Аналитический вариант одномоментного исследования причин смерти больных СД2 показывает, что ими могут быть ССЗ, заболевания почек, онкологические заболевания, инфекции, острые осложнения диабета и пр. В большинстве исследований отмечено, что основной причиной смерти больных СД2 являются ССЗ, вместе с тем, в различных странах выявляются некоторые, иногда весьма существенные, различия по частоте их выявления среди причин гибели пациентов. По данным Государственного регистра сахарного диабета [15, 16], в РФ от ССЗ умирают 72,6% больных СД2, примерно такие же показатели наблюдаются и у жителей Финляндии (70%) [17]. По данным ВОЗ, Международной Федерации Диабета, Американской Диабетологической Ассоциации [18, 19], ССЗ как причина смерти больных диабетом встречаются несколько реже (58%), тем не менее, среди причин смерти они находятся на первом месте и выявляются у подавляющего числа больных.

В Японии ССЗ также являются основной причиной смерти при СД, однако в последние годы увеличилось число больных, погибших от пневмонии, бронхита, злокачественных новообразований (особенно печени) [20].

Результаты изучения причин смерти при СД2 в других странах также свидетельствуют о приоритете ССЗ среди причин смерти, однако доля их значительно ниже, чем в РФ: так, по данным С. Хia Wu et al. [21], наблюдавших за 59 767 больными СД в течение 2 лет, причинами смерти явились ССЗ (37,8%), онкологические заболевания (30%), болезни дыхательной системы (14,6%). В Индии ССЗ также лидируют среди причин смерти у больных СД, однако это всего лишь 38,4% от общего числа умерших, на втором месте – инфекция 34,3% [22]. Столь выраженное различие между частотой ССЗ как причины смерти больных диабетом в различных странах, возможно, обусловлено как этническими различиями, так и различиями социально-экономического уровня обследуемых пациентов. На рис. 4 представлены среднестатистические данные по соотношению причин смерти при СД2 в целом.

Рис. 4. Соотношение причин смерти при сахарном диабете 2 типа.

Среди ССЗ при СД2 основной причиной смерти является хроническая сердечная недостаточность; фатальные инфаркт миокарда и инсульт встречаются в 2–3 раза реже.

Хроническая почечная недостаточность как причина смерти при СД2 встречается значительно реже, чем, например, сердечно-сосудистые заболевания, однако смертность при ней значительно выше.

О частоте встречаемости тех или иных причин смерти у больных СД2 в РФ можно судить по данным в таблице 1.

Таблица 1. Причины смерти больных сахарным диабетом 2 типа [Ю.И. Сунцов и соавт. (1998)]

Исследуя зависимость смертности от возраста, L.S. Geiss et al. [18] отмечают, что в 1986 г. смертность в США от СД составила: в возрасте 25–44 года – 1%, 45–64 года – 2,8%, 65–74 года – 5,8%, старше 75 лет – 13,7%, что свидетельствует об увеличении смертности в старших возрастных группах.

Аналитическое исследование по выявлению причинно-следственной зависимости между факторами риска и смертностью при СД2 предполагает проведение и когортных исследований. Многолетние, многоцентровые, с включением большого числа больных исследования подтвердили результаты одномоментных исследований: больные СД2 умирают чаще, чем в общей популяции, риск смерти в 1,5–3 раза выше, мужчины умирают чаще, при этом, чем старше возраст больного СД, тем выше смертность [5, 12, 13, 17, 23, 24]. Основной причиной смерти и, соответственно, основным фактором риска являются ССЗ. Это характерно для Австралии [25], некоторых стран Европы и Америки, Японии, Ливии [20, 26–29]. Вместе с тем, в некоторых странах ССЗ как причина смерти уступают пальму первенства другим факторам. Так, M. Mata-Cases et al. [30] сообщают, что основной причиной смерти у больных СД2 в средиземноморской популяции являются онкологические заболевания (38,7%), а ССЗ, играющие ведущую роль среди причин смертности в англо-саксонской популяции, занимают лишь 2-ю позицию (30%). Имеющееся различие может быть обусловлено как генетическими факторами, так и особенностями питания. Возможно, сыграла роль и малочисленность исследуемой группы. У жителей Вероны (Италия) смертность от ССЗ у пациентов СД2 также ниже, чем у жителей других стран [31]. Пятилетнее наблюдение за жителями Таиланда с СД2 показало, что основными причинами смерти у этой категории пациентов являются сепсис и ССЗ, при этом ССЗ занимают 2-е место, несколько уступая инфекции. По результатам когортных исследований в Индии [32] установлено, что основной причиной смерти больных СД является инфекция (40,9%), затем следует хроническая почечная недостаточность (33,6%). Авторы полагают, что различие в структуре причин смерти с показателями развитых стран может быть связано как с социальными условиями, особенностями быта, питания, так и генетическими различиями пациентов.

