Изучить факторы, ассоциированные с патологическим СЛСИ у пациентов с СД 2 типа (СД2) и предиабетом в популяционном исследовании ЭССЕ-РФ в Кемеровской области.

Исследование проведено в рамках многоцентрового эпидемиологического исследования (ЭССЕ-РФ) с дополнительным изучением СЛСИ (CAVI) в Кемеровской области. Объектом исследования явилась случайная популяционная выборка мужского и женского взрослого населения в возрасте 25–64 лет Кемеровской области. Одномоментное эпидемиологическое исследование проведено в период с марта по октябрь 2013 г. Согласно протоколу исследования, выборка формировалась в 3 этапа, которые включали последовательный отбор муниципальных лечебно-профилактических учреждений, врачебных участков и домовладений. Приглашение в исследование получили 2 тысячи человек, приняли участие в исследовании 1628 человек (отклик составил 81,4%). В результате была сформирована выборка из 1619 человек, о которых имелась полная для настоящего исследования информация. Исследование было одобрено независимым Локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ, протокол заседания №61 от 06 февраля 2013 г. У каждого участника было получено письменное информированное согласие на проведение исследования. Обследование населения по программе кардиологического скрининга проводили в утренние часы. Все измерения осуществлялись персоналом, владеющим эпидемиологическими методами исследования в кардиологии.

Физическое обследование включало измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), антропометрических показателей; регистрацию электрокардиограммы (ЭКГ) покоя в 12 отведениях; а также взятие крови для проведения биохимических лабораторных тестов.

Измерение АД проводилось на правой руке обследуемого автоматическим тонометром в положении сидя, после 5-минутного отдыха. Уровень АД измерялся двукратно с интервалом ~2–3 мин. В анализ включали среднее значение из двух измерений. За артериальную гипертензию (АГ) принимали уровень АД 140/90 мм рт. ст. и более или АД менее 140/90 мм. рт. ст. на фоне антигипертензивной терапии. Измерения роста и массы тела производились с помощью ростомера с точностью до 1 см и напольных электронных медицинских весов с точностью до 100 г; обследуемый находился без обуви и верхней одежды. Ожирение определяли при величине индекса массы тела (ИМТ) ≥30 кг/м2, который рассчитывался по формуле: вес в кг/рост в м2 (индекс Кетле). Также у обследуемых оценивали окружность талии (ОТ) и окружность бедер (ОБ). Висцеральное ожирение определялось при ОТ, равной или превышающей 80 см у женщин и 94 см у мужчин [15]. Регулярно курившими считали лиц, выкуривавших 1 сигарету и более в день. НУО определялись в соответствии с диагностическими критериями СД и других нарушений гликемии [16].

Взятие крови у обследуемого осуществлялось из вены натощак, после 12 ч голодания. Лабораторные методы были строго стандартизованы и выполнены на одинаковом лабораторном оборудовании с использованием одинаковых наборов реактивов в клинических лабораториях. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывалась по уровню креатинина с использованием формул MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) и CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration).

Программа кардиологического скрининга включала опрос по стандартному опроснику, состоящему из 12 подразделов (модулей): социально-демографические данные респондента; пищевые привычки; физическая активность; курение; употребление алкоголя; здоровье, отношение к здоровью и качество жизни; сон; экономические условия и работа; стресс; тревога и депрессия; данные об обращаемости за медицинской помощью и нетрудоспособности, а также заболевания в анамнезе: стенокардия, инфаркт миокарда, АГ, СД и другие.

Стандартный протокол исследования ЭССЕ-РФ расширен дополнительным исследованием жесткости периферических артерий на аппарате VaSeraVS-1000 (Fukuda Denshi, Япония) с автоматическим определением сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI). Расчет данного показателя осуществляется на основе регистрации плетизмограмм 4 конечностей, ЭКГ, фонокардиограммы, с использованием специального алгоритма для расчетов.

