Ожирение и метаболический синдром являются одной из основных проблем современного общества. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2014 г. около 13% населения мира страдало ожирением, а 39% – избыточным весом [1]. Основная опасность ожирения состоит в том, что оно является фактором риска развития таких социально значимых заболеваний, как сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые и онкологические заболевания [2, 3]. Именно поэтому борьба с ожирением сегодня – одна из важнейших целей здравоохранения в большинстве стран мира.

В течение последних десятилетий множество работ посвящено изучению как генетических факторов, так и влиянию окружающей среды и образа жизни на развитие ожирения. Изменение образа жизни – значительное снижение физической активности в сочетании с потреблением высококалорийной пищи, – стало бичом современного общества. Изменение образа жизни, в том числе ограничение калорийности питания, не всегда приносит желаемый, а главное, стойкий результат [4]. Попытки фармакологической коррекции избыточного веса также не принесли значимого положительного эффекта и, кроме того, имели достаточно много побочных эффектов [5]. Неудачи на поприще консервативных методов лечения ожирения привели к развитию относительно нового направления – бариатрической хирургии, которая дает надежду на радикальное решение проблемы ожирения. Вместе с тем, известно, что большинство бариатрических вмешательств являются необратимыми и ассоциированы с невысоким, но достоверным риском.

Исследовательская работа, ориентированная на поиск и решение проблемы ожирения, продолжается. Одним из направлений стал поиск способа снизить поступление и усвоение энергетически богатой пищи в организм. В этом контексте пристальное внимание приковано к изучению микрофлоры кишечника. Предполагается, что триллионы бактерий, обитающих в кишечнике человека, могут регулировать экстракцию энергетических субстратов из пищи и энергетический баланс организма, таким образом, предрасполагая к развитию ожирения или защищая от него. Эта гипотеза была подтверждена в одном из наиболее ранних исследований Gordon J.I. и соавт., в котором они описали повышение содержания жира в организме крыс-гнотобионтов (безмикробных крыс) после трансплантации микрофлоры от крыс с ожирением [6].

В этом обзоре обсуждается влияние кишечной микрофлоры на развитие ожирения и метаболических нарушений.

Желудочно-кишечный тракт является местом обитания 1013–1014 микроорганизмов, большинство из которых представлено прокариотами (бактериями и археями), а меньшая часть – эукариотами (грибами). Интестинальные бактерии относятся к нескольким типам: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia. Более подробно типы и роды наиболее распространенных бактерий кишечной микрофлоры представлены в табл. 1. Около 93% микробного сообщества кишечника составляют Firmicutes и Bacteroidetes. Колонизация кишечника микроорганизмами начинается сразу после рождения человека при кормлении и из окружающей среды. Чаще всего к возрасту двух лет экосистема кишечника стабилизируется и в течение последующей жизни меняется незначительно.

Оценка состава кишечной микрофлоры стала возможной только после разработки методики секвенирования ДНК напрямую из фекалий, ставшего «золотым стандартом» в идентификации видового разнообразия микрофлоры.

Учитывая количество микроорганизмов, обитающих в просвете желудочно-кишечного тракта человека, в настоящее время микрофлору кишечника рассматривают как отдельный орган, имеющий весьма высокую метаболическую активность. Одной из основных функций микрофлоры является деградация углеводов, которые не были расщеплены в тонком кишечнике, так называемых неперевариваемых углеводов или пищевых волокон. Пищевые волокна в основном содержатся в цельнозерновых продуктах, фруктах и овощах. Бактерии кишечной микрофлоры экспрессируют большое количество ферментов, обеспечивающих деполимеризацию сложных углеводов. Основным конечным продуктом ферментации неперевариваемых углеводов являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), а именно уксусная, пропионовая и масляная. Большинство КЦЖК абсорбируются в толстом кишечнике и являются энергетическим субстратом для многих тканей организма. Например, КЦЖК служат одним из основных источников энергии для колоноцитов [7]. В то же время масляная и уксусная кислоты могут выступать в качестве энергетического субстрата во многих тканях организма, например, в мышцах, пропионовая кислота преимущественно включается в глюконеогенез в печени. Кроме того, уксусная кислота участвует в липогенезе.

