Также показано, что на терапии вилдаглиптином увеличение уровня концентрации ГПП-1, наблюдаемое сразу после приема пищи, сохраняется на высоком уровне в течение более длительного периода времени в сравнении с ситаглиптином [9]. Кроме того, разные фармакокинетические профили могут обусловливать разную активность в течение суток: после приема одной дозы ситаглиптина (100 мг) активность ДПП-4 в плазме снижается на 100% за 15–30 мин, после чего ингибирующий эффект сохраняется на уровне более 80% на протяжении 14 ч [28]; при приеме вилдаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) ингибирование на уровне более 80% сохраняется на протяжении 24 ч [10].

В клинических исследованиях по изучению эффектов вилдаглиптина на функцию островковых клеток поджелудочной железы было продемонстрировано улучшение глюкозозависимой регуляции углеводного обмена. Так, в периоды гипергликемии, в результате улучшения чувствительности α- и β-клеток к глюкозе, соотношение инсулина и глюкагона увеличивается, снижая тем самым уровень гликемии, а также скорость продукции глюкозы в печени. Снижение избыточного уровня глюкагона во время еды, в свою очередь, вызывает уменьшение инсулинорезистентности. При нарастающей тенденции к гипогликемии соотношение инсулина и глюкагона, наоборот, начинает снижаться, и под воздействием этого процесса происходит стимуляция выработки глюкозы печенью, что позволяет пациенту избежать тяжелой гипогликемии. В исследованиях у людей без СД2 вилдаглиптин не стимулировал секрецию инсулина, а также не влиял на уровень глюкагона [11], что еще раз доказывает физиологичность действия данного препарата.

Современная оценка эффективности ингибиторов ДПП-4 не ограничивается рассмотрением непосредственно только сахароснижающего действия, а носит комплексный характер. Рецепторы к ГПП-1 экспрессируются в экстрапанкреатических тканях – сердце, сосудах, головном мозге, печени и других. Так, последние исследования инкретинов подтверждают эффективное влияние препаратов не только на глюкозотоксичность, но и дополнительные механизмы влияния на липотоксичность.

Впервые термин «липотоксичность» был предложен R. Unger в 2003 г., для описания негативного воздействия накопления в тканях свободных жирных кислот (СЖК) на метаболизм глюкозы. В организме человека липолиз активируется под воздействием глюкагона, адреналина и норадреналина, а подавляется действием инсулина. В результате липолиза в адипоцитах образуются свободный глицерол и СЖК. Исследования последних лет показали, что СЖК обладают регуляторной функцией и входят в состав большей части липидов. Повышение СЖК приводит к ингибированию глюкозозависимой секреции инсулина, потере чувствительности β-клеток и последующему их апоптозу, а также развитию инсулинорезистентности в печени и мышцах. Инсулинорезистентность на уровне жировой ткани проявляется нарушением синтеза адипокинов, что, в свою очередь, приводит к нарушению действия инсулина во всем организме [13], а снижение антилиполитического действия инсулина на адипоциты висцеральной жировой ткани, в свою очередь, повышает продукцию свободных жирных кислот, которые поступают в печень через воротную вену. Показано, что при ожирении возрастает как общая жировая, так и нежировая масса [14]. При этом количество мышечных клеток не увеличивается, а происходит их гипертрофия с нарушением трофических процессов. Экспериментально доказано, что при диете с большим содержанием жира триглицериды (ТГ) накапливаются не в жировой ткани, а преимущественно в скелетных мышцах и печени, что значительно усугубляет гипергликемию у больных СД2, так как жировая ткань ответственна за утилизацию только 10% от общего количества используемой организмом глюкозы, а мышцы утилизируют 60–70% плазменной глюкозы. Таким образом, влияние СЖК на функцию поджелудочной железы, вероятно, является одним из основных факторов нарастающего снижения массы β-клеток и прогрессирования СД2, а управление заболеванием не может быть успешным без эффективного влияния как на глюкозотоксичность, так и на липотоксичность.

