Оценить эффективность и безопасность лечения СД2 с использованием нового базального аналога инсулина сверхдлительного действия деглудек (Тресиба®) в условиях повседневной клинической практики.

Исследование выполнено в амбулаторных условиях в 3 медицинских центрах: ГБУЗ ТО «ОКБ №1» (г. Тюмень), ГБУЗ ТО «ОКБ №2» (г. Тюмень) и ГБУЗ ТО «ОКБ» (г. Курган). В анализ включены пациенты с СД2, не получавшие ранее инсулин и не достигшие индивидуальных целей гликемического контроля на фоне комбинированной терапии максимально переносимыми дозами ПССП, которым дополнительно к проводимой терапии был назначен базальный инсулин сверхдлительного действия деглудек (Тресиба®). Основаниями для назначения инсулина деглудек были СД2 и отсутствие достижения индивидуальных целей гликемического контроля на фоне проводимой комбинированной терапии максимально переносимыми дозами ПССП при наличии, как минимум, одного из следующих условий: гибкий график работы, отказ от назначения инсулинотерапии из-за страха гипогликемий. Обследование проводилось в соответствии со «Стандартами первичной медико-санитарной медицинской помощи при инсулиннезависимом сахарном диабете», утвержденными приказом МЗ РФ от 28.12.2012 N 1581н. Для оценки состояния углеводного обмена исследовался уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), гликемия натощак (ГПН) и через 2 часа после еды (ППГ). Дополнительно исследовались уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), креатинина, липидограмма (общий холестерин, триглицериды, холестерин ЛПВП и ЛПНП). Функция почек оценивалась на основании расчета скорости клубочковой фильтрации (СКФ), определения суточной протеинурии или микроальбуминурии. Так как для оценки ассоциированного со здоровьем качества жизни (КЖ) пациенты дополнительно заполняли опросник SF-36, все пациенты перед началом наблюдения подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями исключения, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению инсулина деглудек (Тресиба®), были: возраст моложе 18 лет, беременность, кормление грудью, серьезные гематологические и биохимические отклонения.

Были отобраны 20 пациентов с СД2 (8 мужчин и 12 женщин), удовлетворяющих критериям включения и исключения. Исходные демографические и клинические характеристики пациентов представлены в таблице 1. Поздние осложнения СД в виде диабетической ретинопатии, полинейропатии, нефропатии различной степени выраженности были выявлены у 15 пациентов (75%).

ИМТ – индекс массы тела; ОТ – окружность талии; ГПН – глюкоза плазмы натощак; ППГ – постпрандиальная глюкоза плазмы.

Перед назначением препарата Тресиба® (инсулин деглудек) все пациенты получали метформин (средняя доза составила 2000 мг/сут). Дополнительно к метформину 15 пациентов (75%) получали препараты сульфонилмочевины, 4 пациента (25%) – ингибиторы дипептидилпептидазы-4. Терапия метформином продолжалась в течение всего периода наблюдения.

Так как находившиеся под наблюдением пациенты ранее не получали инсулин, в соответствии с инструкцией по медицинскому применению инсулин Тресиба® (деглудек) вводили подкожно один раз в сутки, начиная с дозы 10 ЕД, независимо от исходной массы тела. Титрование дозы инсулина Тресиба® (деглудек) осуществлялось в амбулаторных условиях 1 раз в неделю на основании данных трех предшествующих измерений ГПН (табл. 2).

Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы базального инсулина деглудек

В период титрации инсулин Тресиба® вводился в одно и то же время между ужином и отходом ко сну. После достижения целевого уровня HbA1c допускалось гибкое введение препарата Тресиба® (с интервалом между введениями ≥8 ч).

Оценка динамики эффективности и безопасности проводилась исходно (1-й визит), через 4 (2-й визит), 12 (3-й визит) и 24 (4-й визит) недели после начала применения инсулина деглудек.

Первичные конечные точки включали: динамику HbA1c для оценки эффективности, а также параметры безопасности (частоту всех гипогликемий (уровень глюкозы крови при самоконтроле <3,9 ммоль/л), а также частоту тяжелых и легких гипогликемий). Критериями тяжелой гипогликемии были эпизоды, требующие посторонней помощи, чтобы обеспечить введение углеводов, глюкагона или проведение других мероприятий для устранения симптомов гипогликемии.

