В последние годы на фармацевтическом рынке появились препараты для лечения СД из класса инкретинов. Эндогенные инкретины – это гормоны желудочно-кишечного тракта, вырабатывающиеся в ответ на поступление пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина [3, 4]. К ним относятся, прежде всего, глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2), глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП). Все они являются продуктами посттрансляционного процессинга генов: ГПП-1 и ГПП-2 – гена проглюкагона, а ГИП – гена проГИП [5]. Физиологическая роль ГПП-1 в настоящее время наиболее изучена.

Известно, что при пероральном приеме глюкозы секретируется значительно больше инсулина, чем при внутривенном введении такого же количества глюкозы. Эта разница обусловлена тем, что при всасывании глюкозы в желудочно-кишечном тракте запускается функцио­нирование инкретиновой системы, что, в свою очередь, стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Разницу между секрецией инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузки глюкозой называют инкретиновым эффектом [3, 6]. Инкретины обеспечивают до 70% постпрандиальной секреции инсулина [6].

Известно, что при СД2 наблюдается снижение инкретинового эффекта, что имеет место и при других метаболических нарушениях, в том числе, при ожирении, нарушенной толерантности к глюкозе. Снижение инкретинового эффекта проявляется уменьшением инсулинового ответа на прием пищи, что приводит к возрастанию постпрандиальной гликемии [5, 7]. Наиболее значимо при СД2 нарушается секреция ГПП-1 [7]. Именно поэтому препараты из класса инкретинов, являющиеся аналогами эндогенного ГПП-1, представляются в настоящее время столь перспективными.

ГПП-1 секретируется преимущественно энтероэндокринными L-клетками дистальных отделов тонкой кишки [5] и реализует свои эффекты через связывание с трансмембранным G-рецептором. Эти рецепторы представлены в различных тканях, включая поджелудочную железу, легкие, сердце, почки, желудок, кишечник и, кроме того, обнаружены во многих регионах головного мозга и в некоторых периферических нейронах [8]. При взаимодействии ГПП-1 с рецептором меняется конформация последнего и повышается уровень внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что приводит к активации ферментов: протеинкиназы А и цАМФ-активированных обменных протеинов (EPAK), которые отвечают за непосредственную реализацию эффектов ГПП-1 [5].

ГПП-1 вызывает секрецию инсулина, угнетает секрецию глюкагона. Важно отметить, что данные эффекты ГПП-1 являются глюкозозависимыми, т.е. реализуются при повышении гликемии и прекращаются при нормализации уровня глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 усиливает транскрипцию гена инсулина, таким образом, стимулируя биосинтез последнего. Важным эффектом ГПП-1 является повышение пролиферации бета-клеток и ингибирование их апоптоза. ГПП-1 замедляет опорожнение желудка, подавляя его моторику [3, 5, 8]. Наконец, проникая через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуя с рецепторами гипоталамуса, ГПП-1 стимулирует более раннее возникновение чувства насыщения [9, 10].

Однако эндогенный ГПП-1 очень быстро инактивируется ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4), который присутствует на поверхности эндотелиальных клеток сосудов слизистой оболочки кишечника [5, 8]. Период полужизни ГПП-1 составляет около 2 минут [6].

В настоящее время созданы препараты, в большей или меньшей степени повторяющие структуру эндогенного ГПП-1, однако устойчивые к действию ДПП-4. К ним относятся эксенатид (эксендин-4), лираглутид и ликсисенатид. Они являются длительно действующими селективными агонистами рецептора ГПП-1, или инкретиномиметиками.

Экспериментальные и клинические исследования показали, что этим препаратам присущи упомянутые выше эффекты эндогенного ГПП-1 [3, 9, 11, 12], что позволяет успешно использовать их в лечении СД2.

Однако все больший интерес в последнее время привлекают плейотропные эффекты инкретиномиметиков. К таким плейотропным эффектам относятся и возможные кардиопротективный и нейропротективный эффекты.