КЦЖК не только участвуют в энергетическом обмене напрямую, но и выполняют сигнальную функцию, активируя G-протеин связанные рецепторы (GPR). GPR43, который также носит название «рецептор свободных жирных кислот 2» (free fatty receptor 2 (FFAR2)), является одним из основных для КЦЖК. Пропионовая кислота, по результатам исследований, – наиболее мощный активатор этого рецептора [8]. GPR43 экспрессируется в большинстве клеток желудочно-кишечного тракта, а также в жировой ткани и иммунных клетках. Высокая экспрессия этого рецептора обнаружена на L-клетках подвздошной и толстой кишки, продуцирующих глюкагоноподобный пептид-1 (Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) и пептид YY (PYY) [9]. Таким образом, КЦЖК модулируют секрецию инкретинов и регулируют наступление чувства насыщения, аппетит и накопление жира. Эти данные послужили основой для клинического исследования, в котором было подтверждено повышение выработки GLP-1 и PYY, снижение накопления жировой ткани у пациентов, получавших терапию пропионовой кислотой в течение 24 недель [10]. Результаты этого исследования представляют не только научный интерес, но и дают предпосылки для практического применения КЦЖК в медицине.

Кроме того, активация GPR43 усиливает иммунный ответ в отношении патогенной флоры в кишечнике и подавляет агрессию в отношении нормальной микрофлоры [11, 12].

Рецептор GPR41, известный как рецептор свободных жирных кислот 3 (free fatty receptor 3 (FFAR3)), экспрессируется в нейроэндокринных L-клетках, стимулируя выработку PYY и GLP-1 [13], а в адипоцитах усиливает синтез лептина [14]. Таким образом, КЦЖК могут осуществлять анорексигенный эффект. Кроме того, была доказана экспрессия GPR41 в клетках симпатических ганглиев. Kimura I. и соавт. показали, что активация GPR41 пропионовой кислотой приводит к повышению частоты сердечных сокращений и расходу энергии у мышей [15]. При этом в условиях голодания происходила супрессия GPR41 и снижение расхода энергии. Эти данные подтверждают участие КЦЖК в поддержании энергетического гомеостаза в организме.

Экспериментальные исследования показали, что у животных-гнотобионтов отмечается значимое снижение уровня КЦЖК по сравнению с группой контроля [16]. Добавление солей масляной кислоты к высокожировой диете приводило к снижению инсулинорезистентности у животных [17]. У людей с ожирением, получавших диету с ограничением углеводов, было обнаружено снижение количества бутират-продуцирующих бактерий и концентрации масляной кислоты в кишечнике [18]. Таким образом, подтверждается значимая роль микробиоты, КЦЖК и особенностей питания в развитии ожирения и метаболических нарушений. Более того, рецепторы КЦЖК можно рассматривать как новые перспективные мишени в разработке диетических рекомендаций и фармакологических агентов для коррекции метаболических нарушений [19].

Желчные кислоты (ЖК) вырабатываются в печени, накапливаются и претерпевают конъюгацию в желчном пузыре и при употреблении жирной и белковой пищи поступают в кишечник. ЖК не только облегчают переваривание и всасывание жиров в кишечнике, они также являются сигнальными молекулами для ауторегуляции синтеза, конъюгации и транспорта ЖК (ауторегуляция), модулируют липидный, углеводный и энергетический обмен. ЖК активируют фарнезоидный Х-рецептор (farnesoid X receptor, FXR), представленный в печени, кишечнике и почечной ткани. При активации FXR происходит не только подавление синтеза ЖК в печени по механизму отрицательной обратной связи, но и снижение уровня глюкозы крови [20] и выработки холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов [21].

Не так давно был описан новый вид G-про­те­ин свя­зан­ных рецепторов для ЖК – TGR5, экспрессирующийся во многих тканях, в том числе в клетках иммунной системы, плаценты, желчного пузыря, печени и кишечника [22, 23]. В отличие от FXR, функциональные особенности TGR5 до сих пор не до конца ясны. Предполагается, что ЖК через TGR5 увеличивают расход энергии в бурой жировой ткани и скелетных мышцах, предотвращая или снижая развитие инсулинорезистентности и ожирения [24]. Также экспрессия TGR5 была выявлена в L-клетках кишечника, таким образом, ЖК могут стимулировать выработку GLP-1 [25].

