Метаболизм метформина имеет индивидуальные особенности. Так, в проспективном клиническом исследовании было показано, что достигнутая концентрация метформина при приеме 1 г препарата в сутки значительно различалась среди пациентов (рис. 1) [7]. Различия в сахароснижающей эффективности препарата были продемонстрированы в шотландском исследовании с участием 290 пациентов с СД2 (в среднем снижение составило 1,315%; SD=1,05189, рис. 2). Существует значительная вариабельность сахароснижающего действия метформина, и нет четких клинических признаков, которые позволили бы это предвидеть [8].

Рис. 1. Средняя концентрация метформина у 159 пациентов при приеме 1 г метформина в сутки [7].

Рис. 2. Различия в снижении уровня HbA1c у 290 больных СД2 (частота распределения) [7, 9].

Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция метформина достаточно хорошо изучены в последние годы. Эти процессы включают: всасывание препарата через апикальную мембрану клеток кишечника с помощью плазматического мембранного моноаминного транспортера (PMAT, кодируемого геном SLC2A4) и катионного транспортера OCT3 (кодируемого геном SLC22A3). Через базолатеральную мембрану энтероцита с помощью катионного транспортера OCT1 (ген SLC22A1) метформин попадает в кровоток. Через портальную вену препарат проникает в печень, где с помощью тех же транспортеров OCT1 и, возможно, OCT3 поступает в гепатоцит. Здесь он и оказывает свое основное действие – уменьшает глюконеогенез и выводится в неизмененном виде с помощью транспортеров MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1, ген SLC47A1). Циркулирующий в крови метформин также захватывается почками (ренальными эпителиальными клетками) с помощью транспортеров OCT2 (ген SLC22A2). После фильтрации часть препарата реабсорбируется в проксимальных и дистальных почечных канальцах с помощью транспортеров OCT1 (ген SLC22A1) и PMAT, кодируемого геном SLC2A4. Транспортеры MATE1 и MATE2-К участвуют в элиминации препарата с мочой [9, 10].

Наличие генетических вариантов генов, кодирующих эти транспортеры, и может объяснять индивидуальные особенности фармакогенетики и фармакодинамики метформина.

Одними из наиболее изучаемых транспортеров и, следовательно, генами-кандидатами, определяющими терапевтический эффект метформина, являются гены органических катионных транспортеров (OCT). С целью изучения наличия ассоциации различных вариантов генов ОСТ SLC22A1, SLC22A и SLC47A1 с сахароснижающим эффектом метформина было проведено клиническое исследование с участием 148 больных СД2, ранее не получавших метформин. Средний возраст составил 57,5±0,9 лет, ИМТ – 31,5±0,4 кг/м2, HbA1c – 7–12%. Исследование однонуклеотидных полиморфных маркеров данных генов проводили с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Пациенты 6 мес принимали метформин. Результаты исследования показали более значимое снижение уровня HbA1c у пациентов, гомозиготных по А-аллелю гена SLC47A1rs2289669, в сравнении с носителями G-аллеля данного гена (p=0,059). Пациенты, гомозиготные по А-аллелю гена SLC47A1rs2289669, составили 20% от всех обследованных и имели, таким образом, почти в 2 раза большее снижение НbА1с, чем остальные [11].

В популяционном когортном исследовании, проведенном в Нидерландах, была поставлена цель – изучить взаимосвязь между SNP гена SLC22A1 и сахароснижающим эффектом метформина у лиц европейской популяции [12]. В исследование было включено 102 пациента старше 55 лет из крупного проспективного когортного исследования Rotterdam Study, у которых определялся HbA1c изначально и затем через 30 и 120 дней от начала терапии. Было показано, что SNP в точке rs622342 гена SLC22A1 ассоциируется с сахароснижающим эффектом метформина, а именно у носителей генотипа CC отмечалось на 58% более выраженное снижение HbA1c, чем у носителей генотипа AA. При этом доля больных, прекративших прием метформина и начавших прием других препаратов, была больше именно среди носителей АА генотипа. Данный ген ассоциирован с активностью OCT1 в гепатоците и, можно предположить, что аллельные варианты АС и СС ассоциированы со снижением поступления метформина в гепатоцит, что и объясняет уменьшение сахароснижающего действия метформина [13].

Большое количество однонуклеотидных полиморфизмов генов ОСТ было идентифицировано, и показана ассоциация генов SLC22A1, SLC22A с сахароснижающим действием препарата и особенностями фармакокинетики [14, 15], однако в исследовании GoDARTS данная взаимосвязь не была подтверждена [6].

