Интенсифицированная инсулинотерапия в базисно-болюсном режиме – наиболее эффективный режим лечения пациентов с сахарным диабетом (СД), которым необходим инсулин. Однако его нельзя назвать идеальным, поскольку есть как минимум два существенных недостатка, которые значительно снижают результативность лечения. 1. Проведение интенсифицированной инсулинотерапии невозможно без активного участия пациента в процессе лечения. Это обстоятельство является одним из основных барьеров на пути к эффективному лечению, так как ставит результат в непосредственную зависимость от знаний, навыков и мотивации самих пациентов. В то же время, далеко не все люди с СД способны овладеть необходимыми для проведения интенсифицированной инсулинотерапии знаниями и навыками, а также постоянно сохранять должный уровень мотивации для их применения. 2. Выраженные индивидуальные особенности фармакокинетики и/или фармакодинамики инсулина нередко обусловливают неудовлетворительные результаты лечения, даже несмотря на соблюдение всех рекомендаций и предписаний лечащего врача и активную позицию пациента, а также его высокий уровень знаний и навыков. Причиной могут быть различные состояния: выраженная инсулинорезистентность, наличие липодистрофий в местах введения инсулина, аллергических реакций на металл игл шприц-ручек или компоненты раствора инсулина, ускоренная биодеградация инсулина в подкожной жировой клетчатке, индивидуальные гормональные особенности или выраженный иммунный ответ на инсулин (антитела к инсулину) и др. Все эти и некоторые другие факторы могут значимо изменять фармакокинетику и фармакодинамику инсулина и, тем самым, обусловливать высокую вариабельность гликемии. Трудности, связанные с проведением интенсифицированной инсулинотерапии, вот уже более 50 лет двигают ученых к созданию «искусственной поджелудочной железы» (ИПЖ). ИПЖ принято называть устройство или технологию, способную автоматически, без какого-либо участия пациента или врача, поддерживать заданную гликемию в условиях обычной жизни (нерегулярное питание и физическая активность, отсутствие жесткого режима дня, непредвиденные ситуации и состояния, в том числе сопутствующие заболевания и др.) у людей с СД – благодаря восполнению утраченных функций эндокринной регуляции здоровой поджелудочной железы. Существуют различные направления в развитии данной концепции (основные - медицинская электроника, биоинженерия и генная терапия). Однако чаще ИПЖ представляют как медицинский прибор (на основе инсулиновой помпы), работающий по принципу замкнутой системы, осуществляющий непрерывное мониторирование гликемии, постоянную инфузию инсулина и регуляцию ее скорости на основе результатов мониторирования гликемии [1]. В случае успешной реализации ИПЖ должна устранить оба перечисленных выше недостатка интенсифицированной инсулинотерапии. В данной статье под термином ИПЖ будет рассматриваться именно вариант медицинского устройства (не генная терапия или биоинженерия). Современные технологические достижения открывают реальную возможность создания ИПЖ, применимую в широкой клинической практике для лечения пациентов с СД в амбулаторных условиях, однако существуют и сложности. В табл. 1 приведены основные компоненты потенциальной ИПЖ (в том числе обеспечивающие мониторирование гликемии, инфузию инсулина, управление скоростью инфузии, и связанные с ними человеческие факторы), а также направления, в которых они должны быть изменены, прежде чем ИПЖ станет повседневной реальностью [2]. Таблица 1. Компоненты системы ИПЖ и необходимые улучшения для эффективной и безопасной работы [2] Компоненты Желательные улучшения Определение концентрации глюкозы крови Увеличить надежность - минимизировать недостающие данные. Исключить ошибки - уменьшить шум и дрейф сигнала, минимизировать частоту калибровки. Повысить прочность и износостойкость. Использовать имплантируемые на длительный срок и/или неинвазивные технологии. Инфузия инсулина Обеспечить максимально управляемую фармакокинетику и фармакодинамику инсулина. Повысить надежность инфузии – исключить нарушение доставки инсулина в тело или нарушение абсорбции из зоны инфузии. Повысить прочность и износостойкость компонентов инфузионных систем. Использовать альтернативные пути введения - интраперитонеальный, интрадермальный, ингаляционный и т.