При этом около 95% ЖК реабсорбируются в кишечнике [26]. Лишь небольшая часть ЖК выводится с фекалиями, что сопровождается деконъюгацией глицин- и таурин-конъюгированных кислот при участии кишечной микрофлоры. Экспериментальные исследования подтвердили, что у безмикробных животных повышены экскреция ЖК и уровень конъюгированных ЖК [27]. Примечательным является то, что у безмикробных животных накапливается гораздо большее количество холестерина в печени, чем в контрольной группе, концентрация ЖК в желчи повышается в несколько раз, и абсорбция холестерина увеличивается не менее чем на четверть. Эти данные были получены еще в 1973 г. группой Wostmann B.S. [28]. Более того, в недавних исследованиях выявлено, что таурин-конъюгированная мурохолевая кислота является ингибитором FXR, таким образом, благодаря деконъюгации при помощи микрофлоры достигается его активация [29]. Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что для достижения метаболических эффектов ЖК необходимо присутствие микрофлоры.

Давно известно, что состав микрофлоры меняется в зависимости от диеты. В экспериментах на животных высокожировая «западная» диета приводила к повышению содержания бактерий типа Firmicutes и снижению Bacteroidetes [30]. При этом данные исследований у людей разнятся. Часть из них подтверждают экспериментальные исследования [31, 32], в других не было найдено значимой разницы [33]. Также в части исследований было показано повышение количества Bacteroidetes относительно Firmicutes при ожирении [34]. Таким образом, единого мнения по поводу изменения состава микрофлоры на фоне ожирения у человека в настоящий момент не существует (табл. 2).

И все же, в экспериментальных исследованиях четко показано, что мыши-гнотобионты имеют сниженное по сравнению с контрольной группой количество жира, и у них не развивается индуцированное диетой ожирение [35, 36]. Колонизация кишечника безмикробных крыс микрофлорой от контрольной группы повышает количество жира на 50% и снижает чувствительность к инсулину [6]. Такие данные позволяют предполагать прямое воздействие кишечной микрофлоры на развитие ожирения. Одной из основных теорий, объясняющих этот феномен, является предположение о более интенсивном извлечении энергии из пищи в присутствии микрофлоры, в частности из неперевариваемых волокон, основных источников КЦЖК. Эти данные идут вразрез с утверждением, испытанным временем, что повышенное потребление пищевых волокон обладает защитным эффектом в отношении ожирения. Тем более что КЦЖК, образующиеся из пищевых волокон, стимулируют чувство насыщения и обладают анорексигенным эффектом. Таким образом, данная гипотеза требует дальнейшего изучения и проведения клинических исследований. Группой Backhed F. было выдвинуто предположение, что в скелетной мускулатуре и печени безмикробных крыс происходит активация АМФ-активируемой протеинкиназы, а также изменен обмен жирных кислот, что в совокупности защищает их от развития ожирения [35]. Эти результаты еще раз подтверждают сложность прямой экстраполяции экспериментальных данных на человека и необходимость дальнейших клинических исследований.

Более однозначные данные были получены при исследовании изменения микрофлоры кишечника на фоне соблюдения низкокалорийной диеты. Большинство авторов подтвердили снижение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes [31, 33, 37] (табл. 3). При этом в большинстве исследований использовалась диета с ограничением углеводов и повышенным количеством белка. Совсем недавно было опубликовано исследование на здоровых добровольцах, где доказано, что изменения в микрофлоре на фоне «белковой» диеты происходят очень быстро (в течение одного дня), а диета с повышенным количеством волокон, напротив, не оказывает значимого эффекта [38]. В другом же исследовании на пациентах с ожирением отмечалось повышение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes на фоне низкокалорийной диеты с добавлением растворимых пищевых волокон, являющихся субстратом для выработки КЦЖК [39]. Вероятно, имеет смысл изучение различных вариантов диет в отношении их влияния на микрофлору кишечника.

Существенный вклад в дальнейшее изучение влияния микрофлоры на ожирение и метаболический синдром внесло исследование, проведенное на людях по переносу микрофлоры от здоровых худых добровольцев к пациентам с ожирением и метаболическим синдромом [40]. В этом исследовании не было получено достоверных различий в массе тела, уровне глюкозы, гликированного гемоглобина, показателей липидного обмена, но стоит обратить внимание, что период наблюдения составил лишь 6 недель. При этом было достоверно показано снижение инсулинорезистентности.