Таким образом, в России, большинстве стран Европы, Америки, Австралии, – основной причиной смерти больных СД2 являются ССЗ, что может быть обусловлено как образом жизни, особенностями питания, так и генетическими факторами. В структуре причин смерти больных СД2 также можно выделить онкологические заболевания, инфекцию, заболевания почек, которые в ряде стран могут занимать ведущее место.

Потребность определения факторов риска смерти при СД2 диктуется необходимостью разработки профилактических мероприятий и оптимизации схем лечения, необходимых для борьбы с высокой смертностью.

В целом, факторы риска можно разделить на 2 группы [33, 34, 35].

1. Классические факторы риска:

У мужчин смертность выше; и в силу, видимо, биологических причин, чем старше возраст, тем выше смертность [36]. Вместе с тем, встречаются единичные исследования, где указывается на преобладание женщин среди умерших больных СД2 [37], или гендерное различие не выявляется.

Большинство исследователей рассматривают ожирение как фактор риска смерти больных СД2 [11]. Однако ряд авторов [38, 39] имеют свою точку зрения на влияние ожирения на смертность больных СД2. Длительное наблюдение показало, что пациенты, у которых в дебюте заболевания был нормальный вес, погибают чаще, чем лица с избыточной массой тела или ожирением. Причины данного явления авторы объяснить не могут, полагая, что, возможно, играют роль генетические факторы.

Интересные результаты приводят J. Logue et al. [40]: смертность выше не только среди больных с выраженным ожирением (ИМТ>35 кг/м2), но и у тех, у кого масса тела меньше 25 кг/м2. С другой стороны, D.K. Tobias et al. [41] не нашли такой закономерности. Возможно действительно правы исследователи, не относящие индекс массы тела к категории критериев, дающих информацию о смертности, возможно, для этого более информативен индекс, характеризующий форму тела (ABSI – a body shape index).

Дислипидемия и ожирение ассоциируются с атеросклерозом, а последний – с ишемической болезнью сердца (ИБС). Наблюдение в течение 20 лет за более чем 120 000 женщин с СД2 позволило F.B. Hu et al. [29] сделать вывод, что смертность, как общая, так и от ИБС, выше среди больных СД. Сочетание СД с ранее выявленной ИБС еще более повышает риск смерти. Сравнительный анализ показателей смертности при ИБС и СД2 показал, что больные СД2 имеют такой же риск умереть от инфаркта миокарда, как и больные без диабета, но с повторным инфарктом миокарда [42]. Это свидетельствует о более выраженном поражении коронарных сосудов при СД2. С нашей точки зрения, ИБС, наряду с артериальной гипертензией, можно было бы включить в классические предикторы смертности при СД2.

Смертность при остром коронарном синдроме значительно выше у больных с СД как через месяц, так и через год, чем у больных без диабета [43], что еще раз подтверждает, что наличие СД при любой патологии является отягчающим фактором, способствующим увеличению смертности.

E. Barkaudah et al. [36], исследуя базу данных MEDLINE c 1980 г. по 2011 г. (когорта включала 91 842 пациента с СД2), заключили, что чаще умирали пациенты с более высокими показателями АД, в то же время R.J. Jarretti et al. [36] сообщают, что артериальная гипертензия оказывала влияние лишь на смертность от ССЗ. Вместе с тем, имеются сообщения об отсутствии влияния наличия диагноза «артериальная гипертензия» на смертность [44], однако это исследование имело ряд ограничений (небольшой период наблюдения, не учитывался ряд важных факторов, таких как курение, дислипидемия).

