Область исследований сахарного диабета (СД) постоянно расширяется. В этом году во время 72-й научной сессии Американской диабетичес­кой ассоциации (ADA) были представлены результаты исследования ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention– уменьшение последствий СД путем раннего назначения инсулина гларгин) [1]. 

В Российской Федерации, как и во всех странах мира, повсеместно отмечается рост заболеваемости СД 2 типа (СД2). Масштабность проблемы определяется и тем, что у значительной части населения наблюдается предиабет – нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) или нарушение гликемии натощак (НГН). Согласно предварительным прогнозам Международной Диабетической федерации (IDF), ожидается увеличение количества больных НТГ с 366 млн (2011 г.) до 552 млн к 2030 г. [2]. Ежегодно примерно у 10–12% лиц с НТГ развивается СД2, а гликемия натощак более 5,6 ммоль/л повышает риск перехода НТГ в СД2 в 3,3 раза [3]. 

СД2 представляет собой фактор высокого риска ухудшения сердечно-сосудистого прогноза, при этом вероятность развития сердечно-сосудистого события напрямую связана с уровнем гипергликемии и значимо возрастает не только при явном СД2, но и на стадии предиабета [4, 5, 6, 7]. Известно, что нарушение нормальной секреции инсулина начинается задолго до момента постановки диагноза СД2. Уже на стадии НТГ частота поражения коронарных артерий атеросклерозом существенно выше, чем у лиц с нормогликемией [8]. Следовательно, важность проблемы предиабета определяется тем, что это нарушение является предиктором не только СД2, но и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Анализ распространенности нарушений углеводного обмена при остром коронарном синдроме, включавший более 2 тыс. больных, продемонстрировал, что у трети пациентов эти нарушения были диагностированы ранее. Однако после целенаправленного обследования впервые выявленный СД2 был выявлен у 14% пациентов, НТГ – у 37% лиц [9].

По данным другого международного исследования (Norfolk cohort of the European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition), мужская смертность от ССЗ у лиц с СД2 и без него ассоциирована с уровнем HbA1c. Оказалось, что даже при HbA1c на верхней границе нормы (5–6%) сердечно-сосудистая смертность была выше, чем при HbA1c менее 5%. Причем превышение уровня показателя на 1% повышало риск смерти на 28% и делало это независимо от возраста, уровня артериального давления, холестерина, массы тела и табакокурения [10].

Мета-анализ Coutinho M. и соавт. включал более 95 тыс. пациентов без СД, наблюдавшихся в среднем 12,4 года; за столь продолжительный период наблюдения у части пациентов развились нарушения углеводного обмена. Было установлено, что существует прямая связь между развитием ССЗ не только с постпрандиальной гипергликемией, но и с гликемией натощак. При уровне гликемии натощак, превышающем 6,1 ммоль/л, риск развития сердечно-сосудистых событий в последующие 12,4 года повышался в 1,33 раза [11].

Несомненно, оптимизация метаболического контроля имеет большое значение в контексте возможности снижения частоты хронических осложнений. Это заставляет искать подходы к дальнейшему улучшению результатов сахароснижающей терапии. Ухудшение гликемического контроля связано с прогрес­сирующим течением СД2, которое сопровождается постепенным снижением функции β-клеток примерно на 5% в год [12, 13]. Уменьшение глюкотоксичности на ранних стадиях заболевания потенциально позволяет сохранить функциональную активность β-клеток. Например, в исследовании Weng J. и соавт., включавшем пациентов с впервые выявленным СД2 (HbA1c 9,7%), ранняя инсулинотерапия характеризовалась благоприятными исходами относительно сохранения функции β-клеток, восстановления первой фазы секреции инсулина и достижения ремиссии по сравнению с пероральными сахароснижающими препаратами [14]. Поэтому большой интерес представляет изучение возможности раннего назначения инсулина на начальных стадиях развития СД2. 

В настоящее время пересматриваются многие традиционные представления о фармакотерапии СД2, включая инсулинотерапию, которая относится к одному из наиболее востребованных фармакологических подходов. Однако, не было полной ясности в отношении влияния инсулина на процессы атерогенеза, тем более при ранней инсулинотерапии. Но вместе с тем известно, что инсулин оказывает противовоспалительный и кардио­протективный эффекты, подавляющие прогрессирование атеросклероза.