п. Алгоритм управления инфузией инсулина Улучшить модель прогнозирования значений гликемии - улучшить горизонт и точность. Индивидуализировать алгоритм управления - разработать алгоритм управления с настраиваемыми индивидуальными параметрами. Автоматизировать получение информации о приеме пищи и физических нагрузках. Адаптировать работу алгоритма к особенностям физиологии и поведения пациента в режиме реального времени. Платформа Обеспечить бесперебойную связь вежду всеми компонентами системы. Обеспечить удаленный мониторинг, систему оповещения и телекоммуникации. Интегрировать помпу, монитор гликемии и систему управления инфузией. Человеческие факторы Оптимизировать интерфейс устройства для пользователя. Обеспечить идентификацию опасностей, сигнализацию и задание приоритетов. Смягчить эффекты неожиданно возникающих опасностей и управлять событиями. Валидировать влияние человеческих факторов Как видно из табл. 1, предпочтительный способ введения инсулина с помощью ИПЖ по-прежнему обсуждается [3]. Подкожная инфузия (базисно-болюсная интенсифицированная инсулинотерапия в режиме постоянной подкожной инфузии) остается наиболее распространенным и простым для повседневной жизни пациентов способом введения инсулина при помощи помпы, но при этом имеет существенные ограничения и недостатки, в том числе: • длительное время до наступления эффекта (5-15 мин) и большая продолжительность эффекта (4-6 ч) даже у генно-инженерных аналогов инсулина ультракороткого действия [4]; • высокая вариабельность абсорбции, обусловленная особенностями тканей, способностью молекул инсулина к агрегации (на абсорбцию оказывают значимое влияние такие факторы, как доза, концентрация и состав раствора инсулина, интенсивность кровообращения и наличие дистрофических изменений тканей в зоне введения, глубина инъекции, температура тела и сократительная активность подлежащего мышечного слоя и др.), а также возникновением депо инсулина [5]. Сами по себе эти факторы могут обусловливать высокую вариабельность гликемии, эпизоды гипогликемии, и, несомненно, являются одной из причин того, что менее 15% всех пациентов с СД 1 типа (СД1) достигают целевых значений HbA1c [6, 7]. Один из альтернативных способов введения инсулина - интраперитонеальная (ИП) инфузия - по мнению ряда исследователей [8], является одним из наиболее перспективных на современном этапе разработок ИПЖ. ИП-инфузия инсулина, как вариант помповой инсулинотерапии, постепенно входит в рутинную клиническую практику многих стран мира (активно применяется в Германии, Франции, Норвегии и др.). Данный способ инсулинотерапии имеет ряд особенностей, преимуществ и недостатков. ИСТОРИЯ МЕТОДА ИПЖ и подкожная инфузия инсулина В работах 70-х годов XX века [9, 10] была показана эффективность постоянной подкожной (ПК) инфузии инсулина с помощью носимого дозатора лекарственных препаратов. Чуть позже Shichiri М. и соавт. [11] протестировали прототип носимой инсулиновой помпы, которая получила дальнейшее развитие и стала прообразом современных носимых инсулиновых помп [12, 13]. С конца 80-х годов XX века постоянная ПК-инфузия стала рутинным режимом введения инсулина во всем мире. Широкое распространение генно-инженерных аналогов инсулина ультракороткого действия дополнительно повысило эффективность помповой инсулинотерапии (как разновидности интенсифицированной базисно-болюсной инсулинотерапии), в том числе – благодаря преимуществам данных препаратов в сравнении с рекомбинантными инсулинами человека по фармакокинетике и фармакодинамике. Однако даже при применении генно-инженерных аналогов инсулина ультракороткого действия особенности фармакокинетики и фармакодинамики инсулина и их вариабельность при ПК-введении остаются фактором, существенно снижающим эффективность лечения и значительно осложняющим разработку ИПЖ. Так, несмотря на совершенствующиеся математические алгоритмы и постоянно возрастающую точность приборов для непрерывного мониторирования гликемии, медленное развитие клинического эффекта аналогов инсулина по сравнению с всасыванием углеводов пищи, а также высокая продолжительность его действия не позволяют современным экспериментальным моделям ИПЖ удерживать гликемию в целевых значениях в постпрандиальном периоде. ИПЖ и внутривенная инфузия инсулина Новаторская работа Kadish A. в 1964 г. [14] дала начало разработке ИПЖ с замкнутым контуром на основе внутривенной (ВВ) инфузии инсулина и глюкозы и ВВ-измерения гликемии. В 1977 г. появилось первое коммерческое стационарное устройство для контроля гликемии Biostator [15], затем другая стационарная система - Nikkiso STG-22 [16], используемая в Японии (в настоящее время вместо STG-22 используют ее усовершенствованную версию STG-55) [17]. Несмотря на то, что Biostator и STG-55 широко доступны в условиях стационара, они не рекомендованы для