В связи с этим, целью нашей работы стало определение частоты и факторов риска гипогликемий при непрерывном мониторировании глюкозы (НМГ) у пожилых больных СД2, получающих инсулин. 

В исследование включено 76 госпитализированных больных СД2, 71 женщина и 5 мужчин, в возрасте от 65 до 79 лет (медиана 71 год). Длительность заболевания с момента постановки диагноза составила от 2 до 39 лет (медиана 14 лет), длительность инсулинотерапии – от 0,5 до 29 лет (медиана 6 лет). Избыточная масса тела зафиксирована у 14 больных, ожирение – у 55. Ишемическая болезнь сердца диагностирована у 46 пациентов (у 11 инфаркт миокарда в анамнезе), хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 1–3-го функционального класса по NYHA – у 42, хроническая болезнь почек (ХБП) 2–3-й ст. – у 35. Анамнестические указания на ранее перенесенные гипогликемии имелись у 20 больных. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) варьировал от 5,3 до 10,2% (медиана 7,6%). 

36 пациентов получали базальный инсулин, 12 – фиксированные смеси инсулинов, 28 пациентов – базис-болюсную инсулинотерапию. Пролонгированные препараты были представлены инсулином гларгин (22 человека), детемир (5), инсулинами НПХ (49). Препараты инсулина короткого действия получали 12 больных, ультракороткие аналоги – 16. Суточная доза инсулина варьировала от 0,11 до 1,19 ЕД/кг (медиана 0,51 ЕД/кг). В дополнение к препаратам инсулина, 44 пациента получали метформин, 14 – глимепирид, 8 – саксаглиптин, 6 – вилдаглиптин.

У всех обследованных пациентов осуществляли НМГ в среднем в течение двух суток на аппарате Medtronic MiniMed CGMS System Gold. Оценивали следующие параметры: средний уровень глюкозы, вариабельность уровня глюкозы (ВГ, определялась как стандартное отклонение от средних значений), наличие и продолжительность эпизодов гипогликемии. Гипогликемией считали содержание глюкозы <3,9 ммоль/л, в соответствии с рекомендациями экспертов Американского общества эндокринологов и Американской диабетической ассоциации [4, 5]. Во время мониторирования осуществлялся контроль гликемии глюкометром One Touch Ultra перед основными приемами пищи и через 2 ч после еды (6 раз в день). Пациенты вели дневник самоконтроля с фиксацией количества съеденной пищи, доз инсулина и субъективных симптомов.

Протокол одобрен локальным этическим комитетом. Пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистическая обработка проведена с помощью программы STATISTICA 10. Достоверность различий между группами оценивалась с помощью ANOVA Краскела-Уоллиса и критерия Манна-Уитни. Сравнение частот бинарных признаков проводили с помощью критерия χ2 (в двух несвязанных группах) или с помощью точного критерия Фишера (в трех и более несвязанных группах). Взаимосвязь признаков изучена с помощью рангового корреляционного анализа и пошагового дискриминантного анализа. Данные представлены как медианы (25-й; 75-й процентили).

Уровни глюкозы, измеренные глюкометром и CGMS, показали сильную коррелятивную взаимо­связь (r=0,84, p<0,0001). Гипогликемические состояния (концентрация глюкозы <3,9 ммоль/л) зафиксированы у 17 (22%) пациентов при ежедневном 6-кратном контроле гликемии глюкометром и у 55 (72%) по результатам двухдневного НМГ. Таким образом, частота гипогликемии при НМГ оказалась в 3,3 раза выше по сравнению с данными глюкометра. Большинство гипогликемий (72%), выявленных с помощью НМГ, не распознавались больными. У 48 пациентов (63%) наблюдались гипогликемии в ночные часы. Тяжелых гипогликемий во время исследования не зафиксировано.

Как видно из табл. 1, больные с гипогликемиями, выявленными с помощью НМГ, не отличались от остальных обследованных по индексу массы тела (ИМТ), длительности СД, суточной дозе инсулина и уровню HbA1c. Прослеживалась тенденция к большей длительности инсулинотерапии у больных с гипогликемиями.

Средний уровень глюкозы во время НМГ, а также средний уровень глюкозы в ночные часы оказался на 1,3 ммоль/л ниже в группе пациентов с эпизодами гипогликемий (табл. 2). Напротив, ВГ в этой группе оказалась достоверно выше. Длительность гипогликемических эпизодов прямо коррелировала с ВГ (r=0,41, p=0,0002) и обратно – со средним уровнем глюкозы, измеренным с помощью CGMS (r=-0,31, p=0,006). Связи между длительностью эпизодов гипогликемии и уровнем HbA1c не установлено (r=0,07, p=0,55).