Дополнительно оценивали (вторичные конечные точки):

Для оценки ассоциированного со здоровьем КЖ применяли русифицированную версию широко используемого при проведении исследований КЖ неспеци фического опросника SF-36 (The Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survey, Ware J.E., 1992; Новак А.А., Матвеев С.А., Ионова Т.И. и др., 1998). Данный инструмент обладает надежными психометрическими свойствами и является приемлемым для проведения популяционных исследований КЖ. Опросник содержит 36 вопросов, позволяющих получить субъективную оценку пациентом своего здоровья (за предшествующие 4 недели) по 8 параметрам (шкалам): физическое функционирование (PF), ролевое физическое функционирование (RP), боль (BP), общее состояние здоровья (GH), жизнеспособность (VT), социальное функционирование (SF), ролевое эмоциональное функцио нирование (RE) и психологическое здоровье (MH). Вопросы сгруппированы в шкалы таким образом, что более высокая оценка указывает на лучшее КЖ. В свою очередь, шкалы группируются в два суммарных показателя: «физический компонент здоровья» (PH) и «психологический компонент здоровья» (MH). Пациенты заполняли опросник КЖ до назначения инсулина деглудек (1 визит), а также через 6 месяцев терапии (4-й визит). Полученные данные сравнивали со среднепопуляционными значениями оценок КЖ с использованием опросника SF-36 в России [20].

Статистический анализ данных выполнен с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 6.0; SPSS 13.0. Количественные показатели, подчиняю щиеся нормальному распределению, представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения. При распределении, отличном от нормального, количественные показатели представлены в виде медианы и интер квартильного размаха (Ме [25%; 75%]). При сравнении средних значений двух независимых выборок, подчиняющихся нормальному распределению, применялся статистический тест Стьюдента. Сравнение двух независимых выборок с непараметрическим распределением проводилось с помощью теста Колмогорова-Смирнова и U-теста по методу Манна-Уитни. Различия считались достоверными при p<0,05.

Назначение инсулина деглудек пациентам с СД2, ранее не получавшим инсулин и не достигшим индивидуальных целей гликемического контроля на фоне комбинированной терапии ПССП, привело к клинически и статистически значимому улучшению гликемического контроля (рис. 1).

Через 24 недели (6 месяцев) у всех включенных в анализ пациентов отмечалось достоверное снижение уровня гликемии как натощак, так и через 2 ч. после еды. Так, в конце периода наблюдения средний уровень ГПН снизился на 3,6 ммоль/л (с 10,1 [9,2; 11,0] до 6,5 [5,9; 7,1]). Аналогично, через 6 месяцев терапии средний уровень ППГ снизился с 13,1 ммоль/л [11,2; 15,6] до 8,2 ммоль/л [7,7; 8,8] (в среднем на -4,9 ммоль/л). Данное улучшение параметров гликемии сопровождалось клинически и статистически значимым снижением уровня HbA1c (рис. 2). За 24 недели наблюдения средний уровень HbA1c снизился с 9,93% [9,3; 10,8] до 7,1% [6,7; 7,7] (р<0,05), то есть в среднем изменение уровня HbA1c составило -2,8%.

При этом максимальное снижение уровня HbA1c отмечалось в первые 12 недель после начала применения инсулина деглудек (динамика по сравнению с 1-м визитом в среднем составила -2%) (рис. 3).

Несмотря на то, что большинство (80%) пациентов длительное время имели неудовлетворительный контроль гликемии (HbA1c>9,0%), уже через 24 недели терапии инсулином деглудек 45% пациентов достигли целевого уровня HbA1c<7,0%, а еще 45% – субоптимального контроля (HbA1c<8,0%) (рис. 4).

Безопасность

Все пациенты хорошо переносили терапию инсулином деглудек. Ни одного случая подтвержденной (уровень глюкозы крови при самоконтроле <3,9 ммоль/л), а также симптоматической гипогликемии за время наблюдения не было зарегистрировано.

Через 4 недели средняя доза инсулина деглудек в сутки составила 16,0 Ед [10,0; 24], через 12 недель – 18 Ед [10; 25,8], в конце периода наблюдения – 29 Ед [14; 40] (то есть 0,3 Ед/кг).

