Распространенность метаболического синдрома (МС) во всем мире крайне высока (около 20-25%); показана его связь с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза и смертности от них в 3 раза по сравнению с общей популяцией [1]. Основными общепринятыми диагностическими критериями МС, согласно консенсусу Intrernational Diabetes Federation (IDF) от 2006 г. [1], являются:  центральное ожирение (окружность талии для представителей европеоидной расы ≥80 см для женщин и ≥94 см для мужчин);  гипертриглицеридемия ≥150 мг/дл (≥1,7 ммоль/л) до начала специфического лечения, или гиполипидемическая терапия в анамнезе;  снижение концентрации холестерина ЛПВП <40 мг/дл (1,03 ммоль/л) для мужчин и <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) для женщин, до начала специфического лечения, или гиполипидемическая терапия в анамнезе;  повышение систолического артериального давления (АД сист) ≥130 или диастолического (АД диаст) ≥85 мм рт.ст., до начала специфического лечения, или антигипертензивная терапия в анамнезе;  повышение уровня глюкозы плазмы крови натощак ≥100 мг/дл (5,6 ммоль/л), до начала специфического лечения, или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа. Однако до сих пор нет единого представления о причинах развития МС; ключевая роль отводится сочетанию наследственной предрасположенности к инсулинорезистентности (ИР) и факторам внешней среды. Особого внимания требует развитие МС в молодом возрасте, что может быть проявлением наследственной липодистрофии. Наследственные липодистрофии – это группа редких заболеваний, характеризующихся полной или частичной потерей подкожно-жировой клетчатки (ПКЖК), а также ее неправильным распределением. В зависимости от степени потери подкожного жира выделяют генерализованные и парциальные липодистрофии. Для семейных парциальных липодистрофий (СПЛД) характерно развитие метаболических нарушений: сахарного диабета с выраженной ИР, acanthosis nigricans, дислипидемии, стеатоза печени, артериальной гипертензии, синдрома поликистозных яичников. Среди СПЛД наиболее часто встречается 2 тип – ламинопатии, развивающиеся вследствие мутации LMNA [2]. Однако за последние 16 лет (с момента первого описания в 1999 г.) описано 8 семей с СПЛД 3 типа, обусловленной гетерозиготными мутациями в гене PPARG. Для СПЛД 3 типа характерно более мягкое клиническое течение и меньшая выраженность патологического перераспределения подкожно-жировой клетчатки, при сохраняющихся проявлениях МС [3]. Таким образом, данный вариант СПЛД требует особого внимания клиницистов для своевременного установления диагноза в случаях сочетания выраженных метаболических нарушений в молодом возрасте, что способствует более эффективному лечению пациентов и проведению медико-генетического консультирования их семей [4]. ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ Пациентка А. наблюдалась в клинике эндокринологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова с 2012 г. (возраста 25 лет) по поводу синдрома поликистозных яичников с ИР, нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, отсутствия беременности в течение 2 лет половой жизни без предохранения. При осмотре обращают на себя внимание:  гирсутизм (гирсутное число 18);  неравномерное распределение подкожно-жировой клетчатки: липогипертрофии в области лица, шеи, надключичных областях, избыточное развитие в абдоминальной области (окружность талии 86 см, окружность бедер 96 см), достаточное количество на верхних конечностях, липодистрофии в области голеней, бедер, ягодиц, живота (рис. 1);  умеренно выраженный acanthosis nigricans в области подмышечных впадин (рис. 2),  Рост 164 см, вес 74 кг, ИМТ= 27,5 кг/м2. Рис. 1. Внешний вид пациентки А. - Красной стрелочкой обозначены зоны липогипертрофии. - Черной стрелочкой обозначены зоны липодистрофии. Рис. 2. Acanthosis nigricans подмышечных впадин пациентки А. Из анамнеза известно, что пациентка с