амбулаторного использования из-за больших размеров и несовместимости с повседневной жизнью пациентов. Проводить инсулинотерапию путем постоянной ВВ-инфузии в амбулаторных условиях возможно – с помощью имплантируемой инсулиновой помпы. Разработка данного направления началась в 80-х годах ХХ века с выпуском первой имплантируемой помпы; позднее ее модификации использовали для ВВ-инфузии инсулина в ряде клинических исследований (катетер имплантировали в систему воротной вены печени). К сожалению, данный метод инсулинотерапии сопряжен с относительно высокой частотой серьезных осложнений. Так, закупорка катетера имплантированной помпы (требующая хирургической ревизии) из-за агрегации инсулина наблюдалась с частотой 81 на 100 пациентов-лет [18], боли со стороны имплантированной помпы отмечались с частотой 39 на 100 пациентов-лет, местные инфекционно-воспалительные осложнения - 25 на 100 пациентов-лет, нарушения работы помпы - 42 на 100 пациентов-лет; в редких случаях (4 на 100 пациентов-лет) развивался перитонит [19]. Таким образом, высокие риски до настоящего времени не позволяют использовать этот метод инсулинотерапии в широкой клинической практике (тем не менее, некоторые производители разработали ряд моделей имплантируемых помп, такие как Infusaid M1000, Siemens ID1/ID3 и Minimed PIMS/MIP (позже Medtronic)) (рис. 1). Рис. 1. Имплантируемая инсулиновая помпа для ВВ-инфузии инсулина и пульт управления. ИПЖ и интраперитонеальная инфузия инсулина ИП-инфузия инсулина, как альтернатива ВВ-пути введения, разрабатывается еще с 70-х годов ХХ века; при этом первая разработанная в конце 80-х годов имплантируемая инсулиновая помпа предназначалась именно для ИП-инфузии инсулина (рис. 2) [20, 21]. Рис. 2. Размещение имплантированной инсулиновой помпы в теле [21]. (1) Печень, (2) катетер, (3) боковой порт, (4) инсулиновая помпа, (5) порт пополнения, (6) фланец, (7) прямая мышца живота. ИП-инфузия инсулина с помощью имплантируемой инсулиновой помпы получила в дальнейшем свое развитие, с ее применением проведен ряд успешных клинических исследований [1, 22, 23]. Сегодня можно встретить только одну модель имплантируемой помпы (MIP 2007C, Medtronic/Minimed, Northridge, CA, США); около 1200 пациентов с СД во всем мире являются пользователями этой и более ранних моделей (в основном в странах Европы). Накопленный клинический опыт раскрывает как позитивные, так и негативные стороны данного метода, однако его клиническое применение остается ограниченным, в том числе из-за относительно высокого риска развития нежелательных эффектов, требующих хирургического лечения. Это те же нежелательные эффекты, что и при ВВ-инфузии с помощью имплантируемой помпы (см. выше). В то же время, ИП-инфузия при использовании имплантируемой помпы оказалась значительно более безопасной по сравнению с ВВ-инфузией. Так, за 15 лет наблюдений более 80% пациентов не испытывали трудностей со своей помпой при ИП-инсулинотерапии [19]. Одним из наиболее значимых барьеров к использованию инсулинотерапии в режиме постоянной ИП-инфузии в широкой клинической практике (в первую очередь с помощью имплантируемых инсулиновых помп) является несопоставимо большая стоимость по сравнению с традиционной инсулинотерапией в режиме множественных инъекций. В 2010 г. опубликовано исследование по оценке стоимости и затрат на лечение пациентов с СД с помощью имплантируемых инсулиновых помп и ИП-инфузии инсулина [24]. Так, в ~31 000 евро обходится установка и обслуживание устройства в первый год лечения, и в 7500 евро каждый последующий год на протяжении 6 лет. В среднем, при использовании имплантируемых помп инсулинотерапия в режиме постоянной ИП-инфузии стоит на 6000 евро в год больше по сравнению с традиционной инсулинотерапией. Учитывая высокую стоимость, низкую доказательную базу, риски осложнений лечения ИП-инфузия с помощью инсулиновых помп остается редко используемым методом. В то же время, ИП-инфузию инсулина можно осуществлять не только с помощью имплантированной инсулиновой помпы. В 90-х годах ХХ века был разработан специальный лапаропорт для осуществления ИП-инфузии инсулина с помощью носимой инсулиновой помпы (система DiaPort®2 от Roche Diagnostics, Базель, Швейцария). (Рис. 2)) [2, 25, 26]. Разработанная система предполагает имплантацию в переднюю брюшную стенку специального лапаропорта, который соединяет отходящий в брюшную полость и подшиваемый к серозной оболочке катетер с обычной носимой инсулиновой помпой, например, Акку-Чек Спирит Комбо (рис. 3-4). В последние годы были произведены существенные улучшения