Курение увеличивает риск смерти при диабете [12], однако некоторые исследователи отмечали его влияние только на смертность от ССЗ у больных СД [37], другие авторы вообще не относят курение к предикторам смерти у больных СД [35]. Следует отметить, что период наблюдения в последнем исследовании составляет всего 5 лет, что, возможно, не позволило авторам сделать окончательного вывода о влиянии курения на смертность при СД.

Регулярные физические нагрузки снижают показатели как общей смертности, так и смертности от ССЗ [45]. Многофакторный анализ предикторов смерти при наблюдении за 1059 больными СД2 в течение 18 лет позволил T. Vepsalainen [46] сделать вывод о более низких показателях как общей, так и кардиоваскулярной смертности у физически активных людей, без протеинурии, несмотря на высокий уровень С-реактивного белка.

Эти факторы имеют точки соприкосновения. Отмечено, что у лиц пожилого и старческого возраста, чем больше стаж диабета, тем выше смертность [47]. Смертность больных, которым СД был установлен в возрасте до 60 лет, несколько выше, чем в общей популяции, но ниже, чем у пожилых больных СД, что обусловлено длительностью диабета [48].

Тяжесть СД определяется наличием, количеством и выраженностью осложнений [49]. О ССЗ говорилось выше. Помимо указанных факторов, риск общей смертности и смертность от ССЗ возрастает при наличии протеинурии и изменения клубочковой фильтрации [35, 36, 50], наличие протеинурии и АД<130/90 мм рт.ст. также увеличивало смертность по сравнению с теми, у кого АД превышало 130–160 мм рт.ст. [46]. Хроническая почечная недостаточность как причина смерти при СД2 не является доминирующей, однако было показано, что среди осложнений диабета самая высокая смертность и наиболее низкая ожидаемая продолжительность жизни отмечаются именно у этой категории пациентов [36]. Ретинопатия также относится к предикторам смерти при СД2 [18].

Независимым фактором риска общей смертности является средний уровень глюкозы: смертность у лиц с уровнем глюкозы выше 7,8 ммоль/л на 50% выше, чем у тех, у кого уровень глюкозы был ниже 7,8 ммоль/л [44].

Гипогликемические состояния являются важным предиктором смерти при СД2, они способствуют увеличению как общей, так и сердечно-сосудистой смертности в результате развития фатальной аритмии, ишемии миокарда [20, 51, 52].

Предложенные факторы риска полностью не охватывают весь спектр нарушений, способствующих развитию летального исхода. Например, некоторые исследователи подчеркивают увеличение смертности при снижении социально-экономического уровня жизни пациентов [12].

Таким образом, факторами риска смерти при СД2 являются малоподвижный образ жизни, ожирение, курение, пол, возраст, длительность и тяжесть СД, наличие макро- и микрососудистых осложнений, гипер- и гипогликемических состояний. Большинство из этих факторов риска относятся к категории модифицируемых, поэтому разработка профилактических мероприятий и оптимизации схем лечения могут снизить смертность среди больных СД2.

Последние годы характеризуются ростом числа онкологических заболеваний, как в общей популяции, так и среди больных СД. Причин может быть несколько: общее постарение населения, удлинение продолжительности жизни больных, что позволяет им дожить до возраста, когда частота развития онкологических заболеваний увеличивается, ожирение и пр. Однако объяснить увеличение частоты рака при СД2 только этими причинами невозможно. Предполагается участие инсулинорезистентности и ассоциированной с ней гиперинсулинемии в промоции и прогрессии инициированной злокачественной клетки, хотя механизм остается неясным. Возможно, наличие общих рецепторов для инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) при гиперинсулинемии приводит к блокаде рецепторов, связывающих ИФР-1, а это, в свою очередь, – к увеличению количества последнего, и это, наряду с гиперинсулинемией, способствует промоции и прогрессии злокачественного роста. Вместе с тем, вопрос о причинах появления инициированной злокачественной клетки остается открытым.

