СД1 развивается у генетически предрасположенных лиц под воздействием диабетогенных факторов окружающей среды. В настоящее время схема патогенеза Джорджа Айзенбарта претерпела ряд существенных изменений [6]. Генетическая предрасположенность является тем условием, на фоне которого «разворачиваются» впоследствии стадии заболевания. В общей сложности выделено более 20 генетических локусов, отвечающих за развитие СД1. Наибольший вклад среди остальных вносят гены системы HLA II класса – IDDM I (HLA-DRB1, DQA1, DQB1-локусы). Предполагается, что на долю HLA-локуса приходится около 50% всех генов, участвующих в развитии СД1. Соответственно, на долю всех остальных генов приходятся оставшиеся 50%. Каждый из них определяет лишь небольшую долю предрасположенности к болезни. Среди них наибольшее значение имеют гены: IDDM2 – ген инсулина, расположенный на 11 хромосоме, который может влиять на степень экспрессии инсулина в вилочковой железе, регулируя иммунологическую толерантность к этому гормону. Выделен ряд генов, контролирующих продукцию цитокинов (ИЛ-1, фактора некроза опухолей), включающих механизмы деструкции, защиты и репарации β-клеток (IDDM8, IDDM9, IDDM10). Ген PTPN22 кодирует лимфоид-специфическую фосфатазу и подавляет активационный сигнал Т-клеточного рецептора. Локус IDDM12 содержит ген CTLA-4 (белок, активирующий цитотоксические Т-лимфоциты). Их комплексное влияние на подверженность СД1 изучается [7].

Взаимодействие предрасполагающих генов с факторами окружающей среды происходит не только при инициации аутоиммунного процесса, а весь период до развития заболевания. В следующей стадии происходит аутоиммунное разрушение β-клеток с появлением Т-активированных лимфоцитов, цитокинов и специфических аутоантител. Течение аутоиммунного процесса волнообразно, с периодами затихания и новыми обострениями. В дальнейшем наблюдается снижение инсулиновой секреции, нарушение толерантности к углеводам и развивается манифестный СД1 (рис. 1).

Большинство случаев СД1 (около 85%, по данным литературы) развивается спорадически без отягощенного семейного анамнеза [8]. Соответственно, родственники первой степени родства составляют лишь 15% от всех случаев СД1 . Риск развития СД1 в популяции составляет 0,2–0,4% (рис. 2). Эмпирическим путем получены риски развития СД для членов семей, имеющих больных СД1 . Максимальный риск имеют родственники первой степени родства больных СД1: братья, сестры, дети, родители. В среднем он составляет 5%. При этом риск заболевания зависит от многих факторов: количества больных и здоровых родственников, возраста манифестации диабета у членов семьи, возраста обследуемого. При манифестации СД в возрасте до 20 лет частота его возникновения у сибсов (братьев и сестер) составляет 6,4%, а при манифестации от 20 до 40 лет всего 1,6%. При условии полной HLA-идентичности здорового сибса с больным, риск заболеть для него составляет 16–18% [9, 10].

По данным литературы, при наличии предрасполагающих HLА-гаплотипов риск развития СД1 составляет 18–50% [11, 12].

На основе проведения молекулярно-генетических исследований у 599 больных СД1 случайной выборки и у 200 человек из контрольной группы, проведенных в ФГУ ЭНЦ, выделены предрасполагающие и протекторные гаплотипы в отношении развития СД1 и рассчитаны относительные риски в зависимости от носительства того или иного гаплотипа в российской популяции [13]. Выделено 5 предрасполагающих гаплотипов DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302 (ОР=4,7), DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201 (ОР=2,7), DRB1*4-DQA1*301-DQB1*304 (ОР=4,0), DRB1*1-DQA1*101-DQB1*501 (ОР=1,9), DRB1*16-DQA1*102-DQB1*502/4(ОР=2,4) и 3 протекторных: DRB1*15-DQA1*102-DQB1*602/8 (ОР=0,08), DRB1*11-DQA1*501-DQB1*301 (ОР=0,14), DRB1*13-DQA1*103-DQB1* 602/8 (ОР=0,16). Кроме того, имеются этнические различия в ассоциации предрасполагающих гаплотипов с развитием СД1, которые необходимо учитывать при оценке индивидуального риска. Полученные данные соответствуют европейским данным, где наиболее высокий риск определяют два гаплотипа: DRB1*4-DQA1*301-DQB1*302, DRB1*17-DQA1*501-DQB1*201 [14, 15].