технологии изготовления этих инсулиновых лапаропортов - все детали корпуса теперь выполняют из гипоаллергенного металла, а материал катетера покрывают синтетическим слоем, препятствующим агрегации в нем инсулина и предотвращающим закупорку. При использовании лапаропорта практически отсутствует необходимость в повторных хирургических вмешательствах (для заполнения резервуара и ревизии катетера). Проведенные с 2009 г. многоцентровые рандомизированные исследования подтвердили эффективность и безопасность как данного метода инсулинотерапии в целом, так и самого устройства DiaPort®2 [24, 27]. Рис. 3. Схематическое представление системы DiaPort®2 [25]. (Левая часть рисунка) Инсулиновая помпа, которая обеспечивает инсулином через место введения DiaPort®2 на области живота. Место введения состоит из пластиковой канюли, металлического порта и пластиковой трубки (катетера). (Правая часть рисунка) Анимированное описание введения инсулина в брюшную полость. Инсулин от помпы проходит через катетер и диспергируется в брюшной полости. a b c d Рис. 4. Система для ИП-инфузии инсулина. a, b, c - вид передней брюшной стенки пациента с установленным лапаропортом для ИП-инфузии инсулина; d - строение лапаропорта DiaPort®2. КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ИП-ИНФУЗИИ ИНСУЛИНА Получены данные о нормализации секреции глюкагона и увеличении продукции глюкозы печенью в ответ на гипогликемию или физические нагрузки на фоне инсулинотерапии путем ИП-инфузии. Точные механизмы данного эффекта пока не описаны, основной гипотезой остается устранение периферической гиперинсулинемии, повышение чувствительности гепатоцитов к глюкагону и смещение баланса утилизации/продукции глюкозы печенью во время гипогликемии в сторону последней [28, 29]. Несколько рандомизированных клинических исследований (РКИ) были проведены с целью сравнения ИП- и ПК-инфузии инсулина у пациентов с СД1, в том числе - в 2009 году многоцентровое РКИ с использованием системы DiaPort®2 на протяжении 12 мес. у 60 пациентов. Результаты показывают незначительную разницу в итоговых показателях HbA1c, но выраженное снижение частоты и длительности гипогликемий при ИП-инфузии инсулина (рис. 5) [30]. Рис. 5. Частота гипогликемий при ПК- и ИП-инфузии инсулина [30]. Другая обзорная работа, обобщающая результаты 4 РКИ, также показывает статистически значимые преимущества ИП-инфузии инсулина (табл. 2). Все анализируемые в ней исследования (за исключением Liebl, 2009) проходили с использованием имплантируемых инсулиновых помп, и они показали достоверное улучшение результатов гликемического контроля у пациентов с СД1. Таблица 2. Клинические проспективные РКИ, сравнивающие непрерывную ПК- и ИП-инфузию инсулина при СД1 по НbA1c и частоте гипогликемий [31] Исследование: первый автор, год; страна Logtenberg, 2009; Нидерланды Selam, 1992; США Haardt, 1994; Франция Liebl, 2009; Нидерланды, Франция, Германия, Австрия, Швейцария Участники ж/м, % 54/46 48,52 20/80 42/58 возраст, годы 23±11 38±3 39±5 48±11 длительность диабета, годы 44 ±12 NR 13±10 26±14 экспериментальная / контрольная группы 24/24 NR/NR (21 человек) 10/10 30/30 Длительность наблюдения, мес. 16 9 12 12 Группы Эксперимент (Э) ИП (MIP, 2007C) ИП (Infusaid, m1000) ИП (Infusaid m1000, MIP 2001) DiaPort Контроль (К) ПК и МИИ ПК и МИИ МИИ ПК Точки контроля Группа Э К Э К Э К Э К HbА1c, % 8,67,5 8,68.6 9,58,4 8,68,1 8,57,2 8,08,5 8,37,7 8,27,7 Гликемия <4,0 ммоль/л, раз в нед. 4,03,5 4,04,0 NR NR NR5,7 NR10 0,70,35* 1,60,86* Гликемия <3,5 ммоль/л, раз в нед. 2,72,3 2,72,7 NR NR NR5.7 NR10 0,70,35 1,60,86 NR - не зафиксировано; ИП – постоянная интраперитонеальная инфузия инсулина; ПК – постоянная подкожная инфузия инсулина; МИИ – многократные инъекции инсулина *число тяжелых гипогликемий, с госпитализацией, в/в введением глюкозы. В мета-анализе проведенных рандомизированных и когортных клинических исследований эффективности и безопасности ИП инфузии инсулина в сравнении с ПК [32] также был сделан вывод о наличии незначительных, но достоверных преимуществ ИП-инфузии в отношении показателей гликемического контроля (рис. 6). Так, из 12 РКИ и когортных исследований, отобранных для анализа, достоверные улучшениях гликемического контроля у пациентов получены только в трех. В комментариях к данному мета-анализу говорится, что наибольшие преимущества ИП-инсулинотерапия имеет у пациентов с нестабильным течением диабета. Таблица 3. Показатели гликемического контроля при ИП и ПК инфузии инсулина, по данным мета-анализа [32] Исследование ИП-инфузия ПК-инфузия Удельный