Ранее было высказано предположение, что результаты GWAS в некоторых случаях смогут помочь понять механизмы действия препаратов и предвидеть эффективность и наличие побочных действий. На основании объединенного анализа данных двух крупных исследований UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) и GoDARTS были сформированы две когорты больных: 1783 и 1113 пациентов [16]. Результаты GWAS позволили идентифицировать SNP rs11212617 рядом с геном атаксии-телеангиэктазии (ATM), ассоциированным с успехом в лечении при приеме метформина. Ген АТМ участвует в процессах ДНК репарации и контроля над клеточным циклом, а также играет роль во влиянии метформина на аденозинмонофосфат-активируемую протеинкиназу, и изменения в этом гене, по всей видимости, влияют на гипогликемический эффект метформина. Наличие минорного аллеля С в данном полиморфизме ассоциируется с успехом в лечении и повышает данную вероятность в 1,35 раза. Полученные результаты, помимо всего прочего, подтверждают возможности GWAS в идентификации новых путей и механизмов действия лекарственных препаратов и регуляции гомеостаза глюкозы.

Метаболизм ПСМ происходит с участием ферментов системы цитохрома, а именно подсемейства CYP2C [17]. Были идентифицированы полиморфизмы гена CYP2C9 (rs1799853 и rs1057910), ассоциированные с клиренсом ПСМ. Наличие определенных гомозиготных аллелей приводит к снижению клиренса ПСМ на 25% и 84%, что сопровождается повышением концентрации препарата, более выраженным сахароснижающим эффектом и увеличивает риск гипогликемии. В исследовании Go-DARTS 6% исследуемой популяции имели генотип сниженной функции фермента цитохрома (loss of function) и в 3,4 раза чаще достигали гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7%, на 0,5% более значимое снижение HbA1c [18]. Данные о том, что генетический полиморфизм ферментов системы цитохрома может быть клинически значимым для фармакокинетики ПСМ, и его определение может иметь практическое значение для определения лиц с высоким риском гипогликемических реакций, были получены и в других исследованиях [19], однако в информационной базе данных по фармакогенетике лекарственных препаратов на сегодняшний день не существует рекомендаций по изменению дозы препарата в зависимости от индивидуальных генетических маркеров [20, 30].

Большинство генов, показавших в результате GWAS ассоциацию с СД2, были генами, связанными с функцией β-клетки. Поскольку действие ПСМ связано с активацией функции β-клетки, очевидно, что определенные генетические варианты, связанные с функцией β-клетки, будут связаны и с ответом на ПСМ. Так, носители Ala/Ala варианта в позиции 1369 гена АВСС8 (связанного с активностью SUR1-субъединицы АТФ-зависимых калиевых каналов) имели на 7,7% более значимое снижение глюкозы плазмы натощак [21]. С ответом на ПСМ связан маркер Glu23Lys гена KCNJ11. Более того, в исследовании in vitro было показано, что определенная комбинация аллелей полиморфных маркеров генов АВСС8 и KCNJ11, а именно Lys23/Ala1369, ассоции ровалась с более выраженным эффектом гликлазида, но не глибенкламида, на KATP-каналы [22].

Влияние гена TCF7L2 на риск развития СД связывают с его участием в регуляции секреции инсулина, в связи с чем было проведено исследование об ассоциации однонуклеотидного полиморфизма в точке rs7903146 с ответом на ПСМ у больных СД2 [23]. В исследование было включено 189 больных СД2 с HbA1c более 7%, получавших ПСМ в течение 6 мес. По результатам проведенного регрессионного анализа было показано, что именно генотип, а не возраст или длительность заболевания является предиктором неэффективного лечения. Так, Т-аллель в точке rs7903146 значительно чаще встречалась у лиц с недостаточным ответом на ПСМ (36% и 26% соответственно, P=0,046, относительный риск – 1,57 (95% CI 1,01–2,45)).

В исследовании Go-DARTS было доказано наличие взаимосвязи между вариантами гена TCF7L2 и сахаро снижающим эффектом ПСМ, но не метформина [24]. В исследование был включен 901 пациент, получавший ПСМ, и 945 – метформин в течение 3–12 мес. 42% пациентов, получавших ПСМ, и 49%, получавших метформин, не достигли HbA1c менее 7% в течение 1 года. При анализе полиморфизмов гена TCF7L2 rs12255372 и rs7903146 у больных с различным ответом на ПСМ было получено, что наличие аллельного варианта ТТ в полиморфном маркере rs12255372 ассоциируется с меньшей эффективностью ПСМ (95% CI 1,23–3,06; P=0,005).