Гипогликемии зафиксированы у 22(79%) больных на базис-болюсной инсулинотерапии, у 25 (69%) – на терапии базальным инсулином и у 8 (67%) пациентов, получающих фиксированные смеси инсулинов (различие между тремя группами недостоверно; р=0,64). У больных, получавших гларгин (в составе базис-болюсного режима – 15 пациентов, в базальном режиме – 7), зафиксированы тенденции к меньшей длительности гипогликемических состояний и к более высокому минимальному уровню глюкозы в ночные часы по сравнению с пациентами на NPH-инсулинах (табл. 3). Не выявлено различий в параметрах НМГ между больными, получающими и не получающими метформин, глимепирид и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа. 

В модели пошагового дискриминантного анализа изучено влияние возраста, ИМТ, длительности СД, выраженности ХСН, ХБП, наличия гипогликемий в анамнезе, длительности инсулинотерапии, суточной дозы инсулина, режима инсулинотерапии, типа пролонгированного инсулина и уровня НbA1с на риск возникновения гипогликемии. Достоверную связь с развитием гипогликемии показали возраст и длительность инсулинотерапии (р=0,003 и р=0,02; параметры модели: точность рас­по­зна­ва­ния 90%, p<0,005). При дополнительном включении в модель параметров НМГ предиктором гипогликемии, помимо двух названных факторов, оказалась ВГ (р=0,002; параметры модели: точность распознавания 97,5%, р=0,005).

Представленные данные свидетельствуют о высокой частоте (72%) гипогликемических состояний, регистрируемых с помощью CGMS, у пожилых больных СД2, находящихся на инсулинотерапии. Столь высокая частота гипогликемий может объясняться влиянием нескольких факторов риска, прежде всего возраста обследованных. Взаимосвязь между возрастом больных СД2 и риском гипогликемий подтверждена в недавно завершенных крупных исследованиях. В исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) каждый дополнительный год возраста был ассоциирован с увеличением риска тяжелой гипогликемии на 3% [6], в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: PreterAx and DiamicroN Controlled Evaluation studу) – на 5% [7]. Нами зафиксирован эффект возраста на риск гипогликемии среди пожилых. Это согласуется с результатами проведенного в США популяционного ретроспективного исследования, включавшего 19 932 пожилых больных СД2 на лечении инсулином или препаратами сульфонилмочевины. По сравнению с пациентами в возрасте 65–69 лет, риск тяжелой гипогликемии у больных в возрасте 70–74 года был повышен на 10%, в группе 75–79 лет – на 50%, в группе 80 лет и старше – на 80% [8].

В модели многофакторного анализа нами показана прямая взаимосвязь между длительностью инсулинотерапии и риском гипогликемий. Значимость длительности инсулинотерапии как предиктора тяжелых гипогликемий у больных СД2 установлена в исследовании Fremantle (Fremantle Diabetes Study) [9]. По данным рабочей группы по изучению гипогликемии Соединенного Королевства, легкие гипогликемии у больных СД2, получающих инсулин более пяти лет, развиваются в 2,5 раза чаще, а тяжелые гипогликемии – в 7 раз чаще по сравнению с пациентами, находящимися на инсулинотерапии менее двух лет [10]. Суточная доза инсулина, по нашим данным, не определяет риск гипогликемий у пожилых с СД2, что, вероятно, объясняется модифицирующим эффектом инсулинорезистентности.

Помимо ожидаемой взаимосвязи между средним уровнем гликемии и наличием гипогликемических эпизодов при НМГ, нами отмечена достоверно более высокая ВГ у больных с гипогликемиями. Ассоциация ВГ с бессимптомной гипогликемией у больных СД2 отмечена и другими авторами [11]. Показано, что ВГ является прогностическим фактором развития гипогликемии у больных СД2, получающих инсулин [12]. Инсулины, обеспечивающие меньшую ВГ, могут иметь преимущества по влиянию на риск гипогликемий. Недавний анализ данных 4 рандомизированных исследований показал, что риск развития ночной гипогликемии у больных СД2 возрастает по мере увеличения длительности заболевания на фоне лечения NPH-инсулином и не возрастает на фоне лечения инсулином гларгин [13].