Исследование генетических маркеров имеет только прогностическое, но не диагностическое значение. Для диагностики ранней доклинической фазы важно иммунологическое обследование. При появлении положительных аутоантител риск развития СД1 повышается до 40–70% [11, 12].

В настоящее время при скрининге определяют следующие виды аутоантител: островковоклеточные цитоплазматические аутоантитела – ICA, аутоантитела к инсулину – IAA, аутоантитела к глютаматдекарбоксилазе – GAD, тирозинфосфатазе – IA-2A. Считается, что эти антитела появляются за несколько лет до манифестации заболевания и выявляются с частотой от 50 до 90% в дебюте СД1 против 1% – в популяции [16]. Недавно были выявлены новые аутоантитела к транспортеру цинка 8, который является также одним из антигенов β-клеток. Считается, что эти антитела могут обнаруживаться у 26% больных СД1, негативных на другие 3 вида аутоантител [17]. При развитии сниженной инсулиновой секреции риск развития заболевания составляет 70–90% в течение 10-летнего периода наблюдения [11, 12] (рис. 2).

Прогнозирование СД является первым этапом в разработке профилактических мероприятий, которые наиболее эффективны на ранних доклинических стадиях.

Диабет MODY – акроним названия Maturity-Onset Diabetes of the Young (диабет взрослого типа у молодых), термин, впервые введенный Tattersall [18]. MODY представляет собой гетерогенную группу заболеваний, в основе которых лежат мутации различных генов и характеризуется дисфункцией β-клеток, началом в молодом возрасте (до 25 лет) и аутосомно-доминантным наследованием [19]. Этот диагноз должен быть заподозрен у не страдающих ожирением пациентов с диабетом, развившимся до 25-летнего возраста, и при наличии диабета в родословной данной семьи в двух или трех поколениях (табл. 1). Частота MODY в Великобритании составляет до 10% всего «диабета не 1 типа» [4]. Можно предположить, что истинная распространенность MODY окажется значительно выше.

Клиническая гетерогенность MODY была очевидной уже с первых публикаций. Вопрос генетической гетерогенности в большой степени был решен с прояснения генетической основы заболевания. Первый ген MODY (мутация гена глюкокиназы) был идентифицирован в 1992 г. К настоящему времени известно 7 генов, мутации в которых приводят к развитию MODY [19]. Эти гены кодируют глюкокиназу, которая катализирует фосфорилирование глюкозы – первую реакцию ее метаболизма на пути образования АТФ [20], 5 факторов транскрипции (ядерный фактор гепатоцитов – (HNF)-1α, HNF-1β, HNF-4α, фактор-1 регуляции промотора гена инсулина (IPF-1) и фактор нейрогенной дифференцировки-1 (NEURO-D1)). Факторы транскрипции – это белки, которые связываются с промоторными регионами в генах и активизируют транскрипцию в транспортной РНК. Они инициируют продукцию белков, которые являются важными в развитии поджелудочной железы. Каждый генотип производит уникальный фенотип [21]. В Великобритании, Норвегии, Германии, а также в некоторых азиатских странах наиболее часто встречается мутация HNF-1α (HNF-1α; MODY-3), составляя более 60% всех случаев MODY. Мутации в гене глюкокиназы (MODY-2) имеют наибольшую распространенность в Италии и Франции [22]. На долю остальных известных генов приходится менее 10%. У 15% пациентов с MODY мутации не идентифицированы и отнесены к MODY-X.

