По мнению выдающегося современного кардиолога E. Braunwald, три важнейших сердечно-сосудистых эпидемии определяют судьбу человечества в XXI веке (1997 г.). Это: эпидемия застойной сердечной недостаточности, эпидемия сахарного диабета (СД) и увеличение числа больных, страдающих мерцательной аритмией (МА), приобретшее в последнее время характер эпидемии.

Первым современным исследованием, обратившим внимание на МА как на один из важнейших сердечно-сосудистых показателей, определяющих результаты интенсивной терапии больных СД 2 типа (СД2), стало исследование ADVANCE (The Action in Diabetes and Vascular disease preterAx and diamicroN ‑ MR Controlled Evalution).

МА, впервые описанная в 1909 г., в настоящее время является наиболее часто встречаемым нарушением сердечного ритма. МА характеризуется потерей способности предсердий миокарда к координированному сокращению.

Значимость МА как проблемы общественного здравоохранения определяется ее тесной взаимосвязью с увеличенным риском возникновения нарушений мозгового кровообращения и развитием тяжелой сердечной недостаточности – двух наиболее тяжелых и экономически-затратных сердечно-сосудистых осложнений, определяющих продолжительность жизни подобного рода лиц.

По данным Фремингемского исследования, пациенты с МА имеют в 1,5–2 раза более высокий риск годовой смертности по сравнению с общей популяцией. Ежегодно у 5% лиц с диаг­ностированной МА «неклапанного происхождения» возникают нарушения мозгового кровообращения. Это в 2–7 раз чаще, чем у лиц без МА. В результате МА является причиной от 75 000 до 100 000 эмболических инсультов в год [1].

Начиная с 2001–2004 гг., работы, посвященные изучению МА, начинают описывать эту патологию как новую сердечно-сосудистую эпидемию [2, 3, 4]. Указывается, что за последние 50 лет частота распространения МА возросла в 2,5 раза.

В настоящее время МА страдают около 2,3 млн человек в США или около 1% всего населения страны. Ее частота увеличивается с возрастом, и среди лиц старше 80 лет ею страдают не менее 9% населения. Основываясь на данных переписи США, прогноз роста количества больных, страдающих так называемыми «неклапанными» формами МА представляется следующим: в 2004 г. с подобным диагнозом было зафиксировано 2,3 млн человек, к 2020 г. прогнозируется рост до 3,3 млн человек и к 2050 г. – 5,6 млн человек (рис. 1) [2].

Исследователи из клиники Мayo считают, правда, что этот прогноз существенно недооценивает интенсивность реального роста этого заболевания. По данным этой знаменитой клиники, расположенной в г. Рочестере штата Миннесота, реальная заболеваемость «неклапанными» формами МА в этой местности за последние 30 лет возросла в три раза, если учитывать ее уровень в конкретных возрастных категориях.

При этом отмечается непрерывное нарастание клинической тяжести этого заболевания. За последние 15 лет частота госпитализаций по поводу МА возросла примерно в 2–3 раза. Так, по поводу собственно МА госпитализация возросла с 154 086 до 376 487случаев, и с 787 750 случаев до 2 283 673 случаев по поводу МА на фоне других заболеваний (рис 2) [5].

Анализируя проблему роста заболеваемости МА A.S. Go с соавт. указали на причины, по которым величина роста данной патологии может недооцениваться [6].

Хорошо известно, что идентификация МА наиболее часто происходит при наличии ее устойчивых клинически явных форм, а транзиторные и асимптоматические случаи часто не диаг­ностируются из-за отсутствия ясных клинических симптомов. Так, у 30% больных в исследовании Cardiovascular Health Study и у 45% больных в исследовании Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Trials диагноз МА был поставлен при случайном снятии ЭКГ. По другим данным, соотношение асимптоматических пароксизмов и пароксизмов, сопровождающихся клинической симптоматикой у больных с пароксизмальной МА, доходит до 12:1.

В большом популяционном исследовании типа случай-контроль, основанном на анализе впервые зафиксированной МА у 1410 больных и 2203 лиц контрольной группы, обследованных в Сиэтле за период с октября 2001 г. по декабрь 2004 г. в интегрированной системе здравоохранения Group Health (США), было обнаружено, что соотношение различных форм МА, выявленных у этих больных, выглядит следующим образом: у 39% больных МА имела транзиторный характер, у 45% – персистирующий/интермиттирующий характер, носила устойчивой характер у 15% лиц и ее характер не мог быть точно установлен у 1,7% больных (рис. 3).