детства страдает мочекаменной болезнью (микролиты правой почки), раннее развитие нормальное. Менархе с 13 лет, менструальный цикл нерегулярный: менструации по 5-6 дней через 30-90 дней, болезненные. В 23 года по поводу ановуляторной олигоменореи принимала оральный контрацептив (комбинированный препарат этинилэстрадиола и дроспиренона) в течение 6 мес, после чего появились множественные ксантомы на ягодицах, спине, плечах, впервые были выявлены дислипидемия и гепатоспленомегалия. В возрасте 25 лет с жалобами на периодические боли в правом подреберье находилась на обследовании в гастроэнтерологическом отделении, где были диагностированы неалкогольный стеатогепатит, хронический холецистит, полип желчного пузыря, проведен курс гепатопротекторной и желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолиевой кислоты с улучшением. При обследовании выявлена гиперинсулинемия (инсулин 20 мкЕд/мл при норме до 17) и инсулинорезистентность (глюкоза плазмы натощак 4,9 ммоль/л, расчетный индекс НОМА-IR 4,4, при норме до 2,7), дислипидемия (триглицериды 10,35 ммоль/л, общий холестерин 7,00 ммоль/л, холестерин ЛПОНП 2,07 ммоль/л), гиперурикемия (мочевая кислота 450,9 мкмоль/л при норме до 416,5). С 2013 г. (26 лет) повышение АД максимально до 180/100 мм рт. ст. и ЧСС до 100-110 уд/мин. При Эхо-КГ: расширение полости левого предсердия; клапаны интактны, легкая подклапанная регургитация; ложная хорда левого желудочка. При УЗИ органов брюшной полости - умеренное увеличение печени (левая доля 86 мм, правая доля 168 мм) и диффузные изменения по типу жирового гепатоза, значительное увеличение селезенки (162×56 мм), при УЗИ органов малого таза – мультифолликулярные яичники (39×31×24 мм), признаки хронической ановуляции. При МР-спектроскопии печени (на базе ФГБУ РКНПК МЗ РФ) в двух объемах в 6 и 7 сегментах левой доли процентное содержание жировой ткани составило 38% и 56% соответственно (норма до 6,5%), что позволяет верифицировать у пациентки наличие жирового гепатоза (рис. 3). Рис. 3. МР-спектроскопия 6 и 7 сегментов печени пациентки А: а) позиционирование объема для выполнения спектроскопии на фронтальном и аксиальном срезах; б) МР-спектр, видны крупные пики воды (4,7 ppm) и жира (1,3 ppm). В 2015 г. был впервые проведен пероральный глюкозотолерантный тест: глюкоза плазмы натощак 4,6 ммоль/л (4,1-5,9), через 2 ч после приема 75 г глюкозы – 11,0 ммоль/л, что соответствует нарушенной толерантности к глюкозе. Гиперкортицизм исключен с помощью исследования суточной экскреции свободного кортизола с мочой. При проведении гиперинсулинемического эугликемического клэмп-теста на базе ФГБУ «Эндокринологический научный центр» в 2015 г.: М-индекс = 3,56 мг/кг/мин, что соответствует умеренно выраженной ИР (норма более 6, слабая 4-6, выраженная – менее 2). При гормональном обследовании лептин – 5,3 нг/мл (1,1-27,6), ТТГ – 1,4 мкЕд/мл (0,4-4,0), прогестерон – 1,0 нмоль/л (10,6–89,1), тестостерон – 2,9 нмоль/л (0,5-2,6), андростендион – 22,1 нмоль/л (1,0-11,5), ДГЭАС – 15,1 мкмоль/л (1,0-11,7), эстрадиол – 175 пмоль/л (77-277), пролактин – 196 мкЕ/мл (40-670), интактный паратгормон – 1,7 пмоль/л (1,3–6,8). Семейный анамнез У отца пациентки А., 56 лет – сахарный диабет с 54 лет (на инсулинотерапии, компенсация удовлетворительная), артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС): стенокардия напряжения, ревматоидный артрит с 30 лет, подагра, расширение варикозных вен прямой кишки. У двоюродной сестры отца, 54 лет – дислипидемия с преимущественным повышением уровня триглицеридов (максимально до 26 ммоль/л), ИБС: стабильная стенокардия напряжения, 3 функциональный класс. Перенесла 2 острых инфаркта миокарда в 2009 и 2012 гг. Атеросклероз аорты, аортальный стеноз атеросклеротического генеза, гемодинамически не значимый. Гипертрофия левого желудочка. Панкреонекроз в 2007 г. Сахарный диабет (гликемия натощак 7,3 ммоль/л) c 2014 г., гиперурикемия. Учитывая