Кардиопротективный эффект инкретиномиметиков был получен в ряде работ на животных моделях in vivo и ex vivo [13, 14, 15]. Показано, что при моделировании ишемии миокарда у крыс путем окклюзии левой передней нисходящей артерии на 30 минут введение агониста рецептора ГПП-1 в дозе 1, 3 и 10 мг/кг в течение трех дней до воспроизведения ишемии дозозависимо уменьшало размер зоны некроза миокарда, улучшало параметры постишемической гемодинамики, а также потребление глюкозы миокардом [13]. При длительном лечении ГПП-1 крыс, перенесших инфаркт миокарда, увеличивалась фракция выброса левого желудочка, уменьшались конечно-систолический и конечно-диастолический объемы левого желудочка, объем левого предсердия [16].

При анализе рандомизированного плацебо-контролируемого двойного слепого исследования, проводившегося у больных без СД, перенесших инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST, было обнаружено, что подкожное введение агониста рецептора ГПП-1 за 15 мин до чрескожной ангиопластики и в течение последующих 6 ч оказывает значимый кардиопротективный эффект, проявляющийся в уменьшении размера некроза миокарда [17]. При исследовании пациентов с ишемической болезнью сердца без СД было доказано, что применение инкретиномиметиков улучшает сократительную функцию миокарда [18].

Анализ другого двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования показал, что внутривенное введение инкретиномиметика по 6 ч в течение 2 дней пациентам с СД2 и сердечной недостаточностью II–IV ф.кл. позволяет увеличить сердечный индекс и снизить давление заклинивания в легочной артерии [19].

Полученные данные о кардиопротективном эффекте инкретиномиметиков создают предпосылки для дальнейшего изучения этой группы препаратов и возможного использования их при различной кардиальной патологии, в том числе при ишемической болезни сердца как частом осложнении СД2.

В настоящем обзоре обсуждается возможный нейропротективный эффект эндогенного ГПП-1 и его ана­логов.

Острое нарушение мозгового кровообращения относится к одним из наиболее частых и наиболее грозных осложнений СД. Показано, что у пациентов с СД2 риск развития ишемического инсульта по крайней мере в два раза выше, чем в общей популяции [20]. Именно поэтому потенциальная способность инкретиномиметиков оказывать нейропротективное действие при инсульте привлекает особое внимание ученых на протяжении последних лет.

Существует ряд работ, в которых продемонстрировано защитное действие ГПП-1 в условиях транзиторной фокальной ишемии головного мозга у животных [21–26].

В исследовании S. Teramoto [25] воспроизводилась транзиторная 60-минутная фокальная ишемия головного мозга мыши путем эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии при помощи монофиламентной методики [27]. Непосредственно после ишемии, а также через 1 и 3 часа реперфузии внутривенно вводился агонист рецептора ГПП-1, эксендин-4. Использовались четыре различные дозы препарата: 0,005, 0,05, 0,5 и 2,5 мг/кг массы тела. Мыши контрольной группы получали физиологический раствор в тех же дозах и в том же режиме. Через 24 ч, 72 ч и через 7 дней определялась выраженность неврологического дефицита и затем производилось извлечение головного мозга для оценки объема повреждения, путем окраски срезов раствором крезила фиолетового прочного. Эксендин-4 в дозе 0,5 и 2,5 мг/кг значимо уменьшал размер повреждения мозга, по сравнению с контролем. Наибольший эффект наблюдался при введении препарата непосредственно после моделирования ишемии. Кроме того, у мышей, получавших эксендин-4 в вышеуказанных дозах, выраженность неврологического дефицита во всех точках измерения была достоверно меньше, по сравнению с контролем.

Не менее показательно исследование, проведенное в 2012 г. V. Darsalia [26]. Крысам линии Goto-Kakizaki в течение 4 недель внутрибрюшинно вводился эксен­дин-4 в дозах 0,1, 1 и 5 мкг/кг 2 раза в день, что сопоставимо с дозами, используемыми для лечения СД2 у человека, в пересчете на массу тела. По прошествии 4 недель производилось моделирование транзиторной фокальной ишемии головного мозга. Выполнялась перевязка общей и наружной сонных артерий, монофиламентная нить вводилась через внутреннюю сонную артерию к устью средней мозговой артерии. Время окклюзии средней мозговой артерии составляло 90 минут. После моделирования ишемии инъекции эксендина-4 продолжались еще в течение 2 или 4 недель в прежних дозах, затем оценивался объем повреждения мозга. Было отмечено, что эксендин-4 в дозе 5 мкг/кг достоверно уменьшает размер повреждения, по сравнению с контролем. Разницы в нейропротективном эффекте препарата при введении его в течение 2 или 4 недель после ишемии получено не было.

