Первого июня 2014 г. состоялось заседание Национального экспертного совета, посвященного обсуждению нерешенных проблем и новых возможностей терапии сахарного диабета (СД). Экспертный совет прошел под председательствованием директора Института диабета ФГБУ ЭНЦ, члена-корреспондента РАН, д.м.н., профессора М.В. Шестаковой при участии: заведующего отделением терапевтических и хирургических методов лечения диабетической стопы ФГБУ ЭНЦ, д.м.н., профессора Г.Р. Галстяна, заведующей отделением диабетической нефропатии и гемодиализа ФГБУ ЭНЦ, д.м.н., М.Ш. Шамхаловой, заведующего отделением программного обучения и лечения ФГБУ ЭНЦ, д.м.н. А.Ю. Майорова, директора Института детской эндокринологии ФГБУ ЭНЦ, члена-корреспондента РАН, д.м.н., профессора В.А. Петерковой, заведующей кафедрой эндокринологии ФППОВ Первого МГМУ им. Сеченова, д.м.н., профессора Н.А. Петуниной, директора института эндокринологии ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова, д.м.н. Е.Н. Гриневой, вице-президента Российской ассоциации эндокринологов, члена научного совета РАН и Минздрава России по эндокринологии, заведующей курсом эндокринологии кафедры терапии с ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» МЗ РФ, д.м.н. Л.А. Суплотовой, заведующего курсом эндокринологии ПО ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» МЗ РФ, д.м.н., профессора С.А. Догадина.

В рамках заседания экспертного совета обсуждались вопросы эффективности и безопасности терапии СД, а также новые возможности базальной инсулинотерапии на примере нового аналога инсулина сверхдлительного действия деглудек (Тресиба®, Ново Нордиск) (профессор М.В. Шестакова). Большое внимание было уделено нерешенным проблемам инсулинотерапии, сердечно-сосудистой безопасности сахароснижающих препаратов (проф. Г.Р. Галстян) и фармакоэкономическим аспектам терапии сахарного диабета (профессор Р.И. Ягудина). Кроме того, членам совета были представлены результаты международного проекта DAWN2™ (Diabetes Attitudes Wishes and Needs) (д.м.н. А.Ю. Майоров) и результаты образовательной программы «Подготовка врачей общей практики в области лечения сахарного диабета» по вовлечению терапевтов в лечение пациентов с СД2 в России (д.м.н. А.Ю. Майоров).

В своем докладе проф. Г.Р. Галстян подчеркнул, что с каждым годом количество лиц с СД (и особенно СД2), а также пациентов, нуждающихся в инсулинотерапии, становится все больше. Разработаны и постоянно совершенствуются алгоритмы лечения данного заболевания. Четко определены цели контроля. Доказано, что достижение оптимального гликемического контроля является важным аспектом предупреждения и замедления прогрессирования ассоциированных с СД осложнений, а также снижает стоимость лечения. Однако у многих пациентов уровень гликемического контроля остается неоптимальным. Одной из причин этого является несвоевременное начало и интенсификация инсулинотерапии. Так, по данным многоцентрового проспективного наблюдательного исследования A1chieve в России по эффективности и безопасности начала и интенсификации инсулинотерапии с помощью аналогов инсулина у пациентов с СД2 в повседневной клинической практике, уровень HbA1c у пациентов, ранее не получавших инсулинотерапию, достигает 9,7% (данные представлены на информационном портале The A1chieve Resource Centre http://www.a1chieve.com). Часто поводом для назначения инсулина служит не высокий уровень HbA1c, а ухудшение гликемического контроля [1]. Однако и у находящихся на инсулинотерапии больных, независимо от используемого режима, HbA1c не соответствует рекомендуемым целям (средний HbA1c=9,5%; от 9,3 до 9,8%) (http://www.a1chieve.com). Причинами этого могут быть как клиническая инертность врачей, так и негативное отношение пациента к началу лечения инсулином вследствие недостаточного понимания природы заболевания, целей и задач терапии. Кроме того, как врачи, так и пациенты опасаются развития таких осложнений инсулинотерапии, как гипогликемии и увеличение веса. Более 80% больных СД1 и 45% получающих инсулин пациентов с СД2 испытывают гипогликемии различной степени тяжести, при этом половина гипогликемий приходится на ночное время [2].