Онкологические заболевания как причина смерти у больных СД2 в ряде стран стоят на 2-м месте, лишь незначительно уступая ССЗ [20]. Смертность среди пациентов с СД и раком выше, чем при отсутствии СД [53, 54], что еще раз подтверждает факт ухудшения прогноза любого заболевания при наличии диабета. При раздельном анализе смертности в зависимости от лечения установлено, что наиболее высокие показатели отмечены среди больных, получавших инсулин, несколько ниже у пациентов, принимавших таблетированные формы препаратов [54]. При этом наличие диабета и характер лечения имели значение только в тех случаях онкологических заболеваний, где продолжительность жизни была более длительной (рак молочной железы, предстательной железы, кишечника). При невысокой продолжительности жизни (рак поджелудочной железы, печени, легких) как наличие СД, так и лечение на показатели смертности не влияли. Не исключено, что более высокие показатели смертности в группах пациентов, получающих инсулин, могут объясняться более тяжелым течением диабета, коморбидным фоном, гиперинсулинемией. Возможно, диабет маскировал симптомы рака, и поэтому диагноз был установлен позже, или эти больные, в связи с инфекцией, хуже отвечали на лечение.

Активно обсуждается влияние лечения СД на риск канцерогенеза [55]. Анализируя данные литературы, О.М. Смирнова и Е.В. Иванникова приходят к выводу, что препараты, используемые в лечении СД2 (включая человеческий инсулин и его аналоги), не увеличивают риск развития онкологических заболеваний [55].

Использование метформина у больных СД и онкологическим заболеванием способствовало снижению смертности по сравнению с аналогичными показателями больных, не получавших его [56]. Вместе с тем, наблюдение за больными СД2 показало, что ожирение и ИМТ не были связаны со смертностью от рака [57].

Таким образом, среди больных СД2, как и в популяции в целом, отмечается рост числа онкологических заболеваний, при этом наличие диабета увеличивает смертность пациентов с коморбидным состоянием.

Поиск путей снижения смертности при СД2 привел исследователей к предположению, что активный контроль уровня глюкозы крови может способствовать ее снижению. Программа ACCORD (the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) включала большое число пациентов (10 194), части из них проводился интенсивный контроль уровня глюкозы (целевой уровень гликированного гемоглобина – 6,0%), у остальных пациентов целевой уровень HbA1c был 7,0–7,9%. Тяжелая гипогликемия, требующая медицинского вмешательства, ассоциировалась с увеличением риска смерти как в одной, так и в другой группах, в связи с этим, по этическим соображениям, исследователи отказались от проведения интенсивного контроля уровня глюкозы [58].

Другие исследователи также отмечали увеличение смертности в группе больных, получавших инсулин, объясняя это развитием гипогликемических состояний, фатальной аритмии, ишемии миокарда и пр., при этом отмечалось повышение как общей смертности, так и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [20, 51, 52].

Вместе с тем, имеются сообщения об отсутствии влияния приема инсулина на показатели смертности. Так, R. Boussageon и соавт. [59] провели мета-анализ результатов использования инсулина в лечении больных СД2 в 13 рандомизированных контролируемых исследованиях, в которые было включено 34 533 пациента СД2, более половины из них (18 315) получали инсулин. Отмечено, что инсулинотерапия снижала риск нефатального инфаркта миокарда, микроальбуминурию, но, в то же время, в 2 раза увеличивала риск тяжелой гипогликемии. Было сделано заключение, что использование инсулина не снижает смертность от ССЗ и общую смертность.

Предполагается, что снижение уровня гликированного гемоглобина до 7,0% приводит к снижению смертности, а его уровень в пределах 8–9% не увеличивает смертность.

Адекватный контроль уровня глюкозы, использование антиагрегантов при вторичной профилактике, снижение уровня липидов, прием гипотензивных средств снижают смертность при диабете [60]. По результатам мета-анализа, проведенного Jun Cheng и соавт. [61], именно ингибиторы АПФ, в отличие от блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА), снижают общую смертность и смертность от ССЗ, однако, полагаем, что БРА более эффективны в лечении гипертензии у больных СД2. Снижение смертности от ССЗ при использовании метформина отметили J.A. Johnson и соавт. [62].