характерное перераспределение ПКЖК по типу парциальной липодистрофии, наличие acanthosis nigricans, синдрома поликистозных яичников, гиперандрогении, ИР и нарушенную толерантность к глюкозе, артериальную гипертензию и дислипидемию с преимущественным повышением уровня триглицеридов в молодом возрасте, а также семейный анамнез, у пациентки А. был заподозрен диагноз «СПЛД». - здоровые женщины и мужчины - мутация p.R212Q в гене PPARG (у женщин и мужчин соответственно) Рис. 4. Генеалогическое древо семьи А. Молекулярно-генетические исследования Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. У пробанда молекулярно-генетический анализ проводился методом высокопроизводительного параллельного секвенирования (платформа Ion Torrent) с использованием панели Custom Ion Ampliseq, включавшей праймеры для мультиплексной амплификации следующих генов: ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A и AGPAT2. Биоинформатическая обработка данных секвенирования проводилась с использованием пакета программ ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics.org/). Молекулярно-генетический анализ фрагмента гена PPARG у родственников пробанда проводился методом секвенирования по Сэнгеру на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 (Applied Biosystems, США). В качестве референсной последовательности кодирующей области PPARG использовали ссылку Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером NM_015869.4. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями den Dunnen J.T. и Antonarakis S.E. [5]. От всех обследованных членов семьи было получено письменное информированное согласие на проведение генетического исследования. У пробанда в гене PPARG была выявлена гетерозиготная транзиция аденин-гуанин в позиции 635 (c.635G>A), приводящая к замене аргинина на глутамин в позиции 212 (p.R212Q). Аналогичная мутация была также выявлена у отца пациентки и его двоюродной сестры, при этом у 2 здоровых родственников (матери и брата пациентки) в данном фрагменте гена PPARG была обнаружена последовательность дикого типа. Замена p.R212Q ранее не описана. При анализе патогенности аминокислотной замены с помощью предикторов пакета программ ANNOVAR мутация p.R212Q была аннотирована как патогенная. Аргинин в позиции 212 находится в консервативной области рецептора – ДНК-связывающем домене. Данный аминокислотный остаток является высоко консервативным и присутствует у всех позвоночных. Проводимое лечение и динамическое наблюдение Пациентке А. показано соблюдение гипокалорийной диеты со строгим ограничением жиров животного происхождения, легкоусвояемых углеводов, с достаточным содержанием пищевых волокон. В лечении пациентов с наследственными липодистрофиями большую роль играет соблюдение строгой антиатерогенной диеты, например, средиземноморской. Также пациентке показаны регулярные физические нагрузки, как аэробные, так и анаэробные [6]. Несмотря на прогресс в понимании этиологии и патогенеза заболевания, этиотропное лечение СПЛД на сегодняшний день пока недоступно, поэтому проводится симптоматическая терапия. В 2013 г. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрило применение метрелептина в качестве патогенетического лечения генерализованных липодистрофий, однако вопрос безопасности и эффективности терапии лептином при СПЛД остается открытым – клинические исследования еще не завершены. Поскольку основными причинами смертности пациентов с липодистрофиями являются сахарный диабет и его поздние осложнения, рецидивирующий острый панкреатит вследствие выраженной гипертриглицеридемии, цирроз в исходе длительно существующего стеатоза печени и последствия атеросклероза сосудов, основные лечебные мероприятия должны быть направлены на профилактику и лечение метаболических осложнений [7]. С мая 2012 г. пациентке А. был назначен метформин в суточной дозе 1000 мг с положительным эффектом: уменьшилась выраженность ИР – индекс НОМА-IR 3,5 по сравнению с 4,4 в 2012 г. Уровень гликированного гемоглобина HbA1c в настоящее время на фоне проводимой терапии 4,8%. Показано продолжение приема метформина. Единственным доступным средством патогенетической терапии СД, развивающегося как следствие СПЛД, являются тиазолидиндионы (агонисты рецепторов гамма-PPAR). В случае прогрессирования нарушения углеводного обмена у пациентки А до СД, тиазолидиндионы, в сочетании с метформином, будут сахароснижающими препаратами выбора. При обследовании в клинике эндокринологии в 2015 г., через 2 года после начала постоянного приема фенофибрата, было выявлено существенное улучшение показателей липидного обмена по сравнению с 2012 г.: общий холестерин 4,36 ммоль/л (по сравнению с 7,00), триглицериды 4,43 ммоль/л (по сравнению с 10,35 ммоль/л), холестерин ЛПНП 2,66 ммоль/л (2,6-4,2), холестерин ЛПВП 0,81 ммоль/л (0,7-2,3). На фоне проводимого лечения периодически отмечается тенденция к умеренному повышению АлАТ 64 ед/л (5-49), АсАТ 42 ед/л (0-34), рекомендовано продолжить курсы гепатопротекторной терапии и фенофибрата, под контролем уровня печеночных трансаминаз. Отмечается нормализация показателей азотистого обмена (мочевая кислота 307 мкмоль/л при норме до 350), ремиссия мочекаменной болезни. Пациентка принимала различные антигипертензивные препараты, однако наилучший эффект (поддержание АД на уровне 120/80 мм рт.ст. и ЧСС менее 90 уд/мин) достигается при приеме бисопролола 2,5 мг/сут. При приеме антигипертензивных препаратов из других групп даже в малых дозах артериальное давление снижается избыточно, а ЧСС сохраняется повышенной. ОБСУЖДЕНИЕ Таким образом, у пациентки А. был диагностирован вариант синдрома Даннигана – СПЛД 3 типа, развитие которой можно с высокой вероятностью связать с гетерозиготной мутацией в гене PPARG, кодирующем белок PPARγ (рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором, тип гамма), необходимый для дифференцировки жировой ткани in vivo и in vitro [8]. Общая распространенность синдрома Даннигана (СПЛД 2 и 3 типа), по оценкам различных специалистов, составляет около 1 случая на 1 миллион населения [7], однако окончательная оценка распространенности будет произведена после создания международного регистра наследственных липодистрофий: не исключено, что многие случаи остаются не диагностированными в связи с низкой осведомленностью специалистов о данном заболевании. Впервые дефект в гене PPARG при МС был описан Barroso I. и соавт. [9] в 1999 г. у 2 из 85 исследуемых пациентов с тяжелой ИР, родственно не связанных между собой. У пациентки 15 лет с первичной аменореей, гирсутизмом, acanthosis nigricans и гиперинсулинемией была обнаружена мутация р.V290M. К 17 годам у этой пациентки также развился сахарный диабет 2 типа и была обнаружена артериальная гипертензия, контролируемая приемом бета-блокаторов. У другой пациентки с выраженной ИР, СД2 и артериальной гипертензией с возраста 20 лет была выявлена мутация p.P467L. Такая же мутация была выявлена у ее 30-летнего сына, также страдающего сахарным диабетом и артериальной гипертензией с молодого возраста. Все выявленные мутациибыли гетерозиготными транзициями. В 2003 г. Savage D.B. и соавт. [10] при детальном изучении характеристик первых пациентов с выявленными мутациями PPARG обнаружили фенотип парциальной липодистрофии, пропущенный при рутинном обследовании, и клинические проявления, характерные для СПЛД. После обнаружения связи мутации PPARG с липодистрофией, этот синдром был обозначен как СПЛД 3 типа (MIM#604367). Для повышения диагностической точности, особенно при обследовании мужчин, необходимо применение дополнительных методик измерения количества жировой ткани (например, МРТ или денситометрии «Total body»). В недавних исследованиях с помощью МРТ была количественно показана разница в распределении подкожного жира конечностей у пациентов с СПЛД 2 и 3 типа: при 3 типе потеря