Дизайн исследования представлен на рис. 1. Из описанной выше выборки в 1619 человек были выделены пациенты с НУО: СД 1 и 2 типа, нарушением гликемии натощак (НГН), нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) – всего 318 человек. Из дальнейшего анализа были исключены 2 пациента с сахарным диабетом 1 типа (СД1). Во избежание искажения значения CAVI также были исключены из анализа 29 пациентов со значениями лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) менее 0,9 и 5 пациентов, которым не было проведено исследование CAVI. Таким образом, в окончательную выборку вошли 282 пациента с сахарным диабетом 2 типа (СД2) и предиабетом (НГН, НТГ). Для дальнейшего изучения они были разделены на две группы: I группа (n=41) – пациенты со значением CAVI ≥9,0 (патологический CAVI), II группа (n=241) – пациенты со значением CAVI<9,0 (нормальный CAVI).

Статистическая обработка проводилась с использованием стандартного пакета программ STATISTICA 6. 0. Проверка распределения количественных данных выполнялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Ввиду того, что распределение всех количественных признаков отличалось от нормального, они представлены в виде медианы и квартилей (25 и 75-го процентилей). Для сравнения групп применялся критерий Манна-Уитни и χ2 (хи-квадрат). При малом числе наблюдений использовался точный критерий Фишера с поправкой Йетса. Для оценки связи бинарного признака с одним или несколькими количественными или качественными признаками применялся логистический регрессионный анализ. В многофакторный регрессионный анализ включались переменные, для которых значения критерия статистической значимости при однофакторном анализе составляли меньше 0,1. Предварительно проводилось выявление возможных корреляционных связей между предполагаемыми предикторами, затем формировались несколько регрессионных моделей с учетом выявленных корреляций. Уровень критической значимости (р) был принят равным 0,05. 

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Большинство пациентов с НУО в обеих группах составили женщины (73,2% и 65,2% соответственно, р=0,314). Пациенты в группе с патологическим CAVI были старше (р<0,001) и имели больший стаж курения (р=0,013).

Таблица 1. Общие данные пациентов с нарушениями углеводного обмена (n=282)

Большинство пациентов с НУО в обеих группах имели СД2 (85,4 в I и 85,9% во II, р=0,929, табл. 1). СД2, требующий инсулинотерапии, значимо чаще встречался в группе с патологическим CAVI (р<0,001). Пациенты обеих групп не различались по распространенности болезней почек, ишемической болезни сердца и частоте инфаркта миокарда

В то же время, большее количество пациентов I группы перенесли инсульт (12,2% и 2,9% соответственно, р=0,006) и имели АГ в анамнезе (61,0% и 38,2% соответственно, р=0,006).

Пациенты в группах не различались по основным антропометрическим показателям (ИМТ, ОТ, ОБ, табл. 2). Распространенность ожирения (ИМТ≥30 кг/м2) была высокой в обеих группах (51,2% в I и 57,7% во II, р=0,436). При этом висцеральное ожирение, маркером которого является окружность талии, равная или превышающая 80 см у женщин и 94 см у мужчин, выявлялось значимо чаще у лиц с патологическим CAVI (95,1% против 80,4% соответственно, р=0,034).

Таблица 2. Антропометрические характеристики и показатели объемной сфигмографии в группах (VaSera VS-1000)

Примечание: данные представлены в виде Mediana [Q25; Q75].

Сокращения: ИМТ – индекс массы тела; ОТ – окружность талии; ОБ – окружность бедер; САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; ЧСС – частота сердечных сокращений; CAVI – сердечно-лодыжечный сосудистый индекс; ЛПИ – лодыжечно-плечевой индекс.

При анализе показателей объемной сфигмографии (табл. 2) систолическое артериальное давление (САД) в обеих группах соответствовало показателям АГ, при этом медиана САД у лиц с патологическим CAVI была значимо выше таковой у лиц с нормальным CAVI (157,0 мм рт. ст. и 143,1 мм рт. ст. соответственно, р<0,001). Медиана диастолического артериального давления (ДАД) также была значимо выше в I группе – 94,0 мм рт. ст. и 89,0 мм рт. ст. соответственно, р<0,001. Показатели ЛПИ в группах не различались (р=0,899), CAVI был закономерно выше в I группе (р<0,001). Медиана ЧСС была значимо выше в группе с патологическим CAVI – 73,0 и 66,0 уд/мин. в I и II группах соответственно, р<0,001. 

При исследовании биохимических показателей крови различий между группами по значению основных показателей липидного профиля, глюкозы, мочевой кислоты не выявлено (р>0,05, табл. 3). В то же время медиана СКФ, рассчитанной по формуле CKD-EPI, хоть и находилась в обеих группах в пределах референсных значений, тем не менее, была значимо ниже у пациентов с патологическим CAVI (р<0,001). Медианы показателей креатинина и СКФ MDRD в группах не различались (р>0,05).