Мутации гена глюкокиназы (MODY 2) в гетерозиготном положении приводят к умеренной гипергликемии натощак (5,5–8 ммоль/л), которая обычно не прогрессирует (табл. 1). Это является следствием нарушения чувствительности β-клеток к глюкозе: механизм регуляции гомеостаза глюкозы у этих детей остается на высоком уровне. Секреция инсулина может достигать некоторого максимума, однако инсулиновый ответ не соответствует данному уровню гликемии. Симптомы заболевания обычно отсутствуют, диагноз может быть установлен в любом возрасте при проведении рутинного обследования по поводу другого заболевания. При исследовании в условиях перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ) уровень глюкозы быстро падает до базального уровня (хотя этот уровень гликемии натощак обычно выше 5,5 ммоль/л, но повышение гликемии по сравнению с базальным уровнем в интервале 2 ч обычно не превышает 3,5 ммоль/л. Уровень гемоглобина HbAlc – около или слегка выше верхнего предела нормальных значений. Иногда у детей с MODY ошибочно диагностируется СД1 и назначается инсулинотерапия. Обычно у детей с MODY наблюдается чрезвычайно хорошая, не составляющая большого труда, компенсация углеводного обмена, включая показатели HbAlc, мониторинг уровня гликемии, при небольшой потребности в инсулине <0,5 Ед/кг/сут вне периода медового месяца, без тенденции к кетозу с гипергликемией. У детей с гетерозиготной глюкокиназной мутацией в лечении почти никогда не бывает необходимости [5, 22]. Интересно, что гомозиготная инактивирующая глюкокиназная мутация – очень редкая причина перманентного неонатального диабета (табл. 2).

Дети с мутацией HNF-4α (MODY 3) обычно имеют нормальное содержание глюкозы в крови до подросткового возраста, когда происходит манифестация диабета (табл. 1). Если ребенок с HNF-1α мутацией рожден матерью с СД, диабет у него может быть диагностирован в значительно более раннем возрасте. Начальным нарушением является появление постпрандиальной гипергликемии в результате недостаточного повышения инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой. При проведении ПГТТ уровень глюкозы через 2 ч может быть больше, чем 6 ммоль/л и выше, чем уровень гликемии натощак, даже если уровень глюкозы натощак был в пределах нормы [23].

Дети с HNF-1α мутациями могут достичь компенсации при назначении диеты и особенно чувствительны к сульфонилмочевинным препаратам, реакция на которые в 4 раза выше, чем при СД2 [24]. Эти пациенты могут первоначально хорошо компенсироваться диетой; низкая доза сульфонилмочевинных препаратов может быть добавлена, когда наблюдается повышение HbAlc. Некоторым из этих пациентов в конечном счете потребуется лечение инсулином, поскольку секреторная недостаточность β-клеток прогрессирует. Причины этого прогрессирующего ухудшения функции β-клеток еще не поняты.

MODY 1 (мутация HNF-4α) характеризуется выраженной вариабельностью клинических проявлений – от асимптоматических транзиторных нарушений до быстро прогрессирующих клинических форм с возможным развитием кетоза, нередко на фоне ожирения. Характерна низкая пенетрантность мутантного гена [22].

Пациенты с HNF-1β мутациями (MODY 5) имеют сопутствующий поликистоз почек, который может проявляться клинически от небольших почечных нарушений до тяжелой урогенитальной патологии [25], что делает эту форму заболевания наиболее тяжелой. Заболевание почек нередко предшествует развитию диабета. Среди родственников пациентов часто регистрируется почечная патология с возможным развитием почечной недостаточности. Другие экстрапанкреатические проявления включают маточные и половые аномалии, патологические печеночные тесты, подагру, повышенное выделение солей мочевой кислоты, желудочно-кишечные нарушения типа пилоростеноза. Диабет редко возникает до 10-летнего возраста. Механизм развития диабета – комбинация печеночной инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток. Ухудшение функции β-клеток прогрессирует быстрее, чем при диабете, вызванном HNF-1α мутациями, может встречаться диабетический кетоацидоз, и пациенты не чувствительны к сульфонилмочевинным препаратам. Многие пациенты в конечном счете нуждаются в лечении инсулином.

MODY 4 (мутация IPF-1) – наименее изученная форма вследствие ее редкости, манифестирует обычно в более позднем возрасте – от 17 до 60 лет и старше [26]. Ген фактора – 1 регуляции гена промотора инсулина, мутации которого приводят к развитию MODY 4, также является фактором транскрипции, контролирующим развитие поджелудочной железы и экспрессию ключевых генов, контролирующих работу β-клеток, включая ген инсулина. Генетический дефект приводит к нарушению развития β-клеток и экспрессии переносчиков глюкозы. Возможно развитие микро- и макровасулярных сосудистых осложнений. При гомозиготных мутациях IPF-1 наблюдается врожденная форма диабета с агенезией поджелудочной железы и резко выраженными проявлениями синдрома мальабсорбции.