Другой проблемой адекватной терапии диабета является недостаточно высокая приверженность пациентов назначенному режиму. По данным международного опроса пациентов с СД, получающих терапию аналогами инсулина GAPP2 (Global Attitudes of Patients and Physicians), страх перед развитием гипогликемии приводит к тому, что многие пациенты нарушают режим дозирования инсулина. Так, результаты опроса в России показали, что каждый 5-й пропускает инъекции, каждый 2-й – откладывает время очередной инъекции более чем на 2 ч и каждый 4-й – снижает дозу инсулина (p<0,001) [3].

Внедрение в клиническую практику аналогов инсулина решило ряд проблем, предоставило возможность достижения сопоставимого по эффективности гликемического контроля при значительном снижении риска гипогликемий (особенно тяжелых), а также сделало терапию более комфортной для пациента. В результате увеличения продолжительности действия препарата до 24 ч современные базальные аналоги инсулина (гларгин, детемир) обеспечивают надежный контроль гликемии при введении 1–2 раза в день. А профиль действия аналогов инсулина ультракороткого действия (хумалог, аспарт, апидра) позволяет вводить их как до, так и после приема пищи.

Тем не менее, проблемы гипогликемий и сложность используемых режимов (особенно при интенсивной терапии) не утратили свою актуальность и все еще остаются значимым барьером на пути достижения адекватного контроля. Так, согласно недавно проведенному международному опросу GAPP2 среди врачей и пациентов с СД2, применяющих традиционно назначаемые базальные аналоги инсулина гларгин и детемир, было установлено, что подавляющее большинство врачей (83%) при выборе инсулина учитывают риск гипогликемии и более половины (56%) предпочитают начинать лечение с более низких доз, чтобы предупредить их развитие [4], при этом упуская необходимость оптимизации дозы инсулина для достижения целевых параметров гликемии.

Инсулин деглудек (Тресиба®) — новый базальный аналог инсулина сверхдлительного действия, образующий при подкожном введении депо из растворимых мультигексамеров, что обеспечивает его сверхдлительное действие (t1/2 инсулина деглудек в 2 раза больше, чем у инсулина гларгин (25,4 ч и 12,1 ч соответственно)). Кроме того, внутри-индивидуальная вариабельность действия инсулина деглудек примерно в 4 раза ниже, чем у широко используемого в клинической практике инсулина гларгин [5]. 

Представленные профессором М.В. Шестаковой данные крупномасштабной международной программы клинических исследований BEGIN™ (семь рандомизированных открытых контролируемых исследований 3-й фазы длительностью 26 или 52 недели, выполненных в дизайне с терапией до достижения цели (не выше), у более 9000 пациентов с СД1 и СД2, 220 пациентов – из России) убедительно продемонстрировали, что инсулин деглудек, используемый как при СД2 в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами, так и в составе базис-болюсной терапии у пациентов с СД1 и СД2, обеспечивает такой же контроль гликемии, как и инсулин гларгин, при более низком риске гипогликемий, особенно подтвержденных ночных эпизодов (частота ночных гипогликемий была в среднем на 26% меньше, чем при использовании гларгина: при СД2 – на 32%, при СД1 – на 17% меньше) [6]. Преимущество инсулина деглудек в отношении частоты ночных гипогликемий как при СД1, так и СД2 наиболее отчетливо проявляется в период поддерживающей терапии. Так, после окончания титрования доз, частота ночных гипогликемий на фоне деглудека была в среднем на 32% ниже, чем при лечении инсулином гларгин (на 25%, 38% и 49% ниже при СД1, ранее получавших и не получавших инсулин пациентов с СД2 соответственно) [6]. М.В. Шестакова подчеркнула, что это очень важное преимущество нового базального аналога инсулина, так как ночные гипогликемии часто остаются нераспознанными и являются неблагоприятными в отношении сердечно-сосудистого риска и риска летального исхода.