В целом, назначение инсулинотерапии не сопровождалось статистически значимым изменением массы тела. По сравнению с исходными данными изменение массы тела через 24 недели терапии составило -1,5 кг (снижение массы тела с 95,7±18,7 кг до 94,2±17,1 кг).

Уровень АД, ЧСС, длительность интервала QT, лабораторные показатели (уровень мочевины, креатинина, билирубина, плазменная активность печеночных трансаминаз) во время всего периода наблюдения значимо не изменялись. Имелась тенденция к улучшению профиля липидов крови, что проявлялось в снижении уровня холестерина ЛПНП с 3,5 ммоль/л [3,1; 3,9] до 2,5 ммоль/л [1,7; 3,0] (р=0,001) и триглицеридов с 2,5 ммоль/л [1,6; 3,1] до 1,8 ммоль/л [1,6; 1,95] (р=0,048).

Оценка ассоциированного со здоровьем КЖ пациентов является важным показателем эффективности и безопасности проводимой терапии.

Известно, что СД2 и его осложнения оказывают отрицательное влияние на КЖ [21], при этом негативное влияние имеют как гипергликемия, так и гипогликемия [22, 23]. Кроме того, лечение диабета как хронического заболевания также может представлять проблему для некоторых больных. Необходимость изменения образа жизни, соблюдения диеты и сложного режима лечения, выполнения инъекций и самоконтроля гликемии, страх перед развитием гипогликемии и увеличением массы тела, а также трудности общения, связанные со страхом быть отвергнутым окружающими, опасением потерять работу и семейными проблемами, могут ухудшать КЖ и снижать приверженность назначенной терапии, препятствуя достижению целей гликемического контроля [23–24]. В то же время, улучшение контроля гликемии способствует повышению КЖ [24, 25]. Все вышесказанное указывает на то, что КЖ может стать определяющим фактором в способности пациента управлять своим заболеванием.

В крупном 24-недельном международном проспективном неинтервенционном наблюдательном исследовании A1chieve у пациентов с СД2, независимо от предшествующего опыта лечения инсулином, назначение аналогов инсулина способствовало значительному улучшению связанного со здоровьем КЖ [26]. Результаты исследования A1chieve согласуются с данными других исследований [27, 28].

В настоящем исследовании исходная оценка КЖ показала, что у пациентов с СД2 при неудовлетворительном контроле гликемии отмечалось снижение оценок по всем шкалам, особенно выраженное в отношении показателей «ролевое физическое функционирование» (25 [0; 75]), [30; 52], «боль» (52 [41; 75]), «ролевое эмоциональное функционирование» (33,3 [0; 66,7]), «жизнеспособность» (45 [35; 55]), «социальное функционирование» (50 [37,5; 75]), «общее состояние здоровья» (40 [30; 52]) (табл. 3).

* Среднепопуляционные значения оценок параметров КЖ (по данным SF-36) представлены в виде среднего (СО) [Под ред. Чучалина А.Г., 2004]

** Значения оценок параметров КЖ при СД2 представлены в виде Ме [25%; 75%]

Через 24 недели после начала инсулинотерапии с использованием инсулина деглудек наблюдалось повышение оценок как физического, так и психического компонентов КЖ (рис. 5). В конце исследования средние оценки всех параметров КЖ соответствовали среднепопуляционному уровню, а по большинству шкал – даже превышали его (табл. 3). Это согласуется с данными мета-анализа клинических исследований 3-й фазы (BEGIN™), где было показано, что у «инсулин-наив ных» пациентов с СД2 назначение инсулина деглудек в базальном режиме способствовало повышению всех параметров КЖ [17].

Улучшение оценок отдельных и совокупных параметров КЖ на фоне терапии инсулином деглудек ассоциировалось с выраженной положительной динамикой HbA1c, ГПН и ППГ при отсутствии гипогликемий.

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Работа выполнена без привлечения дополнительного финансирования со стороны третьих лиц.

Авторы выражают благодарность Алексеевой Яне (Ново Нордиск, Россия) за помощь при проведении оценки и анализа качества жизни в рамках настоящего исследования.