Недавно были опубликованы данные исследования, целью которого было изучить влияние терапии вилдаглиптином на процессы липолиза в печени [15]. Это исследование впервые продемонстрировало, что назначение вилдаглиптина позволяет достичь клинически значимого снижения постпрандиального уровня триглицеридов и коррелирует с уменьшением уровня АЛТ в плазме крови. Участниками исследования стали 44 пациента с СД2 (28 мужчин и 16 женщин; HbA1c 6,4±0,1%) с длительностью СД2 5,7±0,7 лет, находящиеся на терапии метформином. Пациентам 1 группы (n=22) был назначен вилдаглиптин в дозировке 50 мг два раза в день, пациенты 2 группы (n=22) получали плацебо. Длительность наблюдения составила 6 месяцев. Исходно и на момент окончания исследования оценивались следующие показатели: уровень ТГ печени (по данным магнитно-резонансной спектроскопии), продукция глюкозы печенью (эугликемический гиперинсулинемический клэмп), чувствительность к инсулину (индекс Caro, HOMA), уровень ТГ плазмы, глюкозы плазмы, инсулина. Через 6 месяцев исследования были получены интригующие результаты. Уровень ТГ печени, АСТ и АЛТ, ИМТ значимо снизились в группе вилдаглиптина по сравнению с плацебо (рис. 2). Кроме того, уровень АСТ и АЛТ положительно коррелировал с уровнем ТГ (рис. 3).

Средний уровень HbA1c в группах составлял 6,5%. Амплитуда снижения показателя через 6 месяцев исследования составила 0,5% в группе вилдаглиптина и 0,2% в группе плацебо. Добавление к терапии метформином вилдаглиптина позволило достичь снижения массы тела в среднем на 1,6 кг к моменту окончания исследования [15].

Известно, что снижение массы тела у больных СД2 и избыточной массой тела или ожирением способствует улучшению гликемического контроля и снижению риска прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений заболевания. Эффект сахароснижающих препаратов на массу тела является важным вопросом при выборе терапии. Доказано, что препараты группы иДПП-4 оказывают нейтральное влияние на вес, а в комбинации с метформином позволяют достичь значимого снижения массы тела. Так, в сравнительном исследовании комбинированной терапии вилдаглиптин + метформин и глимепирид + метформин разница между группами через 52 недели составила 1,8 кг [16]. Это объясняется физиологически обусловленным действием препарата, минимальным риском гипогликемий и, как следствие, отсутствием «защитного заедания». Кроме того, проведенные клинические исследования выявили дополнительные механизмы действия, которые объясняют нейтральное влияние, а в некоторых случаях и снижение веса, на фоне терапии вилдаглиптином. В одноцентровом рандомизированном исследовании Matikainen N. и соавт. у пациентов с впервые выявленным СД2 изучали влияние терапии вилдаглиптином не только на углеводный, но также и на жировой обмен, проводя тест на толерантность к жиру на старте исследования и через четыре недели наблюдения. Все пациенты были разделены на две группы, в одной из которых был назначен вилдаглиптин 50 мг два раза в день, а в другой плацебо. Данный тест проводился следующим образом: пациенты натощак употребляли стандартизованную пищу, богатую жирами, а в последующем проводилась многократная оценка липидов, липопротеинов и аполипопротеина [17]. В результате исследования было продемонстрировано статистически значимое снижение уровня HbA1c, гликемии натощак и постпрандиальной гликемии. Кроме того, были получены важные данные, свидетельствующие о снижении уровня циркулирующих в крови ТГ на фоне терапии вилдаглиптином. В группе плацебо данного эффекта не наблюдалось. Статистически значимым было снижение хиломикронов ТГ, хиломикронов холестерола и аполипопротеина [17]. Так как хиломикроны являются классом липопротеинов, образующихся в тонком кишечнике в процессе всасывания экзогенных липидов, данные результаты могут свидетельствовать о том, что вилдаглиптин оказывает тормозящее действие на всасывание жира в кишечнике. Полученные результаты согласуются с выводами, полученными в исследованиях на грызунах, в которых экзогенные инкретины оказывали ингибирующее действие на абсорбцию ТГ в кишечнике. Возможность того, что вилдаглиптин ингибирует экстракцию жиров в кишечнике, демонстрирует еще один механизм, благодаря которому данный препарат обладает благоприятным действием на вес. В еще одном исследовании получены данные, что вилдаглиптин увеличивает уровень норэпинефрина, и, таким образом, путем симпатической стимуляции способствует расщеплению жиров, что также раскрывает дополнительные возможности благоприятного влияния на вес [18].

Итак, вилдаглиптин является мощным, высокоселективным ингибитором ДПП-4, который как при назначении в монотерапии, так и в сочетании с другими сахароснижающими препаратами позволяет достичь эффективного гликемического контроля, оказывает протективное действие на функцию α- и β-клеток, а кроме того, открывает новые возможности управления СД2, снижая липотоксичность и резистентность к инсулину. Препарат обладает хорошей переносимостью, минимальным риском гипогликемий и способствует поддержанию нормальной массы тела.

Обзорно-аналитическая работа по подготовке рукописи проведена на личные средства автора. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.