В 2013 г. K. Sato описал нейропротективный эффект аналога ГПП-1 лираглутида при ишемии головного мозга у крыс без СД [28]. У крыс линии Wistar воспроизводилась транзиторная фокальная ишемия головного мозга путем введения монофиламента через общую сонную артерию к устью средней мозговой артерии [29]. Время ишемии составляло 90 минут. Через 1 ч реперфузии внутрибрюшинно вводился лираглутид в дозе 700 мкг/кг или физиологический раствор. Через 1 ч и через 24 ч реперфузии изучалась выраженность неврологического дефицита при помощи модифицированного теста Бедерсона [30]. Извлечение мозга и окраска срезов мозга раствором трифенилтетразолия хлорида производились через 24 ч. Автор показал, что терапия лираглутидом достоверно уменьшает выраженность неврологического дефицита и объем некроза мозга, по сравнению с введением физиологического раствора.

Нами также было изучено влияние лираглутида на выраженность неврологического дефицита и объем повреждения мозга при экспериментальной ишемии [31]. Крысам без СД в течение 7 дней производилось подкожное введение лираглутида в дозе 1 мг/кг. Через 5 ч после последнего введения препарата выполнялось моделирование транзиторной фокальной ишемии головного мозга путем эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии по методике Koizumi J. [32]. Время ишемии составляло 30 минут. Ранее нами было показано, что эти сроки ишемии являются достаточными для формирования ишемического повреждения в области стриатума [33, 34]. Через 48 ч реперфузии оценивался неврологический дефицит по шкале Garcia J.H. [35] и объем повреждения мозга при помощи окраски срезов мозга раствором трифенилтетразолия хлорида. Были получены данные, что введение лираглутида достоверно снижает выраженность неврологического дефицита и уменьшает размер повреждения мозга.

Несмотря на то, что в ряде работ описан нейропротективный эффект агонистов рецептора ГПП-1 при ишемии головного мозга, механизмы, лежащие в основе этого эффекта, являются до сих пор предметом дискуссий.

Большинство авторов склоняются к тому, что ключевую роль в реализации нейропротекции посредством ГПП-1 и его аналогов играют антиоксидантный и противовоспалительный эффекты и антиапоптотическое действие.

Как известно, ишемическое-реперфузионное повреждение является основным фактором, вызывающим оксидативный стресс и воспалительную реакцию при инсульте, что сопровождается образованием активных форм кислорода и индукцией окисления белков и липидов (перекисное окисление липидов, ПОЛ), а также повреждением ДНК [36].

Увеличение площади повреждения мозга при ишемии-реперфузии объясняется немедленным и прямым цитотоксическим влиянием активных форм кислорода, а также последующим присоединением воспалительного ответа [37]. Активация микроглии, лежащая в основе воспалительного ответа, индуцирует образование различных медиаторов, таких как NO и провоспалительные цитокины, и способствует прогрессированию повреждения в постишемическом периоде [38]. Воздействие на эти процессы является одним из ключевых механизмов реализации нейропротекции.