Безусловным преимуществом лечения инсулином деглудек, особенно у пациентов, ведущих активный, непредсказуемый образ жизни в связи с нефиксированным графиком работы, командировками или частыми путешествиями, является возможность использования гибкого режима введения (в пределах от 8 до 40 ч) фиксированной дозы инсулина без ущерба для гликемического контроля и безопасности терапии.

Таким образом, ровный, беспиковый профиль нового базального инсулина, его сверхпродленное действие и подтвержденные в отношении гипогликемий преимущества позволили включить деглудек в «Российские алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» [7] и рекомендовать его назначение пациентам с СД1 и СД2 в качестве базального инсулина; это касается, прежде всего, лиц с частыми гипогликемиями (особенно ночными) на фоне проводимой ранее терапии, а также у пациентов, стремящихся к достижению нормогликемии, когда снижение риска гипогликемий может быть единственно возможным способом безопасного достижения более строгого контроля.

На вопрос о рекомендациях по началу применения нового инсулина деглудек докладчик подчеркнул, что, учитывая сверхпродленное действие, Тресиба® вводится подкожно 1 раз в день (минимальный интервал между инъекциями должен быть не менее 8 ч, не более 40 ч). Как и при использовании других препаратов инсулина, дозу инсулина Тресиба® рекомендуется подбирать индивидуально в каждом конкретном случае с учетом потребностей пациента на основании среднего (за предшествующие 3 дня) уровня глюкозы плазмы натощак (перед завтраком). Рекомендуемая начальная доза у пациентов с СД2, не получавших ранее инсулин, составляет 10 Ед. При переводе пациентов с СД2 с других препаратов базального инсулина, в том числе используемых в составе базис-болюсной терапии, а также с двухфазного инсулина доза базального инсулина пересчитывается в соотношении 1:1. При СД1, если ранее принимаемый базальный инсулин использовался 1 раз в день, доза базального инсулина также пересчитывается в соотношении 1:1. В случае использовании предшествующего базального инсулина 2 раза в день и контроле гликемии на момент перевода по уровню HbA1c (<8,0%) доза инсулина деглудек подбирается индивидуально и может потребоваться уменьшение дозы инсулина. У пациентов с СД1 следует также обратить внимание на возможное изменение потребности в инсулине ультракороткого действия в утренние часы в связи с лучшим контролем гликемии натощак и более стабильной концентрацией инсулина в плазме в ранние утренние часы. «В целом – эта тенденция соответствует результатам программы клинических исследований инсулина деглудек, показавшим, что деглудек обеспечивает достижение гликемического контроля аналогично инсулину гларгин при использовании более низких доз (в среднем на 10%)», – отметила М.В. Шестакова.

Используемый в клинических исследованиях и рекомендуемый инструкцией по медицинскому применению алгоритм титрации доз препарата Тресиба® ничем не отличается от традиционно используемого для других базальных аналогов инсулина (табл. 1). Более того, сравнение различных алгоритмов титрации дозы инсулина деглудек у пациентов с СД2 показало одинаковую эффективность и безопасность «простого» алгоритма с коррекцией дозы на основании одного измерения глюкозы плазмы натощак (ГПН) и «поэтапного» алгоритма с подбором дозы на основании трех последовательных измерений ГПН [8]. При этом использование упрощенного алгоритма титрации дает еще больше свободы пациенту в возможности достижения хорошего гликемического контроля, делая терапию еще более удобной при сокращении затрат на контроль гликемии.

Инсулин Тресиба® одобрен в Японии, Европе, (25 стран ЕС)Мексике, Индии, Аргентине, России. Однако, принимая во внимание, что СД является фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности [9], а также данные большинства крупномасштабных популяционных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT), не выявивших достоверного снижения риска фатальных макрососудистых осложнений на фоне интенсивного улучшения гликемического контроля [10], в настоящее время подтверждение сердечно-сосудистой безопасности новых препаратов для лечения диабета является обязательным требованием при их регистрации, а проведение клинических исследований по изучению сердечно-сосудистой безопасности новых препаратов непосредственно до или вскоре после их одобрения стало привычной практикой [11, 12]. При этом если относительный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при использовании нового препарата ≥1,3, то для получения одобрения регуляторных органов требуется предоставление дополнительных доказательств его приемлемой сердечно-сосудистой безопасности [11].

