Основной целью исследования было изучение влияния терапии итопридом на МЭФ желудка, ГИ-симптомы и гликемический контроль у больных СД 1 типа (СД1) c нарушением МЭФ желудка и другими формами диабетической автономной нейропатии (ДАН). 

В открытое сравнительное параллельное проспективное рандомизированное исследование длительностью 6 нед были включены 34 пациента с СД1 старше 18 лет с нарушением МЭФ желудка. Такой период наблюдения был выбран в связи с тем, что через 6 нед возможно оценить влияние терапии итопридом на МЭФ желудка и ГИ-симптомы. Протокол исследования утвержден на заседании межвузовского комитета по этике от 18.11.2009, протокол заседания №09-09.

Все пациенты при помощи таблицы случайных чисел были рандомизированы на 2 группы: основная группа (17 чел.) получала итоприд в суточной дозе 150 мг (50 мг 3 раза в день за 30 минут перед основными приемами пищи), контрольная группа (17 чел.) препараты, влияющие на МЭФ желудка, не получала. Всеми пациентами подписано информированное согласие на участие в исследовании.

Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Степень и выраженность ГИ-симптомов оценивали при помощи представленного ниже вопросника (табл. 2) для оценки выраженности ГИ-симптомов [3, 14–16]. Для каждого симптома пациенты выбирали соответствующий бал: 0 – симптом отсутствует, 1 – симптом слабо выражен, 2 – симптом умеренно выражен, 3 – симптом сильно выражен. Степень выраженности всех ГИ-симптомов оценивается по сумме баллов: 1–11 – слабая диспепсия, 12–22 – умеренная диспепсия, 23–33 – сильная диспепсия [3, 14–16].

МЭФ желудка исследовали с помощью изотопного дыхательного теста с использованием 13С-октановой кислоты. В основе этого метода лежит анализ данных об изменении изотопного отношения 13С/12С в выдыхаемом воздухе после приема препарата, меченного изотопом 13С [10]. 

Методика проведения теста [17]: перед началом теста пациент делает выдох в пробирку для сбора образцов выдыхаемого воздуха, далее этот образец будет использован для последующего сравнения. Затем пациент принимает стандартный завтрак: 1 яйцо, 5 г масла, 2 куска белого хлеба и 200 мл апельсинового сока (318,5 ккал, 15,4 г белка, 15,8 г жиров, 42,8 г углеводов), смешанный с 13С-октановой кислотой (100 мкл), после чего каждые 15 мин. в течение 4 ч делает выдохи в пробирки. Октановая кислота не разлагается в кислой среде желудка, при поступлении в тонкую кишку быстро всасывается, а затем подвергается расщеплению и окислению в печени. В результате образуется 13С-бикарбонат, который приводит к увеличению доли 13С в выдыхаемом углекислом газе. Анализ изотопного соотношения 13С/12С в выдыхаемом углекислом газе проводился с помощью специализированного масс-спектрометра (Heli-View, MediChem Ltd, Республика Корея) в лаборатории Российского научного центра «Курчатовский институт» (Президент Академик РАН Велихов Е.П.).

Вывод о состоянии МЭФ желудка делается на основании скорости выведения изотопной метки и суммарной доле 13С по отношению к его содержанию в исходном препарате. Оценка МЭФ желудка проводится следующим образом: нормальная – Т1/2 менее 75 мин, умеренное замедление – Т1/2 от 75 до 120 мин, выраженное замедление – Т1/2 более 120 мин [17]. Методика теста впервые апробирована и применена в Эндокринологическом научном центре МЗ РФ. 

Все пациенты в день проведения дыхательного теста вводили обычную дозу инсулина длительного действия. Доза прандиального инсулина рассчитывалась, исходя из содержания хлебных единиц (ХЕ) в тестовом завтраке (4 ХЕ) и с учетом индивидуальной потребности пациента в прандиальном инсулине. Гликемия определялась при помощи глюкометра натощак, затем каждые 30 минут в течение всего дыхательного теста (4 ч).

У всех пациентов, включенных в исследование, при помощи ЭГДС была исключена органическая патология верхних отделов ЖКТ. УЗИ органов брюшной полости позволило исключить лиц с желчнокаменной болезнью. Также в исследование не вошли пациенты, принимающие препараты, влияющие на МЭФ желудка или злоупотребляющие алкоголем. Фруктозамин оценивался в лаборатории «Гемотест» фотометрическим методом с тетразолием нитросиним на анализаторе Olimpus AU 2700 (Япония), норма 161–285 мкмоль/л.

Обработка и анализ данных проводились с использованием пакета прикладных программ SPSS/PASW Statistics (Statistical Package for the Social Science/Predictiva analysis software), версии 13.0. 

Для тестирования нормальности распределения был использован критерий Колмогорова-Смирнова. Описательные статистики для показателей с интервальным типом шкалы представлены в виде средних значений и стандартных отклонений, показатели с ординальным (порядковым) типом шкалы или в случае значимого отличия распределения от нормального представлены в виде медианы и квартилей (25 и 75 процентилей). Качественные признаки представлены в виде абсолютных частот и долей в группе в процентах. Для сравнения показателей при отклонении распределения от нормального или показателей с ординальным типом шкалы использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Для сравнения дихотомических номинальных (категориальных) переменных использовался критерий χ2 (хи-квадрат). Для сравнения связанных групп по количественным показателям использовался критерий Уилкоксона. Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществляется непараметрическим методом ранговой корреляции по Спирмену. Статистически значимым для всех показателей считался уровень значимости р<0,05. 