Показано, что ГПП-1 и его аналоги через вторичные посредники, такие как цАМФ и цАМФ-зависимый элемент-связывающий белок (CREB), снижают оксидативный стресс, блокируют образование активных форм кислорода, уменьшают ПОЛ и воспалительный ответ при повреждении головного мозга, как ишемическом, так и токсическом [39, 40, 41]. Важно отметить, что механизмы повреждения в случае ишемического и токсического инсультов принципиально сходны. В исследовании S.Teramoto на модели 60-минутной эндоваскулярной окклюзии левой средней мозговой артерии мыши доказал, что ГПП-1 и его аналоги способны уменьшать оксидативный стресс при ишемическом-реперфузионном повреждении [25]. Эти результаты были получены при помощи оценки уровня 8-гидроксигуанозина (8-OHdG) и 4-гидрокси-2-гексенала (ННЕ). 8-OHdG является основным продуктом оксидативного повреждения ДНК, а ННЕ – один из главных продуктов ПОЛ в клетках, подверженных оксидативному стрессу [42]. С использованием иммуногистохимических методов и иммуноблоттинга со специфическими антителами было показано, что число клеток, содержащих данные метаболиты, повышалось через 72 ч после начала реперфузии, после чего отмечалась тенденция к их снижению. Количество таких иммунопозитивных в отношении маркеров оксидативного стресса клеток было меньше в группе животных, получавших эксендин-4, по сравнению с контрольной группой. Также автор показал, что ГПП-1 и его аналоги способны уменьшать активацию микроглии, которая возникает под воздействием индуцируемой NO-синтазы [25].

Как было отмечено, ГПП-1 реализует свои эффекты через повышение внутриклеточного уровня цАМФ, что сопровождается уменьшением образования супероксида и перекиси водорода. Кроме того, усиление продукции цАМФ может запускать фосфорилирование CREB, что приводит к экспрессии нейропротективных генов и сопровождается защитным эффектом [43]. В работе S. Teramoto было показано, что эксендин-4 вызывает небольшое повышение цАМФ и значимую активацию CREB. Это предполагает, что нейропротективные эффекты эксендина-4, возможно, опосредованы цАМФ/CREB сигнальным путем [25].

В работе S. Briyal проводилось исследование влия­ния длительного применения эксендина-4 перед ишемией головного мозга крыс на объем инфаркта, выраженность неврологического дефицита, а также параметры оксидативного стресса [22]. Оценивались такие показатели, как уровень малонового диальдегида, восстановленного глутатиона и супероксиддисмутазы. Кроме того, автор исследовал экспрессию эндотелиновых рецепторов типа А и В, поскольку их активация в центральной нервной системе (ЦНС) играет роль в увеличении повреждения при ишемии. Исследование показало, что эксендин-4 достоверно защищает головной мозг от ишемического повреждения, что проявлялось в уменьшении размера инфаркта, выраженности неврологического дефицита и параметров оксидативного стресса. Особого внимания заслуживает тот факт, что введение антагониста эндотелиновых рецепторов типа А (BQ123) оказывало нейропротективное действие как в контрольной группе, так и в группе животных, получавших эксендин-4, без значимых различий. Экспрессия эндотелиновых рецепторов типа А достоверно увеличилась после церебральной ишемии, причем назначение эксендина-4 или BQ123 не повлияло на этот процесс. Изменений в экспрессии эндотелиновых рецепторов типа В после инсульта не было. Таким образом, S. Briyal еще раз подтвердил, что эксендин-4 как агонист рецептора ГПП-1 оказывает нейропротективный эффект при инсульте путем уменьшения оксидативного стресса, и доказал, что его влияние не связано с воздействием на эндотелиновый рецептор [22].

У инкретиномиметиков описано наличие еще одного пути реализации нейропротективного эффекта – усиление экспрессии гем-оксигеназы-1 [44]. Этот фермент предотвращает катализируемое гемом образование высокоактивных гидроксильных радикалов из перекиси водорода. Активация гем-оксигеназы-1 ассоциирована с усилением катаболизма гема до желчных пигментов, являющихся потенциальными эндогенными антиоксидантами [45]. Кроме того, индукция гем-оксигеназы-1 сопровождается увеличением активности ферритина, что оказывает антиапоптотический эффект за счет того, что ферритин связывает избыток свободного железа в клетках, подвергшихся оксидативному стрессу [46]. Усиление экспрессии гем-оксигеназы-1 в условиях оксидативного стресса, который имеет место при любом варианте инсульта, может играть роль в адаптации в ответ на оксидативное повреждение и уменьшать клеточную гибель [47, 48]. В исследовании, проводившемся на клетках феохромоцитомы, F. Yin показал, что агонист рецептора ГПП-1 генипосид, который и ранее доказал свои нейротрофические и нейропротективные свойства [49], способен индуцировать экспрессию гем-оксигеназы. Важно заметить, что когда клетки опухоли были лишены рецептора ГПП-1, это сопровождалось уменьшением экспрессии гем-оксигеназы-1, и нейропротективный эффект генипосида значимо уменьшался [44].