Таблица 3. Антропометрические характеристики и показатели объемной сфигмографии в группах (VaSera VS-1000)

Примечание: данные представлены в виде Mediana [Q25; Q75].

Сокращения: ХС ЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности; ХС ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности; СКФ – скорость клубочковой фильтрации.

Посредством логистической регрессии проанализированы факторы, ассоциированные с патологическим CAVI во всей выборке пациентов с НУО (табл. 4). При однофакторном анализе с патологическим CAVI ассоциировались увеличение возраста, стажа курения, инсульт в анамнезе, наличие АГ, корригируемый инсулином СД2, висцеральное ожирение, повышение ЧСС, САД и ДАД, снижение СКФ CKD-EPI и MDRD.

Таблица 4. Факторы, ассоциированные с патологическим CAVI у пациентов с нарушениями углеводного обмена (n=282)

Примечание: ОТ – окружность талии; СД – сахарный диабет; САД – систолическое артериальное давление; ДАД – диастолическое артериальное давление; ЧСС – частота сердечных сокращений; СКФ – скорость клубочковой фильтрации

При многофакторном анализе сохранили свою значимость возраст (ОШ 1,077 на каждый год жизни, 95% ДИ 1,016–1,142, р=0,012), САД (ОШ 1,024 при увеличении на каждый мм рт. ст., 95% ДИ 1,006–1,042, р=0,007), ЧСС (ОШ 1,027 при возрастании на каждый удар в минуту, 95% ДИ 1,002–1,051, р=0,033), независимо от пола, перенесенного инсульта, СКФ MDRD (см. табл. 4).

Снижение СКФ CKD-EPI на каждые 5 мл/мин/1,73 м2 ассоциировалось с увеличением вероятности выявления патологического CAVI в 1,5 раза (ОШ 1,506, 95% ДИ 1,165–1,949, р=0,002) независимо от пола, висцерального ожирения, инсульта в анамнезе. У пациентов с СД2, требующим инсулинотерапии, вероятность выявления высокого CAVI возрастала более чем в 10 раз (ОШ 10,238, 95% ДИ 1,016–98,677, р=0,031) с поправкой на возраст, независимо от пола, наличия АГ, стажа курения.

В настоящем исследовании показано, что в популяционной выборке патологический CAVI (≥9,0) встречается у 14,5% больных с НУО. Независимыми факторами, ассоциированными с патологическим CAVI в данной когорте больных, были возраст, повышение САД, ЧСС, снижение СКФ и потребность в инсулинотерапии.

В проведенных ранее исследованиях получены противоречивые данные о взаимосвязи различных факторов с патологическим CAVI у больных СД [8, 9, 17, 18, 19]. Пожалуй, только ассоциация ухудшения CAVI с повышением возраста больных не вызывает разногласий у исследователей [8, 9, 19], что отмечено и в настоящей работе. Однако, если в исследовании Tian G. и соавт. [19] единственным независимым предиктором повышения CAVI у больных СД был возраст пациентов, то в других работах отмечены ассоциации данного параметра с наличием дислипидемии [17], уровнем АД [19], степенью компенсации нарушений углеводного обмена [9, 19]. В работе Shimizu Y. и соавт. [17] повышенная артериальная жесткость (CAVI≥8,0) отмечалась у больных СД с высокими значениями отношения триглицериды/липопротеиды высокой плотности (ОР 2,57; 95% ДИ 1,32–5,02), но не у пациентов с низкими значениями этого показателя (ОР 1,17; 95% ДИ 0,52–2,63) [17]. Также отмечена корреляция между CAVI и уровнем общего холестерина (r=0,101; р<0,05) [20]. В то же время в других исследованиях не отмечено связи между показателями липидного профиля и CAVI [9, 19], как и в проведенном нами исследовании. В работе испанских авторов [19] отмечена положительная корреляционная связь CAVI с уровнем АД, как и в настоящем исследовании, но таковой взаимосвязи не отмечено в японской популяции [9]. Хотя в одной из работ у больных СД отмечена позитивная корреляция между CAVI и разницей АД на руках (r=0,240; р=0,0005), а при множественном линейном регрессионном анализе разница АД на руках была независимой детерминантой повышения CAVI (β=0,213; р=0,0011) [18], эти данные свидетельствуют скорее о наличии у этих пациентов проявлений субклинического атеросклероза. Отдельно следует рассмотреть взаимосвязь между CAVI и ИМТ при СД. В проведенных исследованиях либо не отмечалось связи CAVI с ожирением [9], либо отмечалась даже отрицательная корреляционная связь CAVI с ИМТ и ОТ [19]. В настоящем исследовании при однофакторном логистическом регрессионном анализе отмечена взаимосвязь патологического CAVI с наличием висцерального ожирения, но не с ИМТ. По-видимому, дело здесь в фенотипических различиях ожирения, и повышение ИМТ за счет подкожного жира не обязательно ассоциировано с негативным сердечно-сосудистым прогнозом [21]. Значение имеет наличие именно висцерального ожирения, маркером которого является увеличение окружности талии и которое является метаболически неблагоприятным [21, 22].