Такой набирающий все большую популярность метод снижения веса, как бариатрическая хирургия, также, безусловно, влияет на микрофлору кишечника. В настоящий момент уже накоплены данные о том, как различные виды бариатрических операций могут влиять на состав микрофлоры. Гастрошунтирование, так же как соблюдение диетических ограничений, снижает соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, при этом было зафиксировано повышение количества третьего по распространенности типа бактерий – Proteobacteria [41, 42]. Впечатляющие результаты были получены в экспериментальном исследовании на мышах, в котором перенос микрофлоры от животных после гастрошунтирования безмикробным мышам приводил к снижению массы тела и жировой ткани по сравнению с контрольной группой [43]. Однозначного объяснения этому феномену нет, авторами было выдвинуто предположение об изменении метаболизма КЖЦК на фоне изменения состава микрофлоры. Неоспоримым остается лишь тот факт, что изменение состава микрофлоры после гастрошунтирования вносит вклад в снижение веса. Полученные данные, безусловно, должны быть подтверждены в клинических исследованиях.

Клиническое исследование по изменению состава микрофлоры после лапароскопической продольной резекции желудка показало снижение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, снижение распространенности бутират-продуцирующих бактерий по сравнению с низкокалорийной диетой с повышенным содержанием пищевых волокон [44]. Наиболее логичным объяснением такого явления представляется снижение калорийности рациона и снижение потребления пищевых волокон в пользу увеличения количества белка в рационе питания. Стоит обратить внимание на крайне небольшое количество участников этого исследования и исходно различное соотношение Firmicutes/Bacteroidetes в исследуемых группах. Имеет ли продольная резекция желудка прямое влияние на микрофлору кишечника, лишь предстоит выяснить.

Еще одним направлением исследований по влиянию на состав микрофлоры кишечника является применение антибактериальной терапии. Гипотеза представляется весьма логичной – если состав микрофлоры влияет на развитие ожирения и метаболических нарушений, то управляемое ее изменение при помощи антибиотиков может иметь положительный эффект. На животных было проведено несколько исследований, показавших влияние антибиотиков на ожирение и метаболические показатели. Так, было показано, что терапия ванкомицином, антибиотиком, активным в отношении грамположительных бактерий, например Firmicutes, повышала накопление жира у крыс [45]. В то же время сочетание ванкомицина и бацитрацина, снижавших одновременно распространенность и Firmicutes, и Bacteroidetes, приводило к снижению инсулинорезистентности [46]. Использование других антибиотиков, таких как препараты тетрациклинового ряда, способствовало повышению чувствительности тканей к инсулину [47]. При ретроспективной оценке последствий терапии ванкомицином у людей, перенесших инфекционный эндокардит, отмечалось статистически достоверное увеличение индекса массы тела, при этом снижение периферической, но не печеночной, инсулинорезистентности [48]. И наконец, в 2014 г. были опубликованы результаты исследования, в котором проводилась оценка изменений микрофлоры кишечника на фоне терапии ванкомицином. В соответствии со спектром действия препарата у пациентов происходило снижение распространенности грамположительных бактерий типа Firmicutes и компенсаторное повышение грамотрицательных бактерий типа Bacteroidetes, и при этом – снижение чувствительности периферических тканей к инсулину [49]. В настоящий момент требуется дальнейшее изучение влияния различных антибактериальных препаратов на состав микрофлоры с оглядкой на возможные метаболические эффекты такой терапии.

Борьба с ожирением сегодня – одна из важнейших целей здравоохранения в большинстве стран мира. Лечение ожирения и его осложнений занимает одну из главенствующих позиций в современной науке, при этом эффективных методов все еще недостаточно [4, 5, 50]. Изучение микрофлоры кишечника с позиции влияния на ожирение и развития метаболического синдрома только начинается. В настоящий момент еще очень много разрозненных, зачастую противоречащих друг другу данных. При этом многообразие эффектов и путей влияния микрофлоры на метаболизм организма, с одной стороны, затрудняет изучение, а с другой – предоставляет заманчивые перспективы по разработке новых способов борьбы с ожирением и метаболическим синдромом.

Финансирование работы

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект №15-14-30012).

Конфликт интересов

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов при написании статьи.

Участие авторов

Кравчук Е.Н. – анализ литературы, написание текста, редакционная правка. Неймарк А.Е. – анализ литературы, написание текста. Гринева Е.Н. – анализ литературы, редакционная правка. Галагудза М.М. – анализ литературы, редакционная правка.