Еще одним важным механизмом реализации нейропротективного эффекта ГПП-1 является стимуляция клеточной пролиферации и подавление апоптоза. Эта способность ГПП-1 была описана на моделях токсического повреждения культуры клеток нейробластомы с гиперэкспрессией рецептора ГПП-1. ГПП-1 и эксендин-4 в физиологических концентрациях стимулировали клеточную пролиферацию и увеличивали выживаемость клеток нейробластомы, что было опосредовано активацией протеинкиназы А и фосфоинозитид-3-киназы. Лечение ГПП-1 и эксендином-4 подавляло экспрессию про-апоптотического белка Вах и стимулировало экспрессию анти-апоптотического белка Bcl-2, таким образом, модифицируя Вах/Bcl-2 индекс, индикатор клеточного апоптоза. Кроме того, применение ГПП-1 и эксендина-4 достоверно увеличивало уровень бромодеоксиуридина (BrdU), маркера клеточной пролиферации, что коррелировало с более чем двукратным повышением клеточной выживаемости. Данный эффект имел дозозависимый характер и подавлялся селективным антагонистом рецептора ГПП-1 [8].

Особого внимания, как уже упоминалось, заслуживают хронические осложнения СД. Одним из наиболее ранних и прогрессивно развивающихся осложнений является диабетическая нейропатия. Примечательно, что инкретиномиметики доказали свою эффективность и в этом отношении. Так, в исследовании W.J. Liu, в эксперименте на крысах, больных диабетом, оценивался порог болевой чувствительности, уровень цАМФ в шванновских клетках и размер нервного волокна в седалищном нерве. Лечение эксендином-4 нивелировало повышение порога чувствительности, имевшееся у животных. Также препарат уменьшил степень выраженности демиелинизации, в связи с чем увеличился размер седалищных нервов. Эти изменения сочетались с уменьшением апоптоза шванновских клеток и увеличением внутриклеточного уровня цАМФ [50].

Известно, что одним из путей замещения нейронов в ЦНС, в том числе при диабетической нейропатии, является активация стромальных клеток и нейрональных клеток-предшественниц. В работе A. Hamilton изучены эффекты инкретиномиметиков эксенатида и лираглутида в отношении скорости пролиферации клеток-предшественниц и их дифференцировки в нейроны в зубчатой извилине головного мозга мышей с СД. С использованием иммуногистохимических и стереологических методов, определялось число клеток-предшественниц и молодых нейронов в области зубчатой извилины. Было показано, что у мышей с диабетом деление клеток-предшественниц увеличилось на 100–150% после применения лираглутида или эксенатида. Антагонист рецептора ГПП-1 эксендин (9-36) уменьшал пролиферацию клеток-предшественниц [51].

Наряду с СД2, нейродегенеративные заболевания – это неуклонно растущая проблема, затрагивающая медицинские, социальные и экономические аспекты. Средств патогенетического лечения нейродегенеративных заболеваний крайне мало, и их поиск представляет большую трудность для современной фармакологии и науки в целом. В 2012 г. в США было проведено эпидемиологическое исследование, которое продемонстрировало связь между СД2 и большинством нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезнью Альцгеймера и Паркинсона. Исследователи доказали, что у всех вышеперечисленных нозологий существуют общие патогенетические механизмы, включающие оксидативный стресс, инсулинорезистентность, аномальный процессинг протеинов, в том числе, в клетках мозга [21].

Кроме того, известно, что наличие СД само по себе увеличивает вероятность развития болезни Альцгеймера и Паркинсона [23, 24]. Повышенный риск нейродегенеративных заболеваний и инсульта у больных СД2 подразумевает, что сходные механизмы клеточной гибели, вероятно, связанные с инсулиновой дисрегуляцией, имеют место при этих патологиях [23].