На взаимосвязь CAVI с другими клиническими и лабораторными параметрами у больных СД может указывать такой специфический для данной категории пациентов фактор, как степень компенсации углеводного обмена. Так, отмечается независимая ассоциация CAVI с постпрандиальной гликемией [23, 24], с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) [9, 19]. Кроме того, снижение HbA1c на фоне компенсации СД существенно коррелировало с улучшением значений CAVI [9]. В литературе отмечено влияние длительного приема различных препаратов на снижение CAVI [23, 24, 25].

Так, в течение 12 месяцев лечения акарбозой отмечено как снижение уровня постпрандиальной гликемии и HbA1c, так и ряда маркеров субклинического воспаления (hs-CRP, PTX3, MMP-2 и MMP-9) в сыворотке крови. При этом отмечено существенное снижение CAVI, а при многофакторном анализе – снижение уровня глюкозы в крови, PTX3 и экспрессии MT1-MMP были независимыми предикторами благоприятных изменений CAVI [23]. Изменение схемы лечения больных СД может дополнительно сказаться на улучшении показателей сосудистой жесткости. Так, через 3 месяца после замены готовой смеси человеческого инсулина (30/70) на двухфазный инсулин аспарт (30/70) отмечено существенное снижение значений CAVI (с 9,77±1,11 до 9,35±1,17; р<0,005). Также отмечена существенная отрицательная корреляция между изменением CAVI и концентрацией 1,5-ангидро-D-глюцитола (1,5-AG), являющегося маркером постпрандиальной гипергликемии (r=-0,393; р<0,05). То есть, уменьшение артериальной жесткости может быть ассоциировано с улучшением показателей гликемии после еды [24]. При сопоставлении 2 групп больных СД, в одной из которых в течение 6 месяцев назначали глимепирид, в другой – глибенкламид, существенное снижение CAVI отмечено только в группе глимепирида (с 9,4±1,4 до 8,9±0,8; p<0,05). Концентрация в моче 8-гидрокси-2&apos;-дезоксигуанозина (8-OHdG), который является маркером окислительного повреждения ДНК, снижалась в группе глимепирида и возрастала в группе глибенкламида, эти изменения в группах существенно различались (-1,5±3,5 против +1,8±3,6; p=0,009). Изменение концентрации 8-OHdG было существенным независимым предиктором изменений CAVI среди всех обследованных. Исследователи сделали вывод, что улучшение CAVI при приеме глимепирида может быть опосредовано снижением оксидативного стресса и уменьшением инсулинорезистентности [25].