вес, % Средняя разница (95% ДИ) M SD N M SD N Haardt, 1994 7,2 0,6 9 8,5 2,1 9 14,4 -1,30 (-1,73; 0,13) Logtanberg, 2009 7,53 0,9 23 8,4 1,5 2,3 33,0 -0,87 (-1,58; -0,16) Saudek, 1996 7 0,6 51 7,2 0,8 54 52,6 -0,20 (-1,2; 0,07) Общее (95%ДИ) 83 86 100 -0,58 (1,20;0,04) ИП-инфузия ПК-инфузия Помимо гликемического контроля в исследованиях оценивали изменение качества жизни при ИП-инфузии в сравнении с другими способами инсулинотерапии. По результатам опроса, ИП-инфузия дает большую удовлетворенность лечением и снижает степень беспокойства по поводу заболевания [33]. Обнаружено, что ИП-инфузия приводит к ингибированию инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) связывающего белка и относительному повышению концентрации ИФР-1, а также к стимуляции экспрессии рецепторов к ИФР-1, что в совокупности повышает чувствительность печени к ИФР-1. Высокая концентрация инсулина в портальной системе также ингибирует синтез секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ), независимо от гликемического контроля [34, 35]. У пациентов, перешедших с ПК- на ИП-инфузию инсулина, выявлено снижение концентрации СССГ и повышение содержания свободного тестостерона в крови. Данный факт требует дальнейшего исследования и представляет особый интерес в рамках изучения влияния СД на репродуктивную систему. Отмечена активация липопротеиновых липаз на фоне ИП-инфузии инсулина, ускорявшая деградацию липидов очень низкой плотности [36, 37]. На фоне относительно низкой концентрации инсулина в периферической крови нормализовалась активность холестерол-энзим-трансфераз и снижалась концентрация липопротеинов низкой плотности [38-40]. Однако результаты, полученные в нескольких исследованиях, сильно разнятся (очевидно, из за небольшого числа участников) [41], что требует дальнейшего изучения. Опубликованы данные, по которым ИП-инфузия инсулина на фоне снижения показателей инсулинорезистентности приводит и к снижению концентрации адипонектина в крови [42-44]. Однако данные исследований противоречивы [45, 46] и вызывают ряд вопросов, так как при СД 2 типа (СД2) концентрация адипонектина обратно пропорциональна степени инсулинорезистентности [47]. Отмечено влияние ИП-инфузии инсулина на метаболизм витамина Д [48]. Содержание активного метаболита витамина Д3 - кальцитриола (1,25-(OH)2-D3) в крови значимо не отличалось при ИП в сравнении с ПК-инфузией инсулина, однако концентрация неактивных метаболитов - кальцидола (25-OH-D3) и дигидроксивитамина Д3 (24,25-(OH)2-D3), - была значительно выше. Авторы делают вывод, что высокая концентрация инсулина в печени при ИП-инфузии способствует активации печеночной 25-гидроксилазы и метаболизации холекальциферола (Д3) и эргокальциферола (Д2) в кальцидол. При ИП-инфузии инсулина может увеличиваться титр антител к инсулину, что показано в нескольких исследованиях [49]. Это связывают с длительным хранением инсулина в помпе при температуре тела (в том случае, когда используют имплантируемую помпу и инсулин U-400) и его агрегацией [50]. Интересно, что титр антител к инсулину может зависеть от наличия сопутствующих аутоиммунных заболеваний [51]. При этом увеличение титра антител к инсулину на фоне ИП-инфузии не приводит к каким-либо метаболическим изменениям, не увеличивает инсулинорезистентность или потребность в инсулине, не влияет на частоту эпизодов гипо- или гипергликемий [52, 53]. ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА ИП-ИНФУЗИИ ИНСУЛИНА Первые эксперименты, проведенные in vivo в 1970-е годы, четко продемонстрировали преимущественное поглощение ИП-введенного инсулина с помощью портальной венозной системы. Таким образом, при ИП-инфузии инсулин абсорбируется серозной оболочкой брюшной полости, далее по капиллярам и венам попадает непосредственно в портальную вену и далее – в печень. Этот путь наиболее приближен к естественному, когда инсулин по венам от поджелудочной железы через портальную систему также попадает в печень. Таким образом, он является более физиологичным по сравнению как с ПК-введением, так и с ВВ-введением (в случае использования периферической вены) [54]. В портальной системе инсулин обнаруживается уже через 1 мин после ИП-введения [55]. У собак с удаленной поджелудочной железой ИП-инфузия инсулина оказывает такой же эффект на концентрацию глюкозы в периферическом кровотоке, как и при ВВ-инфузии [56]. Необходимая для достижения/поддержания эугликемии доза инсулина при ИП-инфузии несколько выше, чем при ВВ-инфузии (рис. 6); в то же время концентрация инсулина в периферической крови при ИП-инфузии ниже [57, 58]. Это связано с тем, что при ИП-инфузии инсулин в первую очередь активно захватывается клетками печени и метаболизируется печеночной инсулиназой. Рис. 6. Концентрации инсулина в плазме после ВВ-, ИП- или болюсного ПК-введения инсулина [57]. Пик действия наступает через ~15 мин после введения (в сравнении с 60-120 мин у генно-инженерных аналогов инсулина ультракороткого действия) (рис. 7). Это значительно ускоряет влияние инсулина на гликемию, в том числе нивелирование постпрандиальной гипергликемии; быстрое исчезновение эффекта инсулина, в свою очередь, снижает риск гипогликемии, что в целом делает гликемический профиль более предсказуемым [59, 60]. Рис. 7. Сравнение скорости действия инсулина при ИП- и ПК-инфузии [61]. Фармакокинетику и фармакодинамику инсулина при различных способах введения исследовали и у пациентов с СД1 [62]. Биологический эффект (фармакодинамику) инсулина оценивали по снижению концентрации глюкозы в плазме после приема пищи, содержащей 750 ккал (рис. 8). В соответствии с протоколом исследования, одновременно с началом инфузии инсулина, каждый из пациентов принимал пищу (стрелка на рисунке). Каждому из 10 пациентов инсулин вводили ВВ, ИП и ПК в рандомизированной последовательности. Первые 30 мин инфузия инсулина для каждого пациента была максимальна в базальном режиме и болюсно. Затем в течение 3 ч инсулин вводился только в базальном режиме. Спустя 3,5 ч после начала инфузии введение инсулина полностью прекращалось. Результаты показывают, что ВВ-инфузия обеспечивает наиболее быстрый рост концентрации свободного инсулина в плазме. При ПК-инфузии повышенная концентрация свободного инсулина в плазме сохранялась наиболее долго. Быстрее всего биологический эффект инсулина развивался при ВВ-инфузии, наиболее медленно - при ПК-инфузии. ИП-инфузия эффективнее нивелировала постпрандиальную гипергликемию, чем ПК-инфузия. Рис. 8. Концентрация свободного инсулина (вверху) и глюкозы (внизу) в плазме (M±SD) на фоне инфузии 11 ЕД инсулина U40-регуляр тремя различными путями (ВВ, ИП и ПК) у больных с СД1 [62]. Сравнительно низкую концентрацию инсулина в периферической крови у больных СД1 при ИП-инфузии в сравнении с ПК показали и другие исследования [63]. Таким образом, все эти исследования подтверждают более физиологичные профили действия инсулина при ИП-инфузии по сравнению с ПК- и ВВ-инфузиями [64]. МАТЕМАТИЧЕСКИЕ АЛГОРИТМЫ УПРАВЛЕНИЯ ИНТРАПЕРИТОНЕАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ИНСУЛИНА Рабочая версия ИПЖ должна обеспечивать сохранение заданного диапазона концентраций глюкозы в крови, несмотря на погрешности данных мониторирования гликемии и растянутое во времени действие инсулина. Наиболее трудной задачей является удержание гликемии при быстрых изменениях состояния системы, например, при приеме пищи, которая вызывает стремительный рост концентрации глюкозы в крови. Все задачи должны решаться с помощью системы управления введением инсулина. Место такой системы в процессе управления гликемией с учетом всех действующих факторов и использования ИП-способа инфузии инсулина можно представить в виде схемы (рис. 9). Рис. 9. Блок-схема конфигурации искусственной поджелудочной железы: система с обратной связью с использованием ИП-способа инфузии инсулина [25]. Подходы к разработке математических алгоритмов управления работой устройства с замкнутым контуром для ИПЖ традиционно основывались на моделях работы различных немедицинских систем (например, в аэрокосмической отрасли или управлении технологическими процессами). Для выполнения соответствующей задачи модели адаптировали, и к настоящему времени в роли кандидатов выступают несколько наиболее удачных вариантов и созданных на их основе алгоритмов управления. Алгоритм пропорционально-интегро-дифференцирующего (ПИД) контроля Во всех ранних прототипах ИПЖ с ВВ- и ИП-доставкой инсулина алгоритмы управления с замкнутым контуром принадлежали к классу пропорционально-дифференцирующих контроллеров, которые используют значения гликемии и скорость ее изменения для относительно простых расчетов дозы вводимого инсулина. В дальнейшем алгоритм пропорционально-дифференцирующего контроля был заменен на его расширенную версию - алгоритм ПИД контроля (proportional-integral-derivative control). Скорость введения инсулина PID(t), предсказанного алгоритмом ПИД контроля, схематично показана на рис. 10. И математически описывается следующим образом [57]: (1) Параметр t означает время, параметры KP, KI и KD указывают относительные веса пропорциональной, интегральной и дифференциальной