Использованная классификация МА основывалась на материалах American College of Cardiology/American Heart Association/European Society of Cardiology (2006 г.).

Транзиторная МА определялась как эпизод длительностью до 7 дней и отсутствием повторного приступа в последующие 6 месяцев. Персистирующая/интермиттирующая форма диагностировалась при длительности приступа более 7 дней или если приступ имел повторный характер, но в дальнейшем в течение 6 мес сохранялся синусовый ритм. Об устойчивой МА говорили в тех случаях, когда аритмия сохранялась не менее 6 мес без признаков появления синусового ритма (аналогична термину ACC/AHA/ESC – перманентная).

Совершенно очевидно, что имеющиеся у исследователей возможности фиксации различных форм МА предопределяют результаты оценки распространенности данной патологии в конкретной популяции и позволяют оценить факторы риска, влияющие на возникновение МА.

Одной из основных общепризнанных причин нарастания частоты МА является хорошо известный факт старения населения индустриально-развитых стран мира. Показано, что частота МА увеличивается с возрастом населения. Приблизительно 1/3 всех больных с МА находится в возрастной группе 80 лет и старше. В то же время восьмидесятилетние лица являются наиболее быстро растущей группой населения в индустриально развитых странах. Существующие прогнозы на 2050 гг. подчеркивают тот факт, что к этому времени большинство больных с МА будут иметь возраст 80 лет и старше (рис. 4).

К сожалению, в настоящее время пожилые люди – это чаще всего лица с большим количеством сопутствующих заболеваний, включая ожирение, артериальную гипертонию, сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца и сахарный диабет.

Для всех этих состояний имеется одна общая характерная черта – развитие диастолической дисфункции левого желудочка сердца, одним из последствий которой является увеличение размеров левого предсердия. Выраженность диастолической дисфункции левого желудочка сердца определяет прогноз жизни этих больных (рис. 5) [3].

Увеличенный объем левого предсердия, напряжение стенки предсердия, снижение способности к расслаблению стенки левого желудочка сердца, нарастание фиброзных и воспалительных изменений миокарда, обусловленные выраженной диастолической дисфункцией левого желудочка, являются морфологической основой развития МА и тромбоэмболических осложнений (рис. 6).

Если взаимосвязь между увеличением заболеваемости СД2 и ростом застойной сердечной недостаточности хорошо известна, то специфическая взаимосвязь между СД и МА именно в последние годы стала привлекать к себе особо пристальное внимание.

Взаимосвязь СД и МА описывалась уже в течение нескольких десятилетий.

Еще в 1990-х гг. Фремингемское исследование обнаружило, что СД, как и артериальная гипертония, является независимым фактором риска развития МА с относительным риском для мужчин 1,4, а для женщин – 1,6. Эта закономерность сохранялась и после учета влияния возраста и других сопутствующих факторов риска развития МА.

МА встречается у больных СД, по крайней мере, вдвое чаще, чем у людей без СД [8] и в три раза чаще, если больной СД страдает к тому же артериальной гипертонией (рис. 7) [9].

МА встречается примерно у 4% больных СД, наблюдаемых в поликлинических условиях, и у 15% госпитализированных больных ([8, 9].

Однако не все эпидемиологические исследования, оценивая взаимосвязь МА и СД, дали однозначный положительный ответ на вопрос о независимом причинно-следственном характере данной взаимосвязи: 10 исследований подтвердили подобную взаимосвязь, в то время как 9 исследований не обнаружили таковой (табл. 1).

В первую очередь подобной независимой взаимосвязи не обнаружили те исследователи, которые изначально специально не планировали в своих работах анализировать наличие этой взаимосвязи. Поэтому в дизайне их работ зачастую не учитывались такие показатели, как различный характер приступов МА, длительность существования СД и степень его гликемического контроля.

В 2005 г. были опубликованы данные крупномасштабного исследования, проходившего в Калифорнии, США на базе Административного госпиталя ветеранов, специально поставившего перед собой цель оценить значимость СД как фактора риска развития МА [8]. Исследование включало в себя данные 293 124 больных СД2, выписанных их этого госпиталя с 1990 по 2000 гг. В качестве контрольной группы были использованы данные 552 624 больных с артериальной гипертонией, не страдающих СД и отобранных на основании данных таких же историй болезни, как и больные основной группы. Исследователи учитывали наличие у больных МА, трепетания предсердий, застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, гипертрофии миокарда левого желудочка сердца.