Неонатальный сахарный диабет (НСД) – редко встречающееся, гетерогенное по своей природе заболевание, проявляющееся в первые 6 мес жизни [27]. Не характерны специфичные для СД1 аутоантитела и предрасполагающие HLA гаплотипы. Выделяют две основные клинические группы: транзиторный НСД (ТНСД) и перманентный НСД (ПНСД) (табл. 2). На долю ТНСД приходится около 50% случаев НСД. Обычно наблюдается внутриутробное замедление физического развития. Гипергликемия, глюкозурия и в некоторых случаях обезвоживание появляются после рождения. Иногда отмечается обменный ацидоз и очень редко кетонурия и кетонемия. Степень гипергликемии различна и может достигать уровня 70–100 ммоль/л. Коматозные состояния для новорожденных не характерны. Этот феномен объясняют особенностью обменных процессов новорожденных, а также антикетогенным эффектом чрезмерной гипергликемии и тяжелой дегидратации. Инсулинотерапия требуется всем больным на протяжении не менее чем 15–18 мес. Возврат заболевания наблюдается чаще в подростковом возрасте или взрослом состоянии. ПНСД никогда не проходит стадии инсулинонезависимости. Больные остаются инсулинозависимыми всю жизнь. Различить эти две формы заболевания в период манифестации сложно, поскольку никаких клинических особенностей, которые могли бы предсказывать, будет ли больной в конечном счете иметь перманентную или транзиторную форму, нет. Однако случаи с перманентной формой не всегда имеют внутриутробную задержку роста, как это наблюдается при ТНСД [22, 26].

Было идентифицировано также множество клинических синдромов, связанных с ПНСД: IPEX синдром (диффузные нарушения аутоиммунитета), митохондриальные заболевания, тяжелая гипоплазия поджелудочной железы, связанная с IPF1 (PDX1)-мутацией, гомозиготная мутация глюкокиназы (нечувствительность к глюкозе, переданный от родителей MODY 2), синдром Уолкотт-Роллисона (сочетающийся с эпифизарной дисплазией) и др. [28, 2, 30] (табл. 2).

Для большинства больных с НСД молекулярная этиология синдрома в настоящее время может быть определена. Выявлено более 10 генов, ответственных за развитие НСД (табл. 2), из которых наибольшее практическое значение имеют активирующая мутация в KCNJ11 и ABCC8 (рецептор к сульфонилмочевине 1 – SUR1) [22, 31].

Kir6. 2 при неонатальном сахарном диабете. Гетерозиготная активирующая мутация в KCJN11 гене, кодирующая Kir6. 2 субъединицу внутреннего ректификационного калиевого канала, как недавно было показано, является наиболее частой причиной диабета, развивающегося до 6-месячного возраста [32]. Калиевые каналы β-клеток глубоко вовлечены в регулирование секреции инсулина. Это — октомерный комплекс, состоящий из 4 внутренних ректификационных калиевых каналов (Kir6.2) и четырех субъединиц рецепторов к сульфонилмочевине (SUR1s). Kir6. 2 связывается с ATФ, что приводит к закрытию канала, а магниевые нуклеотиды связываются с SUR1, вызывающим активацию канала. В состоянии пищевой нагрузки повышение внутриклеточного содержания глюкозы вызывает образование АTФ через гликолиз и закрывает калиевые каналы. Это приводит к деполяризации мембраны клетки и выходу инсулина. Голодание снижает внутриклеточное соотношение ATФ/AДФ, что приводит к открытию калиевых каналов и торможению секреции инсулина. И Kir6.2, и SUR1 жизненно необходимы для правильного регулирования секреции инсулина, поэтому, как было показано, инактивирующая мутация в обоих генах вызывает наследуемую аутосомно- рецессивно персистирующую гиперинсулинемическую гипогликемию у детей грудного возраста, которая характеризуется полной потерей стимулируемой глюкозой секреции инсулина. Активирующая мутация в KCNJ11 вызывает диабет, делая АТФ-зависимый калиевый канал закрытым, несмотря на наличие АТФ. В результате уменьшается выход калия из клетки, что приводит к гиперполяризации мембраны β-клетки и сокращению секреции инсулина. У таких детей обычно развивается инсулинозависимый диабет в возрасте до 6 мес. с кетоацидозом и отсутствием C-пептида. Приблизительно 25% детей с транзиторным неонатальным диабетом также имеют активирующие мутации в KCNJ11, и иногда диабет у таких детей возникает позже 6-месячного возраста без наличия неонатального диабета в анамнезе [5].