Важным аспектом оценки CAVI у больных СД является его ассоциация с наличием признаков субклинического атеросклероза как периферических, так и коронарных артерий. Так, у больных СД с патологическим CAVI чаще выявляли атеросклеротические бляшки в каротидных артериях, чем при нормальном CAVI (89% и 67% соответственно; р<0,001), также отмечена существенная корреляционная связь между CAVI и толщиной комплекса интима-медиа (r=0,288; р<0,001) [26]. В европейской популяции также показана независимая положительная ассоциация между CAVI и данным маркером субклинического атеросклероза (β=0,29; 95% ДИ 0,09–0,48; р<0,01 по данным множественного линейного регрессионного анализа) [19]. Также у больных СД наличие патологического CAVI коррелирует с наличием диабетической полинейропатии (ОР 1,36; 95% ДИ 1,13–1,65; р=0,001) [26], поражением органов-мишеней [19]. CAVI также является независимым предиктором повышения кальциевого индекса и выраженности коронарных стенозов по результату мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) коронарных артерий у асимптомных больных с нарушениями углеводного обмена [11]. При учете возраста, пола, наличия АГ, СД и дислипидемии, значение CAVI ≥8,0 было связано с выраженным кальцинозом коронарных артерий (индекс кальциноза ≥300 ед. по Агатстону) и с наличием существенных стенозов в них (ОШ 3,143; 95% ДИ 1,004–9,842; p=0,049) [11]. Также показано, что в выборке больных СД2 CAVI позитивно коррелировал с кальциевым индексом коронарных артерий (r=0,303, p<0,0001) [12].

Соответственно, клиническое значение определения CAVI у больных СД заключается прежде всего в возможности выявления с его помощью больных с наличием субклинических проявлений атеросклероза, как периферического, так и коронарного. Кроме того, оценка CAVI в динамике у больных СД позволяет оценить эффективность лечебных вмешательств, направленных как на компенсацию нарушений углеводного обмена (о чем уже упоминалось), так и на медикаментозное лечение сопутствующей патологии [27, 28]. Например, у больных СД с повышенным уровнем ХСЛПНП после 6-месячного лечения фибратами (эзетимиб) показано снижение CAVI, сопровождавшееся существенным снижением ХСЛПНП [27]. Также при лечении больных СД с наличием АГ отмечено существенное снижение CAVI в группе олмесартана, но не амлодипина, хотя снижение АД в группах было сопоставимым [28]. Специальных исследований по влиянию коррекции факторов риска на значения CAVI у больных СД не проводилось, однако в других когортах обследованных известно положительное влияние на этот показатель модификации образа жизни [29], физических тренировок, снижения веса [30] и прекращения курения [6].

В популяционной выборке патологический CAVI (≥9,0) выявлен у 14,5% больных с нарушениями углеводного обмена. Независимыми факторами, ассоциированными с патологическим CAVI в данной когорте больных, были возраст (ОШ 1,094; р=0,003), повышение систолического АД (ОШ 1,024; р=0,007), частоты сердечных сокращений (ОШ 1,027; р=0,033), снижение скорости клубочковой фильтрации CKD-EPI (ОШ 1,094; р=0,003) и потребность в инсулинотерапии (ОШ 10,238; р=0,031). Оценка CAVI у больных СД целесообразна для выявления пациентов с проявлениями субклинического атеросклероза, а также в динамике для оценки эффективности гипогликемической терапии, медикаментозной коррекции факторов риска и профилактических мероприятий.

Информация о финансировании и конфликте интересов

Финансирование проведения данного исследования осуществлялось НИИ КПССЗ.

Все авторы являются сотрудниками НИИ КПССЗ и декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов: Сумин А.Н. — концепция и дизайн статьи, анализ полученных данных, написание рукописи; Безденежных Н.А. — концепция и дизайн статьи, обработка материалов, анализ полученных данных, написание рукописи; Федорова Н.В. — сбор и первичная обработка материалов; Щеглова А.В. — первичная обработка материалов; Индукаева Е.В. — сбор и первичная обработка материалов, внесение изменений и проверка текста; Артамонова Г.В. — общая организационная поддержка, внесение изменений и проверка текста.

Благодарности

Коллектив авторов выражает благодарности: Барбараш Ольге Леонидовне, д.м.н., профессору, директору НИИ КПССЗ за общую организационную поддержку в проведении исследования; Груздевой Ольге Викторовне, д.м.н., заведующей лабораторией исследований гомеостаза за организационную поддержку в проведении лабораторных исследований; Кочергиной Анастасии Михайловне, научному сотруднику лаборатории патологии кровообращения, за сбор и первичную обработку данных; Максимову Сергею Алексеевичу, к.м.н., старшему научному сотруднику лаборатории эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний, за сбор и первичную обработку данных; Данильченко Яне Владимировне, младшему научному сотруднику лаборатории эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний, за сбор и первичную обработку данных; Виниченко Тамаре Алексеевне, лаборанту лаборатории моделирования управленческих технологий, за сбор и первичную обработку данных.