подкожного жира (липоатрофия) была существенно менее выражена [11]. В 2002 г. Hegele R.A. и соавт. [12] описали семью в Канаде, 4 человека в которой страдали СПЛД, но мутации гена LMNA не было выявлено, и авторы решили проверить ген PPARG и обнаружили гетерозиготную мутацию p.F388L в экзоне 5 у всех больных родственников. Мутация располагалась в консервативном участке и приводила к изменению структуры рецептора в его лиганд-связывающей зоне. В том же 2002 г. Agarwal A.K. и Garg A. [13] обнаружили гетерозиготную мутацию p.R425C в гене PPARG у женщины с СПЛД. У 4 ее здоровых родственников мутации не было. В 2006 г. Francis G.A., и соавт. [14] была описана еще одна семья с СПЛД 3 типа. Мать имела характерную потерю ПКЖК на конечностях, но участков липогипертрофий не было; у нее был сахарный диабет с выраженной ИР, тяжелой гипертриглицеридемией и рецидивирующим панкреатитом, а у ее дочери-подростка было нормальное распределение ПКЖК, но при обследовании отмечалисьгиперинсулинемия и дислипидемия. Заболевание было вызвано нонсенс-мутацией Y355X в гене PPARG, приводящей к образованию нестабильного, транскрипционно неактивного белка без доминантно-негативной активности по отношению к рецептору дикого типа. В 2007 г. Ludtke A. и соавт. [15] обнаружили еще одну гетерозиготную мутацию PPARG (C190S) у 3 пациентов в одной семье с парциальной липодистрофией. Мутация была расположена в ДНК-связывающей области, и мутантный белок обладал значительно меньшей способностью к активации гена-репортера, чем дикий типа PPAR-гамма, даже при назначении росиглитазона. Доминантно-негативная активность не обнаружена. У здоровых членов семьи, а также у 124 человек контрольной группы, мутации обнаружено не было. В 2007 г. Monajemi H. и соавт. [4] обнаружил гетерозиготную мутацию гена PPARG у пациентки 31 года с СПЛД. Женщина с раннего детства страдала липодистрофией и сахарным диабетом с выраженной ИР и гипертриглицеридемией, приводящей к повторным панкреатитам. Гетерозиготная транзиция p.R194W в консервативном ДНК-связывающем домене рецептора была обнаружена при обследовании пациентки, но не 100 здоровых представителей европеоидной расы. In vitro исследование мутантного белка выявило, что р.R194W не может связывать ДНК и не обладает транскрипционной активностью. Авторы пришли к выводу, что мутация р.R194W нарушает связывание ДНК посредством гаплонедостаточности и приводит к клиническим проявлениям и метаболическим осложнениям СПЛД 3 типа. В 2011 г. Visser M.E., и соавт. [11] провели интересное исследование. По результатам анализа баз данных 3 клиник (5221 человек) было отобрано 24 пациента с сахарным диабетом и признаками выраженной ИР, которую авторы определили, как использование ≥100 ЕД инсулина в день, при ИМТ≤27 кг/м2. Из этих пациентов 5 имели клинические проявления липодистрофии, у 2 из них диагноз был подтвержден обнаружением мутации в гене LMNA, а у одного пациента была выявлена новая гетерозиготная мутация PPARG (р.Y151C). Функциональные исследования показали, что белок с мутацией р.Y151C нарушает связывающую способность ДНК и, таким образом, уменьшает активность транскрипции по сравнению с диким типом PPARγ. Доминантно-негативной активности выявлено не было. Сравнение полученных нами результатов с описанными в литературе случаями позволяет предположить, что клиническая картина заболевания у нашей пациентки А. и двух ее родственников укладывается в концепцию СПЛД 3 типа и может быть обусловлена выявленной нами новой мутацией в гене PPARG. ИНФОРМАЦИЯ О ФИНАНСИРОВАНИИ И КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ Исследование выполнено в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект №14-35-00026). Результаты работы являются частью диссертационного исследования Соркиной Е.Л. «Наследственные липодистрофии: клинические, гормональные и молекулярно-генетические характеристики». Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.