У этих детей наблюдается ответная секреция инсулина на сульфонилмочевинные препараты, которые связываются с SUR1 на АТФ-зависимых калиевых каналах и закрывают их через ATФ-независимый путь. Имеются сообщения, что до 90% детей с НСД, вызванным мутацией в KCNJ11, могут быть успешно переведены с инсулина на сульфонилмочевинные препараты, с улучшением гликемического контроля, независимо от длительности СД [33]. Поэтому генетическое тестирование необходимо проводить у всех детей с манифестацией диабета до 6-месячного возраста. Дополнительным поводом для проведения исследования мутации KCNJ11 является семейный анамнез со случаями диабета, возникшего в раннем возрасте, хотя некоторые дети имеют мутации de novo. Как только ребенок будет стабилизирован на инсулинотерапии, а Kir6.2 диабет установлен, может быть предпринята попытка перевода на сульфонилмочевинные препараты.

Впервые был описан у ребенка с агенезией поджелудочной железы и признаками эндокринной и экзокринной недостаточности. Промоторный инсулиновый фактор 1, казалось, был хорошим кандидатом для исследования роли экспрессии этого гена в развитии агенезии поджелудочной железы и регуляции ее экзокринной и эндокринной функции, а позже — как регулятора экспрессии гена инсулина и соматостатина. Ребенок был гомозиготным по отдельной нуклеотидной делеции в пределах кодона 63 в IPF-1 (Pro63fsdelC).

Синдром IPEX — иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленная.

Изначально был описан Powell с соавт., а позднее Bennett с соавт., которые описывали этот синдром как редкую гетерогенную группу нарушений с фатальным исходом. При данном синдроме наблюдается повреждение многих органов и тканей с развитием НСД, колита с тяжелой хронической диареей с атрофией реснитчатого эпителия, аутоиммунным тиреоидитом с гипотиреозом, экземы, гемолитической анемии, тромбоцитопении и частыми инфекциями. Большинство детей умирают на первом году жизни от тяжелого сепсиса. В некоторых из этих случаев была описана агенезия островков Лангерганса.

В начале 1970-х гг. Wolcott и Rallison описали новое рецессивное заболевание у 3 сибсов с развитием перманентного врожденного или манифестировавшего в младенчестве СД, множественной эпифезиальной дисплазии и задержки роста. При аутопсии обнаружены множественные поражения разных органов: тяжелая гипоплазия поджелудочной железы с дезорганизацией архитектуры островков, с небольшим количеством инсулин-положительных и преобладанием глюкагон-положительных клеток, гистологические изменения костной ткани, кардиомегалия, дисплазия коры мозжечка. Клинически определялись НСД, задержка интеллектуального развития, почечная и печеночная дисфункция. При таких множественных поражениях у пациента была обнаружена лишь одна мутация — мозаичная делеция части хромосомы 15 (15q11-12) в 65% исследованного кариотипа. В 2000 г. Delepine с соавт. использовал два близкородственных семейства, чтобы исследовать локус 2pl2. В пределах этого локуса находится ген EIF2AK3, который активно экспрессируется в островковых клетках, действуя в качестве регулятора синтеза белка. Анализ родственных семей с синдромом Уолкотта-Роллисона подтвердил мутации в виде замены аминокислоты, встречающиеся в EIF2AK3, связанные с заболеванием в каждой семье.