Создание и внедрение в клиническую практику препаратов с улучшенными фармакологическими свойствами позволяет эффективно и безопасно достигать компенсации углеводного обмена. Инсулин гларгин (Лантус®) – аналог человеческого инсулина длительного действия, однократное введение которого обеспечивает базальный контроль гликемии в течение суток. Беспиковый предсказуемый профиль его действия позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск гипогликемий и вариабельность концентраций глюкозы в течение суток по сравнению с другими базальными инсулинами [15]. Кроме того, 24-часовая длительность действия инсулина гларгин позволяет вводить его 1 раз в сутки, что является несомненным преимуществом. Важно, что инсулин гларгин обеспечивает базальный контроль гликемии в течение суток независимо от времени введения (утром или перед сном) и места введения.

Инсулин гларгин впервые появился на мировом рынке в 2000 г., в РФ зарегистрирован в марте 2003 года. Эффективность и безопасность его применения у пациентов с СД2 была неоднократно подтверждена в контролируемых клинических исследованиях [16–18]. Уже не один год ведутся дебаты по поводу риска онкологических заболеваний при применении инсулина гларгин, несмотря на то, что в недавнем анализе Home P.D и соавт. (2009) было показано отсутствие подобной связи [18]. Вместе с тем требовались длительные исследования, направленные на оценку долгосрочной безопас­ности в плане риска развития сердечно-сосудистых исходов и злокачественных новообразований у больных СД2 на фоне применения инсулинотерапии. 

Учитывая, что в патогенезе сосудистых осложнений СД2 значительная роль отводится оксидативному стрессу, в течение последних трех десятилетий широко использовались антиоксиданты. Определенный эффект при этом был получен в большей степени при нейропатии, чем при сердечно-сосудистых осложнениях. Несмотря на их широкое внедрение в клиническую практику, многочисленные исследователи отмечают, что причиной смерти у 67% больных СД2 являлись сердечно-сосудистые осложнения [19–21]. Нельзя снимать со счета и тот факт, что причиной ускоренного атерогенеза у больных СД2 является и дислипидемия [22]. В популяции лиц пожилого возраста без СД2 широкое применение с целью профилактики атеросклероза получили омега-3 жирные кислоты [23, 24]. Однако, достоверных данных о протективном эффекте омега-3 жирных кислот в популяции больных СД2 до последнего времени не имелось. Эти факты стали основой для инициации крупномасштабного многоцентрового рандомизированного международного исследования, известного под названием ORIGIN. 

Исследование ORIGIN было спланировано для оценки эффектов терапии инсулином гларгин, по сравнению со стандартной терапией, на исходы сердечно-сосудистых заболеваний. 

ORIGIN – многоцентровое исследование в параллельных группах по оценке эффективности применения инсулина гларгин в сравнении со стандартной сахаро­снижающей терапией, в сосокупности с терапией полиненасыщенных жирных кислот ряда омега-3 в сравнении с плацебо в отношении снижения риска сердечно-сосудистой заболеваемости и/или смертности у пациентов с высоким риском возникновения сосудистых заболеваний при наличии нарушения гликемии натощак, нарушения толерантности к глюкозе или СД2 на ранней стадии [1 , 25]. Это самое крупное и длительное исследование в области диабета из всех, проводимых до сих пор. Исследование ORIGIN охватило 40 стран, в том числе Россию; средняя длительность наблюдения больных составила 6,2 лет. По своему дизайну ORIGIN было рандомизированным плацебо-контролируемым клиническим исследованием факториального дизайна 2х2 (рис. 1). 

Согласно дизайну, пациенты были рандомизированы на группы стандартной терапии плюс омега-3 жирные кислоты или плацебо, и также на группы, в которых титровалась доза инсулина гларгин до целевого уровня гликемии натощак (5,3 ммоль/л), плюс омега-3 жирные кислоты или плацебо.

В исследовании приняли участие 12 537 пациентов (средний возраст 63,5 лет, 35% женщин) с предиабетом, впервые выявленным СД2, СД2 на ранней стадии и высоким риском развития ССЗ (табл. 1). 

Критерии включения больных в исследование ORIGIN приведены в таблице 2. Критериями исключения были:

Первая конечная точка включала сердечно-сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда или нефатальный инсульт, первичную смертность от ССЗ, не приведший к смерти инфаркт миокарда, инсульт, процедуру реваскуляризации либо госпитализацию вследствие сердечной недостаточности. Вторичная конечная точка включала: а) микрососудистые осложнения, б) частоту перехода предиабета в явный СД2 и все случаи смерт­ности.

