по сравнению с контролем (2,2%). По мнению авторов, отмечается «защитный эффект диабета» против возникновения кератоконуса. Результаты изучения показали, что при диабете имеет место естественный кросслинкинг роговицы, который способствует получению значимого биомеханического эффекта, в связи с чем предупреждается или замедляется процесс развития кератэктазии. По мере прогрессирования основного заболевания снижается риск возникновения последней, тем не менее, эта связь до конца не ясна. Seiler Т. и соавт. (2000) поддерживают эту точку зрения, однако их данные находятся в противоречии с исследованиями I.C. Kuo (2006), который не нашел связи двух заболеваний [48, 49].

Сахарный диабет – фон, на котором полостные операции глаза чаще сопровождаются осложнениями, на что указывают многие авторы. Так, Б.Э. Малюгин, А.О. Марцинкевич (2016) представили данные о частоте развития экссудативно-воспалительных реакций переднего отдела глаза, в том числе и роговицы, после факоэмульсификации катаракт у больных с СД [17]. Другие авторы показали, что при диабете после лазерных кераторефракционных операций увеличивается риск развития дефектов эпителия и эрозий роговицы, ее отеков, и пути их предупреждения [50, 51]. При проведении хирургических вмешательств на сетчатке и стекловидном теле у пациентов с СД отмечаются осложнения со стороны роговицы в виде отека, стойких дефектов эпителия [52, 53, 54].

Многие аспекты возникновения и прогноза нарушений роговицы при СД остаются спорными и окончательно не изученными. Полное представление о состоянии роговицы при СД складывается на основании исследования клинических, инструментальных и морфологических признаков. Тщательный офтальмологический осмотр пациента нужно начинать с роговицы, используя современные ультразвуковые и лазерные методы диагностики. Проведение неинвазивного метода диагностики – КМР позволяет выявить ранние проявления корнеальной нейропатии и ДПН. Дискутабельными являются вопросы своевременной диагностики и истинного прогноза течения полинейропатии при СД с учетом определения роли изменений нервных волокон суррогатной роговицы. Полостные операции глаз у больных СД могут сопровождаться развитием корнеальных осложнений. Актуален дальнейший поиск прижизненных прогностических факторов, позволяющих выделить больных с высоким риском корнеальной и ДПН при СД.

Финансирование работы

Исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы при поддержке ГБУ «Уфимский НИИ глазных болезней Академии наук Республики Башкортостан»

Конфликт интересов

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов, связанных с публикацией настоящей статьи..

Участие авторов

Бикбов М.М. – концепция обзора, сбор и анализ материала, написание текста рукописи; Суркова В.К. – написание и редактирование текста рукописи.