Основываясь на наличии общих механизмов в развитии этих, на первый взгляд, совершенно разных заболеваний, можно предположить, что препарат, эффективный в лечении одного из них, может оказаться эффективным и в лечении другого.

Долгое время считалось, что головной мозг является инсулиннезависимым органом, не имеющим рецепторов к инсулину и утилизирующим глюкозу без его участия. Однако в последние годы доказано, что ткань мозга экспрессирует инсулиновые рецепторы. Максимальная плотность данных рецепторов обнаружена в гипоталамусе, мозжечке, обонятельных луковицах, гиппокампе и в коре головного мозга. Взаимодействуя со своими рецепторами, инсулин участвует в регуляции транспорта глюкозы и ее метаболизма. В головном мозге представлены четыре вида глюкозных транспортеров (GLUT1, GLUT2, GLUT3 и GLUT4) [52, 53]. Кроме того, существуют данные об экспрессии в головном мозге транспортера GLUT5, обладающего высоким сродством к фруктозе, и GLUT 8, который обнаружен в гиппокампе и мозжечке, и функция которого недостаточно изучена. GLUT3 обладает наиболее высоким сродством к глюкозе и является основным глюкозным транспортером в мозге взрослого человека. GLUT4 является основным инсулинзависимым транспортером глюкозы в мозге [53].

Помимо участия в регуляции транспорта глюкозы, инсулин, взаимодействуя со своими рецепторами в мозге, оказывает прямой регуляторный эффект в отношении роста нейритов, нейрогенеза, синаптической пластичности, а также оказывает антиапоптотическое действие, в том числе, в условиях оксидативного стресса [52].

При болезни Альцгеймера, даже в отсутствие СД, наблюдается десенситизация инсулиновых рецепторов в головном мозге. Показано, что агонисты рецептора ГПП-1 способствуют восстановлению чувствительности инсулиновых рецепторов во всех органах и тканях, в том числе, в мозге. Кроме того, при болезни Альцгеймера, ввиду снижения чувствительности инсулиновых рецепторов, в головном мозге возникает относительная инсулиновая недостаточность. В результате вышеописанные эффекты инсулина реализуются неполноценно. При нейродегенеративных заболеваниях ГПП-1 оказывает влияние как фактор роста, сходное с влиянием инсулина [24].

Как упоминалось ранее, при нейродегенеративных заболеваниях имеет место нарушенный процессинг белков, в результате чего формируются мутантные про­теины [8, 54]. Экспрессия мутантных протеинов нарушает образование третичной структуры белков (фолдинг) в эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР), вызывает ЭПР-стресс и сигнальный ответ, именуемый реакцией нарушенного процессинга белков. При нейродегенеративных процессах ЭПР-стресс и оксидативный стресс запускают общий сигнальный путь, лежащий в основе повреждения нейронов [55]. На клеточном уровне нейрональная гибель или апоптоз могут быть вызваны оксидативным стрессом, ЭПР-стрессом или их сочетанием. Показано [56], что агонисты рецептора ГПП-1 вызывают индукцию активирующего транскрипцию фактора-4 (ATF4). Данный фактор является индикатором активации резидентной трансмембранной протеинкиназы ЭПР и необходим для экспрессии генов, отвечающих за резистентность к оксидативному стрессу [57]. В результате повышаются адаптация клеток в условиях оксидативного и ЭПР-стресса и их выживаемость [8].

Проводилось множество исследований эффектов ГПП-1 и его длительно действующих аналогов на клеточных и животных моделях болезни Альцгеймера, Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и других дегенеративных заболеваний. Было продемонстрировано, что ГПП-1 и инкретиномиметики проникают через гематоэнцефалический барьер, защищают синапсы и ускоряют синаптическую передачу, улучшают нейрогенез, усиливают дифференцировку нейронов, индуцированную фактором роста нервов, подавляют апоптоз, защищают нейроны от оксидативного стресса, уменьшают формирование хронического воспалительного ответа в головном мозге при нейродегенеративных заболеваниях [21, 24, 54].