В проведенном нами исследовании выявлено положительное влияние терапии итопридом на МЭФ желудка у пациентов с СД1. 

В основной группе в результате терапии итопридом через 6 недель отмечено статистически значимое уменьшение времени эвакуации пищи из желудка (T1/2). В контрольной группе время эвакуации пищи из желудка не изменилось. Результаты представлены на рис. 1.

По количеству пациентов, у которых через 6 нед восстановилась скорость эвакуации пищи из желудка, группы между собой не различались (р=0,163). В основной группе пациентов восстановление скорости эвакуации пищи из желудка отмечено у 71% пациентов (12 из 17), в контрольной группе– 47% пациентов (8 из 17). При этом у всех пациентов, получающих терапию итопридом, независимо от выраженности нарушения МЭФ желудка, произошло улучшение показателей скорости эвакуации пищи из желудка. В контрольной группе восстановление скорости эвакуации пищи из желудка произошло лишь у пациентов, у которых изначально нарушение МЭФ желудка было незначительное: Т1/2 от 75 до 80 мин., что может быть объяснено погрешностью измерения. У остальной части пациентов (9 из 17) скорость времени эвакуации пищи из желудка не изменилась (4 из 17) или ухудшилась (5 из 17). 

Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности итоприда в улучшении объективных показателей МЭФ желудка у пациентов с СД1.

Как видно из рис. 2, в основной группе через 6 недель терапии итопридом отмечено статистически значимое снижение встречаемости таких ГИ-симптомов, как изжога (χ2=6,103; р=0,013) и диарея/обстипация (χ2=7,771; р=0,005). Исходя из механизма действия, а также литературных данных об успешном применении итоприда при гастроэзофагальной рефлюксной болезни, можно считать, что итоприд оказал позитивное действие на тонус нижнего пищеводного сфинктера, что позволило в значительной мере уменьшить количество забросов желудочного содержимого в пищевод и тем самым уменьшить возникновение изжоги. 

Влияние итоприда на такие «кишечные», т.е. обусловленные нарушением моторики кишечника, симптомы, как диарею и обстипацию, вероятнее всего, связано с воздействием препарата на верхние отделы ЖКТ, так как на моторику кишечника заметного воздействия препарат не оказывает. Воздействие итоприда на тоническое и кинетическое состояние желчевыводящих путей можно считать основной причиной снижения частоты встречаемости таких симптомов, как диарея и обстипация. Нормализация моторики желчного пузыря, как правило, сопровождается синхронизированным с поступлением пищевой массы в двенадцатиперстную кишку выделением желчи, а это оптимизирует моторику тонкой и толстой кишки и способствует нормализации химического и микробиологического статуса кишечника. Снижение жалоб на диарею и обстипацию при приеме итоприда обусловлено и нормализацией такого проявления ДАН как нарушение МЭФ желудка. Адекватная эвакуация желудочного содержимого в тонкий отдел кишечника – важный фактор, обеспечивающий моторику кишечника. 

При сравнении встречаемости других ГИ-симп­то­мов исходно и после терапии прокинетиком статистически значимых отличий выявлено не было. 

Также результатом улучшения скорости эвакуации пищи из желудка в ДПК на фоне терапии итопридом явилось уменьшение медианы суммы баллов ГИ-симптомов: 11 [6; 16,5] исходно vs. 4 [3; 9] баллов (р=0,011), что связано как с уменьшением распространенности, так и выраженности ГИ-симптомов. Таким образом, если до начала терапии итопридом половина пациентов основной группы испытывала диспепсию средней степени тяжести, то через 6 нед таких пациентов осталось не более 25%. 

В контрольной группе распространенность (рис. 3) и выраженность ГИ-симптомов статистически значимо не изменились: медиана суммы баллов ГИ симптомов 8 [5,5; 14,5] исходно vs. 8 [3,5; 12,5] через 6 нед (р=0,552).

Состояние углеводного обмена у пациентов обеих групп оценивали, определяя уровень гликемии натощак и постпрандиальную гликемию, а также уровень фруктозамина, который нами был выбран, учитывая длительность исследования. Также оценивалась частота эпизодов гипогликемии во время дыхательного теста.

Препараты и дозы инсулина в течение исследования не изменялись (табл. 3). 

При оценке влияния на углеводный обмен улучшения МЭФ желудка у пациентов, получающих терапию итопридом, мы не нашли положительной динамики ни в уровне фруктозамина, ни в уровнях натощак и постпрандиальной гликемии (табл. 4, рис. 4).

Также не было отмечено снижения частоты эпизодов гипогликемии, несмотря на улучшение МЭФ желудка (табл. 4). 

Терапия прокинетиками остается в настоящее время основой лечения нарушения МЭФ желудка. Следует отметить, что в исследовании Laway В.А. было показано, что при достижении целевых показателей углеводного обмена у пациентов с СД2 возможно и улучшение показателей МЭФ желудка [18]. Такие результаты, вероятнее всего, связаны с преходящим нарушением МЭФ желудка у больных с высокими показателями гликемии. У тех пациентов, у которых уже имеется стойкое нарушение МЭФ желудка на фоне достижения и поддержания целевых показателей гликемии, возможна стабилизация объективных показателей нарушения МЭФ желудка, но не улучшения этих показателей. 

Финансирование работы осуществлялось за счет личных средств авторского коллектива. 

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведением исследования и публикацией настоящей статьи.