Часто исследователи, проводя когортные исследования, отмечают, что предикторами смерти могут быть: возраст, мужской пол, белая раса, низкий доход, курение, нефропатия, дислипидемия, наличие ИБС, лечение инсулином, аспирином, бета-блокаторами, диуретиками [63]. Не исключено, что набор препаратов, приведенных исследователями, назначают при более тяжелых состояниях пациентов, и повышение смертности может быть обусловлено именно этим фактом.

Таким образом, контроль уровня глюкозы, безусловно, является важным фактором для снижения смертности, однако он не должен быть интенсивным в связи с риском развития тяжелых гипогликемических состояний, увеличивающих риск смерти. Возможно, это положение является верным лишь для пожилых больных с большим стажем диабета, высоким риском развития гипогликемии. Безусловно, этот тезис требует доработки. Оптимизация схем лечения СД2 с использованием сахароснижающих препаратов, антиагрегантов, статинов, гипотензивных средств и др. будет способствовать снижению смертности.

Оперативное вмешательство у больных СД2 сопровождается увеличением смертности, так как диабет увеличивает риск инфицирования ран, респираторной инфекции, инфаркта миокарда [64]. Смертность больных СД как 1, так и 2 типа, оперированных не по поводу заболеваний сердца (ортопедические операции, интраабдоминальная хирургия, урология и пр.), выше, чем у больных без диабета [65]. При операциях на сердце неадекватный предоперационный и постоперационный контроль уровня гликемии также приводил к увеличению смертности.

Проведение бариатрических операций, несмотря на их тяжесть, улучшает отдаленный прогноз у пациентов с СД2, так как смертность у оперированных пациентов ниже, чем при отсутствии операции.

Таким образом, оперативное вмешательство увеличивает риск смерти у больных СД2.

Достижения в создании новых лекарственных средств, улучшение качества лечения, разработка профилактических мер способствуют снижению как общей смертности, так и смертности от ССЗ при СД2, что наблюдается в последние годы, например, в Великобритании, США [66–68].

Как известно, основная причина смерти при СД – ССЗ. В связи с этим, основное значение для снижения смертности приобретают профилактические мероприятия, предупреждающие развитие ССЗ и включающие изменение образа жизни (отказ от курения, физическая активность, диета), обучение в школах диабета, адекватное лечение и контроль уровня АД, глюкозы, лечение дислипидемий [34]. Снижение общей смертности и смертности от ССЗ, заболевания почек, сепсиса, пневмонии, гриппа наблюдаются у больных СД c регулярными физическими нагрузками [45]. Более низкую смертность физически активных пациентов отметил и T. Vepsalainen [46]. Результаты этих исследований подтверждают значимость умеренных физических нагрузок в снижении уровня смертности среди больных СД.

Интересным является факт снижения смертности при умеренном приеме алкоголя, наблюдаемый как в группе больных диабетом, так и в группе с нарушенной толерантностью к глюкозе, а также у лиц без диабета [69]. Возможно, это связано с протективным эффектом умеренного приема алкоголя, благоприятно влияющего на уровень липидного обмена, улучшающего чувствительность к инсулину [70, 71]. Исследования, проведенные в Шотландии, свидетельствуют, что умеренное употребление алкоголя оказывает протективный эффект при ИБС, ишемическом инсульте, а, как известно, именно эти заболевания являются частой причиной смерти при СД2 [72]. Влияние умеренного приема алкоголя на показатели смертности при СД2 требуют дальнейшего изучения.

Исследование влияния приема кофе на общую и кардиоваскулярную смертность у пациентов с диабетом показало протективный эффект приема этого напитка: общая смертность и смертность от ССЗ снижалась при потреблении 3–6 чашек кофе в день, однако смертность от инсульта возвращалась к исходным показателям при употреблении более 7 чашек кофе в день [73]. Результаты данной работы также требуют дальнейших исследований.

Таким образом, адекватный контроль уровня глюкозы, умеренные физические нагрузки, использование антиагрегантов (аспирина), снижение уровня липидов, прием гипотензивных средств, метформина снижает как общую смертность, так и смертность от ССЗ при СД.