Синдром Вольфрама, известный также как DIDMOAD-синдром (акроним основных его составляющих: несахарный, сахарный диабет — diabetes insipidus, diabetes mellitus, оптическая атрофия – optic atrophy и тугоухость – deafness). Это наследуемый аутосомно-рецессивно синдром, ассоциированный с инсулинозависимым диабетом и прогрессирующей атрофией зрительного нерва, диагностируемыми до 16-летнего возраста [34]. Другие особенности включают двустороннюю прогрессирующую нейросенсорную тугоухость, несахарный диабет центрального генеза, дисфункцию автономной нервной системы, которая приводит к развитию нейропатического мочевого пузыря, и другим признакам нейродегенерации, включая мозжечковую атаксию, миоклональную эпилепсию и атрофию ствола мозга. Полный фенотип встречается приблизительно у 75% пациентов. Диабет – неаутоиммунный, клинические проявления недостаточности инсулина появляются в среднем в возрасте около 6 лет [34, 4]. Средний возраст смерти при синдроме Вольфрама – 30 лет, а развитие полного фенотипа наблюдается с увеличением возраста.

Развитие синдрома является следствием инактивирующей мутации в гене Wolfram (WFS-1), впервые описанной в 1998 г. [36]. К настоящему времени обнаружено уже около 150 мутаций, которые распределены на любых участках гена. В 95% случаев их составляют миссенс и нонсенс мутации, а также делеции в 8 экзоне гена. В белых европейских популяциях наиболее часто повторяются инактивирующие мутации в карбоксильном конце (c. 2648-2651delTCTT; F883fsX950) [37]. Продуктом экспрессии данного гена является трансмембранный транспортный белок Wolframin в эндо-плазматическом ретикулуме (ЕР). Предполагается, что он играет роль в регуляции внутриклеточного кальциевого обмена в клетках поджелудочной железы и лимбической системы, чем, возможно, и обусловлена клиническая картина синдрома. Панкреатические β-клетки являются одними из наиболее чувствительных клеток к стрессу в EР, и причиной развития диабета при синдроме Вольфрама является апоптоз, обусловленный стрессом в ЕР. Мутации в WFS-1 обнаружены у 90% пациентов. У отдельных больных обнаруживаются митохондриальные мутации. Взаимосвязь фенотипических проявлений с генетическими мутациями изучается.

Очень важным аспектом для пациентов с этим разрушительным диагнозом является поддержка семей и обучение детей практическим навыкам, пока у них сохраняется приемлемая острота зрения, хирургическая коррекция органа слуха, а также коррекция атонии мочевого пузыря (обеспечение пассажа мочи), с целью профилактики развития гидронефроза и хронической почечной недостаточности.

Факторы, которые наводят на мысль о наличии митохондриального диабета — материнское наследование (поскольку митохондриальные заболевания наследуются исключительно по материнской линии) и сопутствующие тугоухость, миопатии или неврологические нарушения. Митохондрии – это внутриклеточные органеллы, отвечающие за образование энергии путем окислительного фосфорилирования. Митохондриальные заболевания могут развиваться вследствие мутаций в митохондриальной или ядерной ДНК, поскольку гены от обоих геномов кодируют процессы окислительного фосфорилирования.

Несмотря на выявление ряда мутаций и делеций, наиболее важной причиной возникновения митохондриальных форм диабета являются точечные мутации в паре нуклеотидов в положении 3243 в гене митохондриальной транспортной РНК [38]. Эта мутация была описана в семье с мягкой формой СД2 с началом во взрослом возрасте и нейросенсорной тугоухостью. Диабет, вызванный мутацией в паре нуклеотидов 3243, обычно диагностируется в 3–5-м десятилетиях жизни, но может манифестировать от конца юношеского возраста до середины 80-летнего возраста. Гипергликемия в момент диагностики обычно умеренная, легко компенсируется диетой, но в дальнейшем имеет тенденцию к прогрессированию. Этот синдром получил название MIDD — maternally inherited diabetes and deafness, характерно наличие СД2 у матери [34, 39]. В основе патогенеза, как представляется, лежит недостаточность β-клеток с очевидной сниженной секрецией инсулина при нормальной чувствительности к инсулину. Та же самая митохондриальная мутация может привести к менее частой, но серьезной митохондриальной энцефалопатии с лактацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS). У членов семьи могут наблюдаться различные сочетания этих симптомов. MELAS, развивающийся в детстве, начинается с появления двусторонней тугоухости с раннего возраста, и затем манифестацией диабета, приступы в виде инсультоподобных эпизодов и энцефалопатия наблюдаются в третьем или четвертом десятилетии. Митохондриальный диабет часто сочетается с сенсорной глухотой и низким ростом. Заболевание характеризуется прогрессирующей неаутоиммунной недостаточностью β-клеток, которая в дальнейшем может привести к остро возникающей потребности в инсулине. Специфического лечения митохондриального диабета не существует, и пациенты обычно нуждаются в инсулинотерапии при установления диагноза.