Значимость HbA1c как предиктора гипогликемических состояний у больных СД2 остается дискуссионной. В исследованиях ACCORD и ADVANCE было показано, что уровень HbA1c<7% ассоциирован с увеличением риска тяжелых гипогликемий [6, 7]. По другим данным, уровень HbA1c не связан с частотой гипогликемий у больных СД2 на инсулинотерапии [14]. Мы не обнаружили взаимо­связи между HbA1c и наличием эпизодов гипогликемии при НМГ. Вероятно, ВГ является лучшим предиктором гипогликемий, чем средняя концентрация глюкозы за 3 предыдущих месяца. Показано, что повышение ВГ может нивелировать значимость уровня HbA1c>7% как индикатора сниженного риска гипогликемии [15].

Большинство гипогликемий, зафиксированных нами при НМГ, не распознавались больными. Показано, что нарушение распознавания гипогликемий у больных СД2 учащается с возрастом [16]. Причину нарушенного распознавания гипогликемий у пожилых видели в снижении выброса контринсулярных гормонов. Однако недавние исследования показали, что пожилые больные СД2 реагируют на гипогликемию повышением секреции катехоламинов, АКТГ, кортизола и СТГ в той же степени, что и пациенты среднего возраста. Вместе с тем, пожилые пациенты хуже распознают вегетативные и нейрогликопенические симптомы и реже правильно измеряют глюкозу крови во время гипогликемии, вероятно, вследствие когнитивных нарушений [17].

В литературе обсуждается вопрос о чувствительности и специфичности НМГ в диагностике гипогликемии [18]. Одна из методологических проблем связана с тем, что CGMS определяет глюкозу в интерстициальной жидкости, а глюкометр – в плазме крови. Несмотря на то, что между уровнем глюкозы в плазме и в интерстиции имеется сильная корреляция [19], взаимосвязь между этими параметрами во время гипогликемии недостаточно изучена. В недавнем исследовании с использованием гиперинсулинемического клэпма показано, что у больных СД2, получающих инсулин или препараты сульфонилмочевины, уровень глюкозы во время гипогликемии оказывается выше в интерстиции, чем в плазме крови; разница показателей нарастает по мере падения концентрации глюкозы. Авторы предположили, что НМГ может недооценивать истинную частоту гипогликемий [20].

По нашим данным, НМГ существенно увеличивает шансы выявления гипогликемии по сравнению с дискретными измерениями глюкозы крови глюкометром. Заметим, что мы не определяли уровень гликемии глюкометром в ночные часы, что могло бы уменьшить различия частот выявления гипогликемий по данным двух методов. В клинических рекомендациях по НМГ эксперты Американского общества эндокринологов указывают, что применение CGMS с ретроспективным анализом данных (технология, использованная в нашей работе) может быть полезным для выявления ночной гипогликемии, феномена контррегуляции, оценки постпрандиальной гипергликемии, в случаях нарушенного распознавания гипогликемий, а также при существенном изменении режима лечения [3]. Представляется перспективным применение НМГ у пожилых пациентов с СД2, находящихся на инсулинотерапии, вследствие высокого риска и частого нарушения распознавания гипо­гликемий. 

Исследования ADVANCE, ACCORD и VADT (Vete­ran Affairs Diabetes Trial) показали, что эпизоды тяжелой гипогликемии у больных СД2 ассоциированы с последующим увеличением смертности [7, 21, 22]. Прогностическое значение легких и бессимптомных гипогликемий остается дискуссионным. Показано, что гипогликемия, индуцированная инсулином, у больных СД2 ассоциирована с пролонгацией интервала Q-T [23]. Длительность гипогликемий и ВГ коррелируют с выраженностью эндотелиальной дисфункции [24]. При одновременном мониторинге глюкозы и ЭКГ у больных СД2 с ишемической болезнью сердца эпизоды ишемии миокарда чаще всего регистрируются во время клинически явных и бессимптомных гипогликемий [25]. Очевидно, что даже легкая или бессимптомная гипогликемия представляет опасность для лиц пожилого возраста с сердечно-сосудистой патологией. Это в очередной раз подчеркивает необходимость индивидуального подхода к управлению гликемией у этой группы больных [26, 27]. 

Представленные данные свидетельствуют о том, что нераспознанная гипогликемия является чрезвычайно частым осложнением у пожилых больных СД2, вне зависимости от суточной дозы и режима инсулинотерапии. Риск гипогликемий у пожилых больных СД2 возрастает с увеличением возраста и длительности лечения инсулином. Вероятность возникновения и длительность эпизодов гипогликемии при этом определяются средним уровнем глюкозы в течение суток и ВГ, но не уровнем HbA1c. Применение CGMS позволяет повысить частоту обнаружения гипогликемий в 3,3 раза по сравнению c 6-кратным ежедневным определением гликемии глюкометром. Индивидуализация целевых параметров гликемии имеет важнейшее значение при назначении инсулина пожилым больным СД2.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанных с рукописью.