При проведении многомерного анализа было обнаружено, что СД является независимым фактором риска развития МА с относительным риском (ОР) равным 2,13 (95% ДИ: 2,10–2,16; р<0,0001), а также трепетания предсердий (ОР =2,20, 95% ДИ: 2,15–2,26, р<0,0001).

В результате этого специализированного крупномасштабного исследования было однозначно доказано, что СД сам по себе является мощным и независимым фактором риска развития МА и трепетания предсердий.

Дополнительные сведения о взаимосвязи СД и МА были получены в уже упоминавшемся ранее исследования в Сиэтле [7].

Авторы этого исследования исключили из анализа всех больных СД, не получавших фармакологического лечения. Это было сделано по той причине, что подобных больных было очень немного и потому, что ранее какой-либо взаимосвязи между «не леченным» СД и приступами МА ими обнаружено не было. По данным этих исследователей, ОР развития МА у лиц с фармакологически не леченным СД не отличался достоверно от ОР лиц без нарушений углеводного обмена и составлял всего 1,04 (95% ДИ 0,75–1,45). Возможно, это связано с тем, что фармакологически не леченный СД имел более мягкое течение, и длительность нарушений углеводного обмена у подобных больных была довольно короткой.

Оценивая взаимосвязь «фармакологически леченного» СД с приступами МА, исследователи обнаружили следующее. Среди 1410 лиц с МА, 252 (17,9%) имели фармакологически леченный СД, в то время как среди 22 03 лиц контрольной группы без МА подобных больных было только 311 (14,1%).

ОР МА у больных с «фармакологически леченным» СД составлял 1,40 (95% ДИ 1,15–1,71) по сравнению с лицами без диабета. Кроме того, среди лиц с «фармакологически леченным» СД риск развития МА повышался на 3% с каждым годом увеличения длительности СД (95% ДИ 1–6%) (рис. 8).

ОР развития МА у лиц с «фармакологически леченным» СД возрастал по мере увеличения декомпенсации показателей их углеводного обмена.

Так, у больных со средним уровнем HbA1c≤7% ОР=0,6 (95% ДИ 0,74–1,51); при HbA1c>7, но ≤8 ОР=1,48 (1,09–2,01); HbA1c>8, но ≤9 ОР=1,46 (1,02–2,08) и при HbA1c>9 ОР=1,96 (1,22–3,14) (Рис. 9) [8].

Было отмечено, что взаимосвязь между «фармакологически леченным» СД и МА была достоверно сильнее выражена (p=0,02) у лиц с ожирением (ОР=1,64; 95% ДИ 1,27–2,12), чем у лиц без повышенного веса (ОР=1,10; 95% ДИ 0,80–1,52). При этом не было отмечено существенного влияния пола, возраста, наличия артериальной гипертонии, гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца или застойной сердечной недостаточности (во всех случаях р>0,10).

Относительный риск возникновения транзиторной МА у больных «фармакологически леченным» СД составлял 1,35 (95% ДИ 1,03–1,78); для персистирующей/интермиттирующей формы –1,36 (1,06–1,76); и для устойчивой формы – 1,71 (1,17–2,49). Достоверных различий при этом обнаружено не было (р=0,5).

В результате исследования было подтверждено, что «фармакологически леченный» СД ассоциируется с 40% повышением риска развития МА, и этот риск тем выше, чем более длительно протекает СД и чем хуже осуществляется контроль гликемических показателей.

Ряд физиологических механизмов может лежать в основе взаимосвязи СД и МА. Некоторые из них откровенно бросаются в глаза. Во-первых, это характерное для СД развитие диастолической дисфункции левого желудочка, сопровождающейся значительным увеличением размеров левого предсердия, со стимуляцией фиброза сердечной стенки и ранним появлением признаков застойной сердечной недостаточности [27]. Во-вторых, наличие у большинства больных СД2 артериальной гипертонии еще более провоцирует развитие диастолической дисфункции с соответствующими последствиями. В третьих, ускоренное развитие коронарного атеросклероза с его мощным ишемизирующим воздействием на миокард с формированием очаговых зон фибросклероза как морфологической основы феномена «re-entry».