Тиаминчувствительная мегалобластическая анемия (синдром Роджерса) – редкий рецессивный генетический синдром, с ранним развитием мегалобластической анемии, чувствительной к тиамину, сочетающийся с диабетом и нейросенсорной глухотой. Синдром возникает вследствие мутации гена SLC19A2 [40]. Этот ген кодирует мембранный белок, являющийся транспортером для тиамина. Диабет при данном синдроме является инсулинодефицитным, у некоторых больных какое-то время хорошо компенсируется назначением тиамина в дозе 25 мг в день, однако в последующем он становится инсулинозависимым. У большинства больных дозы инсулина в пределах 0,5 Ед/кг массы в день достаточно для поддержания хорошего гликемического контроля на протяжении первой декады жизни. Прием тиамина не влияет на выраженность тугоухости [41].

Синдромы резистентности к инсулину: инсулиновая резистентность типа А, синдромы Донахью, Рабсона-Менденхолла и частичная или тотальная липодистрофия.

Дефекты в инсулиновых рецепторах вызывают целый спектр различных фенотипов инсулинорезистентности – от тяжелого синдрома Донахью до относительно мягкой инсулинорезистентности типа А. Основными симптомами всех синдромов резистентности к инсулину являются acanthosis nigricans, избыток андрогенов и значительное повышение концентрации инсулина при отсутствии ожирения. Чем тяжелее резистентность к инсулину и чем раньше она проявляется, тем более вероятно развитие диабета [42]. Основные клинические признаки этих синдромов представлены в таблице 3.

Пациенты с синдромом Донахью (называемом еще лепречаунизмом) имеют тяжелую внутриутробную задержку в росте, полное отсутствие подкожно-жировой клетчатки при рождении, лицевой дисморфизм («эльфоподобное лицо» с большими шаровидными глазами, оттопыренными ушами и микрогнатией), вздутый живот и нарушение гомеостаза глюкозы, характеризующееся гипогликемией натощак и постпрандиальной гипергликемией. Пациенты имеют менее чем 10% связывание инсулина дикого типа и другие преждевременные стоп-мутации или мутации экстрацеллюлярного домена рецептора. Пациенты погибают обычно в первые 2 года жизни. В противоположность этому, пациенты с синдромом Рабсона-Менденхолла имеют мутации в интрацеллюлярном домене рецептора, и уровень связывания инсулина составляет 20% от нормального. В отличие от синдрома Донахью, пациенты имеют дисплазию десен и зубов, быстрый рост ногтей и гирсутизм. У пациентов развивается прогрессирующий диабет с кетоацидозом, большинство доживают до подросткового возраста. При инсулиновой резистентности типа А наблюдается преимущественно поражение лиц женского пола подросткового возраста, наблюдается тяжелая инсулинорезистентность, проявления гиперандрогении и acanthosis nigricans. Девушки могут иметь разную степень гиперандрогении – от мягкого гирсутизма до тяжелой вирилизации. Диабет или нарушенная толерантность к глюкозе является одним из наиболее поздних проявлений синдрома и может быть компенсирован метформином [5, 43].

Терапия тяжелой резистентности к инсулину представляет большие сложности. У большинства больных диабетом не удается достичь эффективного контроля углеводного обмена, часто развиваются хронические осложнения диабета. При лечении используют препараты, повышающие чувствительность к инсулину (метформин и глитазоны), однако они мало эффективны при крайне выраженной резистентности к инсулину. Инсулин является основным лечебным препаратом, его назначают в дозах, достигающих 500 Ед/сут. Наибольший эффект получают при использовании инсулиновых помп. На ранней стадии локальной липодистрофии эффективно назначение метформина, и лечение инсулином не требуется. При генерализованной липодистрофии может развиться тяжелая декомпенсация диабета, поэтому попытки лечения бигуанидами могут предприниматься только в научно-исследовательских учреждениях [43].