Результаты GWAS позволили выявить несколько генетических маркеров, ассоциирующихся с различными клиническими эффектами аГПП-1. В Кохрановском мета-анализе по применению аГПП-1 у больных СД2 были собраны результаты 17 рандомизированных клинических исследований с общим количеством участников 7000 [25]. В среднем, снижение НbА1с наблюдалось на 1% во всех исследованиях, однако отмечалось, что некоторые пациенты не отвечали на терапию аГПП-1. Недавно проведенный UKABCD аудит агонистов ГПП-1 показал, что 30% пациентов демонстрируют отсутствие снижения HbА1c. Одним из параметров, ассоциированных с этим, является длительность СД.

За счет влияния инкретинов на β-клетку обеспечивается 70% постпрандиальной секреции инсулина. Однако было показано, что инкретиновый эффект снижен как у больных СД2, так и на стадии НТГ на 30–70%. Это может происходить за счет следующих механизмов: снижения секреторной способности β-клеток, снижения уровня ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида, а также нарушения влияния инкретинов на β-клетку – «инкретинорезистентностью». Существует ряд доказательств последнего, а именно, что действие ГИП и ГПП-1 на первую фазу секреции инсулина снижено как при в/в введении, так и при гипергликемическом клэмпе не только при СД2, но уже на стадии НТГ, и даже у лиц с семейным анамнезом СД2. Изучение возможных механизмов и причин резистентности β-клеток к ГПП-1 вызывает несомненный интерес. Одним из методов, позволяющих оценить влияние ГПП-1 на секрецию инсулина, является модифицированный гипергликемический клэмп с дополнительным введением ГПП-1 и болюса аргинина в конце. Результаты анализа показали, что резистентность β-клеток в ответ на ГПП-1 ассоциируется с наличием гипергликемий и полиморфизмом некоторых генов: TCF7L2 (полиморфный маркер rs7903146), гена вольфрамина – WFS1. Мутации же гена KCNQ1 ассоциировались с нарушением секреции ГПП-1, но с нормальной секрецией инсулина в ответ на ГПП-1 [26]. Авторами также была высказана мысль, что генетические детерминанты могут быть более значимыми в условиях гипергликемии. Все это может иметь клиническое значение при выборе сахароснижающей терапии, а также влиять на тактику лечения (возможно: инсулинотерапия до назначения аналогов ГПП-1 повысит чувствительность β-клеток к последним).

Тиазолидиндионы являются активными высокоселективными агонистами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом γ (PPAR-γ – peroxisome proliferator activated receptorγ). Данный рецептор является ядерным белком, активирующим транскрипцию ряда генов, участвующих прежде всего в процессах роста и дифференцировки адипоцитов. Они также стимулируют экспрессию генов, ответственных за продукцию транспортеров глюкозы (GLUT1 и GLUT4). Таким образом, действие препаратов направлено на повышение чувствительности тканей к действию инсулина.

Было установлено наличие нескольких полиморфизмов гена PPARG, ассоциированных с эффективностью действия троглитазона [27]. Вместе с тем, на действие препаратов могут оказывать влияние и функциональная активность ко-факторов рецепторов PPAR-γ (прежде всего ретиноидного α-рецептора), а также возможно взаимодействие между различными генами.

Тиазолидиндионы способны влиять на ряд ферментов, регулирующих метаболизм жиров в печени, что в редких случаях является причиной гепатотоксического действия препаратов. Ведется поиск генетических маркеров, позволяющих выделить лиц с повышенным риском данного побочного действия препаратов [28, 29].

Концепция персонализированной медицины предполагает анализ различных предикторов течения заболевания: клинических, биохимических, генетических. По мере того, как будет увеличиваться число подтвержденных корреляций между генетическими маркерами и клиническими признаками, оценка индивидуального генома человека будет более информативна. Разработка системы фармакогенетического тестирования позволит разработать оптимальную индивидуальную стратегию лечения, выбрать эффективный препарат, режим дозирования, что уменьшит риск нежелательных побочных реакций, повысит эффективность лечения и в целом снизит стоимость проводимой терапии. Снижение риска нежелательных побочных реакций и индивидуальный подход к терапии, несомненно, повысят приверженность пациентов проводимому лечению.

Генетические исследования при СД2 в дальнейшем будут направлены на прогнозирование риска развития заболевания и его осложнений, изучение взаимодействия факторов внешней среды и генетической предрасположенности и, конечно же, на изучение возможных путей повышения эффективности проводимого лечения [31]. Полученная информация, несомненно, будет полезна как для врача, так и для пациента, так как позволит прогнозировать риск заболевания еще до появления клинических симптомов, что повысит эффективность профилактических и лечебных мероприятий.

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов (двойственности) интересов, связанных с публикацией данной рукописи.

Поисково-аналитическая работа по подготовке статьи проведена в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект №14-25-00181).