Кроме того, для больных СД характерен высокий уровень С-реактивного протеина, маркера системного воспаления, который в свою очередь ускоряет развитие миокардиального фиброза и диастолической дисфункции. Хорошо известно также, что диабет вызывает перестройку (ремоделирование) иннервации предсердий, включая парасимпатическую и гетерогенную симпатическую деиннервацию. Более того, часто имея сопутствующее ожирение, лица с диабетом имеют высокую частоту развития обструктивного апноэ, которое, в свою очередь, способствует развитию МА.

И, тем не менее, все вышеописанные механизмы в том или ином сочетании могут присутствовать и у лиц без нарушения углеводного обмена.

В то же время, оказалось, что именно механизмы, формирующие нарушения углеводного обмена, наиболее тесно связаны с механизмами формирования ритма сердца как в норме, так и при его патологии. Возможно, именно это и определяет особенности течения и прогноза МА при СД.

В последнее десятилетие ХХ века было обнаружено, что наружная сарколеммальная мембрана миокардиоцита заключает в себе сложный комплекс медиаторов, одновременно участвующих как в регуляции поступления глюкозы в клетку, так и формировании электролитных потоков, исходящих и проникающих внутрь кардиомиоцита и формирующих как потенциал действия миокардиальной клетки, так и периоды ее электрической рефрактерности. Этот сложный комплекс включает в себя ряд рецепторов, ионных каналов, а также внутримембранные структуры, важнейшим из которых является фосфоинозитоловый механизм.

Этот своеобразный глюкозотранспортный механизм может активироваться или при связи инсулина с клеточным рецептором, или при воздействии определенных препаратов сульфанилмочевины с клеточным компонентом фосфолипазы С (ФЛС). Возникающий при этом диацилглицерол (ДАГ), стимулируя пируват-киназу С (ПКС), увеличивает в клетке доступность транспортных переносчиков глюкозы и таким образом способствует поступлению глюкозы внутрь кардиомиоцита (рис. 10).

Активация этого медиаторного пути, кроме того, влечет за собой изменение состояния ряда ионных каналов сарколеммы. В первую очередь, это КАТФ-зависимые каналы, играющие важнейшую роль в правильном формировании потенциала действия миокардиальной клетки (рис.11). От состояния фосфоинозитолового обмена сарколеммальной мембраны зависит также состояние внутриклеточного Са-баланса, Na/H-обмена, определяющих способность миокарда к сокращению и расслаблению и таким образом его способность к переходу из состояния рефрактерности к состоянию возбуждения и проведению электрического импульса. Отсутствие инсулина или состояние инсулинорезистентности резко нарушает не только поступление глюкозы внутрь миоцита, но и дезинтегрирует электрофизиологическую деятельность его ионных каналов.

Это процесс получил название электрофизиологического ремоделирования ионных каналов.

Некоторые исследователи называют СД болезнью внутриклеточного обмена кальция. При СД отмечается нарушение мембранного транспорта Са2+, изменение Са2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума, снижение активности Na+/К+-АТФазы сарколеммы, с дисбалансом между Na+/К+-АТФазой, Na+/Са2+- и Na+/H+-обменами и со сниженной способностью митохондрий больного СД аккумулировать ионы Са2+.

Гиперинсулинемия, свойственная СД2, воздействуя на механизмы регуляции внутриклеточного Са2+, создает внутриклеточную кальциевую перегрузку в большинстве тканей больного, в том числе и в его сердечной мышце. Гипергликемия и дефицит инсулина усугубляют нарушения внутриклеточной регуляции ионов Na+ и Са2+. У больных с длительным и тяжелым течением СД на этапе абсолютного дефицита инсулина внутриклеточное содержание ионов Na+ и Са2+ значительно повышено, что создает высокий риск развития электрофизиологических нарушений, в том числе и развитие МА. Не удивительно поэтому что при СД антиаритмические свойства препаратов, регулирующих эти ионные потоки, значительно изменены. В первую очередь, это относится к таким препаратам, как флекаинид и верапамил.

Торможение фосфоинозитолового пути сарколеммы, возникающее при относительном или абсолютном дефиците инсулина, и связанные с ним нарушения электрофизиологических свойств миокардиоцита могут быть модифицированы применением ряда медикаментов, изменяющих состояние и других рецепторов, влияющих на активность фосфоинозитолового пути (рис. 12). Особенно интересны с этой точки зрения рецепторы, регулирующие воздействие на клетку ангиотензина II, в первую очередь блокаторы рецепторов АТ1, активизирующие фосфоинозитоловый путь регуляции ионных каналов сарколеммы.