Синдром Альстрема — заболевание, передающееся аутосомно-рецессивным путем. В состав синдрома входят: дистрофия сетчатки, сенсоневральная тугоухость, ранний дебют ожирения (до года) [44], сахарный диабет, гиперлипидемия, кардиомиопатия, патология печени. Распространенность — меньше чем 1:100 000 детского населения.

Прогрессирующая дистрофия колбочек сетчатки вызывает нистагм и светобоязнь, наблюдающиеся с грудного возраста, и приводит к слепоте во втором десятилетии; глухота развивается уже в детском возрасте. Возможна дилятационная кардиомиопатия, которая может развиваться в любом возрасте, начиная с грудного. Высок риск развития острой кардиомиопатии с летальным исходом в любом возрасте. Ожирение также развивается в грудном возрасте, а СД возникает у 70% пациентов во втором или третьем десятилетии с выраженным гиперинсулинизмом и инсулинорезистентностью. Клинически определяется acanthosis nigricans, артериальная гипертензия [45]. Часто встречаются печеночный стеатоз, гипогонадотропный гипогонадизм у пациентов мужского пола, гипотиреоз (табл. 3). Характерна макропротеинурия, развивающаяся во втором десятилетии жизни.

Кардиомиопатия является причиной смерти в первые три десятилетия жизни (27%), почечная недостаточность – в более зрелом возрасте.

Мутации в гене ALMS1, картированном в локусе 2p13.1, были описаны в 2002 г. [45]. Ген ALMS1 состоит из 23 экзонов и кодирует полипептид из 4169 аминокислот с молекулярной массой 461,2 kDa. Белок ALMS1 имеет неизвестную функцию, определяется около центросом и в основании ресничек. Предполагается, что участвует во внутриклеточном транспорте. В лечении пациентов в детском возрасте предпочитают диетотерапию и препараты бигуанидов, также эффективно назначение инсулина, артериальная гипертензия поддается коррекции ингибиторами АПФ.

Несмотря на данные последних лет о наличии неиммунных форм СД в детском возрасте, абсолютное большинство детей с СД имеют диабет 1 типа. Проблемы возникают при выявлении невысокой гипергликемии, часто случайно обнаруживаемой, в отсутствие клинических проявлений, когда речь может идти о ранней диагностике диабета 1 типа, либо о мягкой манифестации заболевания, характерной для диабета 2 типа или MODY. У детей с избыточной массой тела, независимо от остроты манифестации заболевания, необходимо исключить диабет 2 типа. Мягкая манифестация у ребенка без ожирения может быть связана с ранней диагностикой диабета 1 типа либо наличием MODY; следует иметь в виду, что возможны случаи диабета 2 типа у не страдающих ожирением пациентов.

Ключом к диагнозу синдромальной формы диабета являются анамнез и обследование; семейный анамнез диабета чрезвычайно важен, особенно, когда имеется явный материнский анамнез – наличие у матери диабета и глухоты или эпилепсии (митохондриальный диабет) или аутосомно-доминантное наследование в семье (MODY). Большое значение имеет информация о предыдущих случаях ранней смерти у детей или самопроизвольных абортах, особенно при аутосомно-рецессивных заболеваниях. Большие сложности в диагностике представляют спорадические формы, причина которых может быть в недостаточной информации по семейному анамнезу, низкой экспрессией мутантного гена либо мутацией de novo. Исследования должны включать диагностику нейросенсорной тугоухости, нарушения зрения, задержку развития. Используются иммунологические исследования – определение аутоантител к глютаматдекарбоксилазе, тирозинфосфатазе, островковым клеткам и инсулину для исключения диабета 1 типа, аудиограмма и офтальмологические исследования, определение базального и в процессе нагрузки глюкозой или углеводистым завтраком уровня инсулина и C-пептида, для выявлени