компонент, а G и Gb представляют текущую концентрацию глюкозы в крови и базальную (целевую) концентрацию глюкозы соответственно. Из отдельных компонент, пропорциональный ответ относится к реакции на управляющее воздействие пропорционально разнице между измеренной переменной и ее желаемым значением, дифференциальный ответ воспроизводит известную первую фазу высвобождения инсулина β-клеткой (рис. 10а и 10d), а интегральный ответ воспроизводит вторую фазу - фазу устойчивого роста концентрации инсулина (рис. 10а и 10с). Эти ответы включают низкочастотный и дифференциальный фильтры, в результате чего происходят некоторые задержки в пропорциональном и интегральном ответах и расширение дифференциального ответа. Рис. 10. (а) Реакция β-клетки (красные кружки) на увеличение концентрации глюкозы в крови вместе с ответом ПИД модели (уравнение (1); сплошная линия). Пропорциональная (b), интегральная (с) и дифференциальная (d) компоненты, входящие в общий (е) ПИД ответ. В экспериментальной работе [22] оценивали эффективность ИП-инфузии инсулина в системе ИПЖ. Инфузия инсулина осуществлялась с помощью имплантированной помпы и регулировалась ПИД-алгоритмом на основе данных о концентрации глюкозы, получаемых от установленного подкожно сенсора. Версия алгоритма, использованная в этом исследовании, учитывала эффект подавления секреции инсулина поджелудочной железой при повышении концентрации инсулина в плазме крови у здорового человека [65]. Уравнения, описывающие модель регуляции скорости инфузии инсулина, выглядят следующим образом: , , , , (2) где является скоростью инфузии инсулина и рассчитывается на временном шаге n (каждую 1 мин), а запись (n-1) обозначает предыдущий шаг по времени. Алгоритм был настроен с параметрами , , , , , и , соответствующими кинетике поглощения инсулина при ИП инфузии. – компонент обратной связи для инсулина, где – концентрация инсулина в плазме, а - параметр обратной связи для инсулина. Для вычисления примерной концентрации инсулина в плазме использовалось значение количества инсулина , фактически введенного помпой. – текущее значение гликемии, – целевой показатель гликемии, – скорость изменения гликемии в настоящий момент. Проведенное исследование продемонстрировало, что автоматическое управление ИП-инфузией инсулина на основе данных подкожных сенсоров глюкозы при помощи ПИД-алгоритма может повысить эффективность контроля гликемии. Так, длительность эугликемии во время исследования значимо превышала таковую при обычной помповой инсулинотерапии (на основе самоконтроля гликемии) в тех же условиях. Пример работы инсулиновой помпы, регулируемой ПИД-алгоритмом, иллюстрирует трехфазную реакцию во время еды (рис. 11) [57]. В рамках этого наблюдения целевое значение гликемии было 120 мг/дл, а начальная гликемия составила 100 мг/дл. Введение инсулина в базальном режиме определялось интегральной компонентой (рис. 10с). Как только начинался прием пищи, дифференциальная компонента (рис. 10d) приводила к быстрому увеличению скорости инфузии инсулина, которая сопровождается пропорциональной фазой введения инсулина (рис. 10b) соразмерно разнице между текущей концентрацией глюкозы и ее целевым значением. Рис. 11. (a) Концентрация глюкозы плазмы (•), полученная с помощью ПИД-алгоритма. Измеренные значения глюкозы, полученные с шагом в 1 минуту (сплошная линия), при приеме пищи в 6:00 часов утра. (b) Трехкомпонентная инфузия инсулина, основанная на ПИД-алгоритме. Алгоритм управления с зональной прогнозирующей моделью В последние годы разрабатывают новые алгоритмы работы ИПЖ, используя современные достижения в области управления системами с обратной связью. Одним из них является алгоритм управления с прогнозирующей моделью (УПМ) (model predictive control) [66]. В этом алгоритме используется математическая модель субъекта, на основе которой создается предсказание значения гликемии. Разница между измеренной концентрацией глюкозы и предсказанным моделью значением используется для введения коррекции путем расчета последовательности введения инсулина, просматривая m точек в будущем времени. Количество точек m в будущем времени называют горизонтом управления. Скорость инфузии инсулина оптимизируют на основе разницы ответного изменения гликемии в модели предсказания p точки в будущем времени. Количество p называется горизонтом прогнозирования (m и p не должны быть одинаковыми). Алгоритм УПМ представляет особый интерес потому, что он в состоянии компенсировать задержку результатов мониторирования гликемии (показатели запаздывают на 5-20 мин от реальных значений) и