Профессор Г.Р. Галстян представил новые требования FDA (Food and Drug Administration) к регистрации новых препаратов для лечения СД, а также данные предварительного анализа основных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов (MACE – Major Adverse Cardiovascular Events), таких как смерть от сердечно-сосудистых причин, острый коронарный синдром (острый инфаркт миокарда или госпитализация в результате нестабильной стенокардии) и инсульт. Согласно им, в настоящее время нет никаких доказательств повышенного риска сердечно-сосудистых событий при лечении инсулинами деглудек и деглудек-аспарт, по сравнению с инсулином гларгин и другими препаратами сравнения [13]. Следует особо подчеркнуть, что исходно клинические исследования 3-й фазы инсулина деглудек были спланированы таким образом, что в качестве первичных конечных точек рассматривали только параметры сахароснижающей эффективности и безопасности в отношении риска развития гипогликемий и не предполагали проведения сравнительной оценки частоты сердечно-сосудистых исходов. Кроме того, участие в исследованиях пациентов с СД1 и СД2 без тяжелой сердечно-сосудистой патологии обусловило малое число зарегистрированных MACE. Всего в программе исследований BEGIN™ было зарегистрировано 83 серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых исхода у почти 9000 пациентов. В этом случае показатель относительного риска является недостоверным и не может расцениваться как объективный.

Последующий дополнительный (post hoc) анализ MACE, проведенный после завершения исследований, также не позволил получить объективную оценку относительного сердечно-сосудистого риска. Напротив, он имел ряд существенных методических ограничений, так как не учитывал госпитализации вследствие нестабильной стенокардии, включал исследования как с продленным периодом наблюдения за регистрируемыми на основании спонтанных сообщений нежелательными явлениями, так и с небольшим (менее 1 года) и неравномерным периодом воздействия (лечения) инсулинами деглудек и гларгин. Подобные ограничения затрудняют интерпретацию результатов данного анализа и не позволяют сделать какие-либо однозначные выводы. 

Учитывая это, а также рекомендации FDA, компания Ново Нордиск инициировала проведение специально спланированного крупномасштабного исследования долгосрочной сердечно-сосудистой безопасности инсулина деглудек (DEVOTE) с участием более 7500 пациентов с СД из 20 стран мира, целью которого является предоставление точных данных его сердечно-сосудистой безопасности (риска инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, инсульта и сердечно-сосудистой смерти). В исследование планируется включить пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском или подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Таким образом, это будет когорта пациентов с СД2 с относительно более высокой вероятностью развития новых сердечно-сосудистых событий. 

В заключение члены национального экспертного совета пришли к единодушному мнению, что разработка нового базального аналога инсулина сверхдлительного действия деглудек (Тресиба®) является своевременным и важным достижением, выводящим инсулинотерапию на новый уровень. Внедрение нового препарата инсулина в клиническую практику позволит расширить возможности достижения более устойчивого гликемического контроля (особенно в отношении гликемии натощак) у пациентов с СД1 и СД2, при существенном снижении риска гипогликемий в целом и ночных гипогликемий в особенности, максимально адаптировать инсулинотерапию с учетом жизненных обстоятельств и привычек пациента, предоставляя ему больше удобства и свободы времени введения базального инсулина. С учетом снижения частоты эпизодов гипогликемий, лучшего контроля гликемии натощак и меньшей дозы инсулина можно ожидать также сокращения общих затрат на лечение СД. Учитывая все вышесказанное, эксперты рекомендовали использовать препарат Тресиба®для лечения пациентов с СД1 и СД2, подчеркнув, что, несмотря на пока ограниченный клинический опыт его применения, уникальные преимущества нового инсулина позволят максимально индивидуализировать инсулинотерапию и адаптировать ее к образу жизни пациента.