Проблемы, связанные с определением коэффициента общей смертности при диабете

Смертность как показатель является всеобъемлющим критерием, косвенно свидетельствующим об эффективности оказания медицинских услуг, частоте развития осложнений, необходимости проведения профилактики в соответствующих группах пациентов и пр.

Разработка материалов о смертности населения по причинам основана на данных «Медицинского свидетельства о смерти» (форма 106/У-08). Однако, касательно СД, общий показатель смертности не всегда свидетельствует об истинных показателях смертности по следующим причинам: с одной стороны, по данной форме сложно судить о роли СД как причине смерти, так как в медицинском свидетельстве о смерти во многих странах, в том числе и в РФ, в графе «Причина смерти» указывается непосредственная причина, а в связи с тем, что больные чаще умирают в пожилом и старческом возрасте, и коморбидность среди них высокая, СД может быть не отражен в свидетельстве. Ю.М. Комаров [74], рассматривая ошибки при использовании показателей здоровья и здравоохранения, подчеркивает, что не вполне грамотное применение показателей приводит к искаженным результатам и ошибочным выводам, предложениям и решениям.

Д.О. Рощин и соавт. [75] отмечают, что, несмотря на то, что в России имеется большое число больных диабетом, смертность среди них составляет всего 0,45% от общего числа летальных исходов (данные 2010 г.), это свидетельствует о проблеме регистрации причин смерти. Авторы предлагают ввести обязательный учет наличия СД у умерших при диагностике причин смерти. Аналогичная ситуация складывается и за рубежом. Английские исследователи полагают, что СД как причина смерти недооценивается примерно в 2 раза [76]. J.H. Fuller и соавт. [77], анализируя более 2000 сертификатов о смерти, указывают, что СД не был упомянут примерно в трети сертификатов. Еще одной из причин, не позволяющих оценить реальные показатели смертности при СД2, является отсутствие раздельного исследования причин смерти при СД1 и СД2 [78].

Таким образом, недооценка уровня смертности при СД приводит к ошибочному заключению о невысоком уровне смертности больных диабетом, это, в свою очередь, не позволяет получить необходимого финансирования, разработать оптимальные мероприятия по профилактике высокой смертности и пр. В связи с этим, необходимо решить вопрос об обязательной фиксации в «Медицинском свидетельстве о смерти» не только СД, но и его типа. В общей структуре причин смерти следует отдельно рассматривать больных, умерших от ССЗ, ассоциированных с СД.

Рост заболеваемости и смертности от СД2, наблюдаемый в последние десятилетия, требует активного воздействия на факторы риска, разработки профилактических мероприятий, оптимизации схем лечения. В этом может помочь информация о причинах и факторах риска смерти, коморбидных состояниях.

Причинами смерти больных СД2 в большинстве стран являются сердечно-сосудистые и онкологические заболевания, реже встречаются инфекция, заболевания почек, диабетическая кома. Факторами риска смерти этой категории пациентов могут быть малоподвижный образ жизни, ожирение, курение, пол, возраст, длительность и тяжесть СД, наличие макро- и микрососудистых осложнений, гипер- и гипогликемические состояния. Борьба с модифицируемыми факторами риска может оказать существенное влияние на снижение смертности больных СД2. Среди больных СД2, как и в популяции в целом, отмечается рост числа онкологических заболеваний, что, соответственно, увеличивает смертность пациентов.

Исследование влияния лечения на смертность больных СД2 показало, что адекватный контроль уровня глюкозы, умеренные физические нагрузки, использование антиагрегантов (аспирина), снижение уровня липидов, прием гипотензивных средств, метформина снижает смертность. Однако интенсивный контроль уровня глюкозы связан с риском развития тяжелых гипогликемических состояний, увеличивающих риск смерти. Оперативное вмешательство также увеличивает риск смерти у больных СД2.

Проблемы при регистрации причин смерти не позволяют определить положение СД в общей структуре смертности, что требует введения обязательной фиксации диабета в «Медицинском свидетельстве о смерти» и отдельного статистического учета больных с диабетом, умерших от ССЗ.

Работа проведена при поддержке ГБОУ ВПО Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова.

Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.