медленное наступление сахароснижающего эффекта инсулина (рис. 12). Рис. 12. Работа алгоритма управления с прогнозирующей моделью. Дальнейшим развитием алгоритма УПМ является алгоритм управления с зональной прогнозирующей моделью (УЗПМ) (zone model predictive control) [67]. Этот алгоритм вычисляет будущее оптимальное влияние введенной дозы инсулина на значение гликемии для предсказания значений ввода-вывода в нужной зоне шкалы времени, а не в одной заданной временной точке. Использование зонального деления шкалы времени, как цели управления, имеет несколько преимуществ. • Во-первых, алгоритм способен справиться с «шумом» сигнала от сенсора глюкозы (колебаниями значений гликемии, не соответствующими реальности и вызванными погрешностями в работе системы мониторирования) и поддерживать стабильность инфузии в условиях несоответствия значений модель/объект лучше, чем алгоритм с одной заданной точкой. • Во-вторых, в медицинском контексте, зона является более подходящим выбором, чем заданное значение, так как сама по себе эугликемия определяется как зона, а не как одно значение. Критерий оптимальности представляет собой ядро алгоритма УЗПМ. Как указано в формуле (3), алгоритм определяет верхнюю и нижнюю границы гликемии в виде мягких ограничений, которые могут быть нарушены при соответствующих критериях, и он вычисляет оптимальную будущую скорость инфузии инсулина, которая приводит к минимуму функционал, Jzone: (3), где , , , , , и являются выводом предсказания, вводом предсказания, верхней границей, нижней границей, горизонтом предсказания, горизонтом управления и ошибкой, соответственно, а и – коэффициентами. Эффективность алгоритма УЗПМ оценивали путем сравнения показателей гликемии при использовании ИПЖ с ИП-введением и ИПЖ с ПК-введением инсулина [25]. Испытания проводились в формате in silico - с использованием метаболического имитатора UVA/Padova [68]. В условиях in silico ИПЖ с ИП-инфузией инсулина позволяет превосходного регулировать гликемию по сравнению с ИПЖ с ПК-введением. ИПЖ с ИП-инфузией реагирует на повышение гликемии после приема пищи значительно быстрее, чем ИПЖ с ПК-инфузией, и без дополнительного превышения дозы введенного инсулина. В постпрандиальный период ИПЖ с ИП-введением инсулина быстрее приводит значение гликемии в нужную зону, при этом пиковое значение гликемии также остается значимо ниже, чем при использовании ИПЖ с ПК-введением. Было отмечено, что при ИП-инфузии снижается степень потенциального участия пользователя ИПЖ в процессе поддержания целевых показателей гликемии, что обусловлено устранением задержек срабатывания системы благодаря короткой фармакокинетике инсулина. ПЕРСПЕКТИВЫ Хотя интенсифицированная инсулинотерапия путем постоянной ИП-инфузии инсулина в силу многих причин не получила до настоящего времени широкого распространения, для некоторых пациентов с СД уже сегодня этот способ лечения является единственно эффективным (чаще всего это случаи так называемого «лабильного» СД, частота которого не превышает 5% от общей популяции больных). Показаниями к данному виду терапии (в рамках клинических исследований или программ отдельных лечебных центров) служат неудовлетворительные показатели гликемического контроля, сохраняющиеся несмотря на терапевтическое обучение и применение интенсифицированной инсулинотерапии в режиме постоянной ПИ инсулина, обусловленные такими особенностями пациентов, как: • выраженная инсулинорезистентность; • частые тяжелые гипогликемии и нечувствительность к гипогликемиям; • выраженная вариабельность гликемии, в том числе по причине ускоренной биодеградации инсулина под кожей; • выраженные липодистрофии в местах инъекций инсулина, а также заболевания и состояния кожи, не позволяющие проводить ПК-инъекции или -инфузию. Пациенты с соответствующей клинической картиной могут получить эффективное для них лечение пока лишь в нескольких лечебных центрах Германии, Франции, Норвегии, Австрии и Австралии, где данный метод и соответствующее оборудование зарегистрированы; в России эта технология ранее никогда не применялась. Таким образом, наиболее эффективным и простым в реализации представляется вариант устройства ИПЖ, основанный на использовании не имплантируемой, а носимой инсулиновой помпы, позволяющий проводить ИП-инфузию инсулина при помощи специализированных лапаропортов (этот вариант позволит избежать высоких затрат на лечение, связанных с множественными хирургическими процедурами). Кроме того, его можно считать наиболее безопасным, так как носимая инсулиновая помпа может быть в любое время