Так, в условиях клинического исследования VALURE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) было обнаружено, что среди гипертоников с впервые выявленным СД частота развития МА была достоверно выше, чем среди лиц без нарушений углеводного обмена (рис. 13) [28].

Интересно при этом то, что среди лиц этого исследования, получавших в качестве основной терапии валсартан (блокатор АТ1 рецепторов), частота вновь возникшей МА, особенно персистирующей, была достоверно меньше (р=0,004), чем у больных, получавших амлодипин (антогонист Са2+-каналов).

Учитывая то, что блокада АТ1 рецепторов, активизируя фосфоинозитоловый обмен сарколеммы, может положительно воздействовать на электрофизиологические свойства миокарда, подобный результат клинически подтверждает значимость вышеописанных сарколеммальных механизмов в формировании МА.

В исследовании ADVANCE было проанализировано, насколько МА влияет на смертность и сердечно-сосудистый риск у больных с СД [29]. Напомню, что ADVANCE является рандомизированным факторильным исследованием, включающим в себя 11 140 больных СД2 в возрасте 55 лет и старше, имеющих по крайней мере 1 дополнительный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний Больные основной группы получали фиксированную дозу периндоприла и индапамида, которая постепенно увеличивалась до максимальной дозы периндоприла в 8 мг/сут.

Среди 11 140 больных, включенных в исследование, было выявлено 847 человек, страдавших МА. Клинические параметры этих больных представлены в таблице 2.

Больные с МА были несколько старше, имели больший индекс массы тела, более высокий уровень артериального давления, худшие показатели деятельности почек и чаще имели признаки сердечно-сосудистых заболеваний.

При наблюдении за больными в течение 4,3 года умерли 879 человек, и 15% этих больных составили больные с МА.

При сравнении общей и сердечно-сосудистой смертности больных с и без МА было обнаружено, что она ассоциируется с увеличением на 61% общей смертности и значительно более высоким риском сердечно-сосудистой смертности, инсульта и недостаточности кровообращения (рис. 14).

После учета влияния сопутствующих факторов при многовариантном анализе группы достоверно различались по показателям общей смертности, сердечно-сосудистой смертности и частоте хронической сердечной недостаточности (рис.15).

Различия в уровне коронарных осложнений и церебрососудистых событий при многовариантном анализе не подтвердились.

Взаимосвязь между развитием общей смертности, коронарных осложнений и церебрососудистых событий у женщин была выражена больше, чем у мужчин, но эти различия не достигали статистически значимого уровня.

В исследовании ADVANCE при активном лечении МА впервые возникла у 3,3% больных, а при приеме плацебо в 3,6% (ОР=0,92; 95% ДИ: 0,74–1,13; р=0,41).

Активное лечение привело к одинаковому снижению ОР у больных с и без МА. Однако, учитывая больший исходный сердечно-сосудистый риск, у больных МА абсолютная величина благоприятное влияния у больных с МА была значительно более выражено. Особенно отчетливо это видно из следующего (табл. 3).

Так, среди больных с МА 5-летнее активное лечение предотвращало одну смерть среди 39 больных, а среди больных без МА – 1 смерть у 89 больны х. Еще больше это было выражено при оценке сердечно-сосудистой смертности. У больных с МА удавалось предотвратить 1 смерть среди 42 больных, в то время как у больных без МА – только среди 120 человек.

В заключение авторами исследования был сделан вывод о том, что:

Безусловно, это только первые шаги в изучении данной проблемы. Впереди еще вопросы о влиянии сахароснижающих препаратов на механизмы развития МА, вопросы о взаимодействии гипогликемических и антитромбоцитарных препаратов, детализация тактики применения антикоагулянтов в спектре полифармации СД и многое другое.

По мнению профессора Anushk’и Patel, директора отдела сердечно-сосудистых заболеваний Георгиевского института международного здоровья (Университет Сиднея, Австралия) при нарастании количества больных СД к 2025 г. до 380 млн человек, количество больных МА возрастет среди них до 40 млн человек. Пожалуй, именно это в ближайшем будущем и определит ведущую роль СД в формировании контингента, страдающего МА во всем мире.