Существует большое количество работ, описывающих рецептор-опосредованное действие ГПП-1 [8, 25, 44, 49]. Известно, что ГПП-1 связывается со своим специ­фическим рецептором, широко представленным в различных органах и тканях. Таким путем ГПП-1 реализует как свои прямые (связанные с секреторной активностью бета-клетки), так и плейотропные эффекты.

ГПП-1 и его аналоги способны проникать через гематоэнцефалический барьер путем трансцитоза и путем простой диффузии [9, 10]. В результате ГПП-1 связывается с рецепторами гипоталамуса, модифицируя возникновение чувства голода и насыщения. Вероятно, путем связывания со специфическим рецептором ГПП-1 реа­лизует и свои нейропротективные эффекты как при ишемии головного мозга, так и при неишемических заболеваниях.

Однако, несмотря на большое количество работ, подтверждающих рецептор-опосредованное действие ГПП-1, существуют данные о реализации его нейропротективного эффекта и другим путем. J. Hou изучал влияние аналога ГПП-1, лираглутида, и его метаболита, ГПП-1 (9-36)а (продукта расщепления ГПП-1 ферментом ДПП-4) на повреждение головного мозга, вызванное внутримозговым кровоизлиянием. Известно, что при внутримозговом кровоизлиянии, как и при ишемическом инсульте, важнейшую роль в повреждении играет воспалительный ответ [58]. Авторы изучали воздействие лираглутида и его метаболита на воспалительную реакцию и отек, а также стремились выявить механизмы этого действия. Были получены данные, что лираглутид подавляет воспаление, предотвращает развитие отека головного мозга и значимо уменьшает неврологический дефицит после внутримозгового кровоизлияния. Эффект лираглутида частично ослаблялся ингибитором рецептора ГПП-1 и ингибитором фосфорилирования АМРК. Однако опосредованное лираглутидом фосфорилирование АМРК не подвергалось воздействию ингибитора рецептора ГПП-1 – было обнаружено, что оно индуцируется ГПП-1(9-36)а. В свою очередь, ГПП-1(9-36)а проявил положительный эффект в отношении последствий внутримозговой геморрагии, а его эффекты ослаблялись действием ингибитора фосфорилирования АМРК, но не ингибитором рецептора ГПП-1. Наконец, одновременное назначение лираглутида и ингибитора ДПП-4 уменьшало эффект лираглутид-опосредованного фосфорилирования АМРК и противовоспалительные эффекты. Таким образом, инкретиномиметики реализуют нейропротективное действие как за счет связи со специфическим рецептором, так и альтернативным путем; их противовоспалительные эффекты частично опосредуются их метаболитом за счет фосфорилирования АМРК. Следовательно, препараты, подавляющие деградацию ГПП-1, могут ослаблять положительные эффекты, опосредованные его метаболитом. Полученные данные предполагают, что с этой точки зрения использование агонистов рецептора ГПП-1 более целесообразно, чем терапия ингибиторами ДПП-4. Агонисты рецептора ГПП-1 устойчивы к действию фермента ДПП-4, однако они никак не влияют на последний. В результате расщепления эндогенного ГПП-1 образуется метаболит ГПП-1(9-36)а, обладающий дополнительными защитными свойствами.

Таким образом, для инкретиномиметиков, используемых в настоящее время для лечения СД2, описано множество важнейших плейотропных свойств, среди которых пристального внимания заслуживает возможный нейропротективный эффект. Дальнейшее изучение этого эффекта может дать возможность применять агонисты рецептора ГПП-1 в терапии нейродегенеративных заболеваний, а также для лечения такого раннего и прогрессивно развивающегося осложнения СД, как диабетическая нейропатия. Способность данной группы препаратов защищать головной мозг в условиях ишемии может открыть перспективу использования их для первичной и вторичной профилактики ишемических инсультов, столь частых среди пациентов с СД2.

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов интересов, связанных с рукописью.

Работа выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований № 14-04-32385/15.