При анализе сформированные в ходе рандомизации группы пациентов были сопоставимы и однородны по основным клинико-демографическим характеристикам, включая возраст, пол, курение и другие факторы сердечно-сосудистого риска. Среди включенных в исследование пациентов, 6264 участника были рандомизированы в группу, получавшую инсулин гларгин, доза которого титровалась до нормализации уровня гликемии натощак (целевой уровень 5,3 ммоль/л). Стартовая доза гларгина определялась в зависимости от уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН), в дальнейшем дозу повышали в соответствии с принятым алгоритмом. Участники исследования, распределенные в группу стандартной терапии, получали лечение по усмотрению исследователя в соответствии с принятыми стандартами терапии, включая меры по изменению образа жизни, диету, метформин, сульфонилмочевину и другие пероральные сахароснижающие препараты.

Учитывая наличие высокого сердечно-сосудистого риска, более половины пациентов каждой из групп получали статины, β-блокаторы, 70% – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА) в связи с артериальной гипертензией; столько же – антиагрегантную терапию. В целом, не отмечено различий между группами по исходной частоте применения указанных препаратов.

При анализе динамики показателей углеводного обмена можно отметить, что через год средний уровень ГПН в группе пациентов, получавшей инсулин гларгин, составил 5,2 ммоль/л и сохранялся до конца исследования (медиана уровня ГПН 5,2 ммоль/л vs 6,0 ммоль/л в группе стандартного лечения). 

В целом, при применении инсулина гларгин был достигнут целевой гликемический контроль, сохранявшийся в течение 6,2 лет дальнейшего наблюдения. Уровень HbA1c в группе гларгина снизился с 6,4% до 5,9% к концу первого года исследования. В группе стандартной терапии на данном этапе наблюдения этот показатель снизился до 6,2%, различие между группами составило  0,3% (р<0,001) (рис. 2).

В процессе наблюдения средняя доза инсулина гларгин возросла с 0,3 МЕ/кг/сут на 1-м году терапии до 0,40 МЕ/кг/сут к 6-му году (т.е. 28 МЕ при массе тела 70 кг). 

Оценка отдаленного прогноза за период 6,2 года по первичным конечным точкам была сходной в группах инсулина гларгин и стандартной терапии. Так, частота нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или смерти в результате цереброваскулярных болезней (1-я комбинированная конечная точка) в группе пациентов, получавших инсулин гларгин, составила 2,94/100 пациенто-лет терапии, а в группе получавших стандартную терапию – 2,85/100 пациенто-лет терапии (ОШ 1,02; ДИ 95% 0,94–1,11; р=0,63). Частота развития сердечно-сосудистых событий, включенных во 2-ю конечную точку, также оказалась одинаковой в обеих группах: 5,52/100 пациенто-лет терапии, и 5,28/100 пациенто-лет терапии в каждой из групп соответственно (ОШ 1,04; ДИ 95% 0,97–1,11; р=0,27). Также были схожи результаты по общей смертности (ОШ 0,98; ДИ 95% 0,90–1,08; р=0,70). Иными словами, инсулин гларгин не оказал статистически достоверного положительного или отрицательного влияния на исходы ССЗ, по сравнению со стандартной терапией в течение периода исследования.

Отсутствовали достоверные различия между группами по другим дополнительным исходам, включающим совокупный критерий микрососудистых исходов (ОШ 0,97; ДИ 95% 0,90–1,05; р=0,43) и смертность по любой причине (ОШ 0,98; ДИ 95% 0,90–1,08; р=0,70). 

Итак, важными результатами этой части исследования ORIGIN явилось то, что нормализация уровня ГПН терапией гларгином никак не отразилась на исходах ССЗ у участников с ранними стадиями дисгликемии в течение всего периода исследования по всем первым конечным точкам и не сопровождалась увеличением общей смертности. 

С одной стороны, достижения идеального гликемического контроля за данный отрезок времени у пациентов с дисгликемией, по-видимому, было недостаточно для значимого влияния на отдаленный прогноз. Эволюция нарушений углеводного обмена свидетельствует: макрососудистые осложнения формируются в течение достаточно длительного периода времени. Это позволяет предположить, что на частоте этих тяжелых осложнений эффект лечения сказывается отсроченно, и для получения достоверных данных по снижению их риска необходим более продолжительный период наблюдения. Например, анализ 13-летнего датского исследования Steno-2 показал, что лишь по истечению такого срока при многокомпонентном контроле сахарного диабета было отмечено достоверное снижение частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний на 46% [26]. Известно, что помимо глюкозотоксичности, многие другие значимые факторы – артериальная гипертензия, повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности, низкий уровень липопротеидов высокой плотности, курение и висцеральное ожирение – способствуют развитию неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза и, соответственно, требуют активной коррекции [12, 22]. Все перечисленные факторы риска имели пациенты, включенные в исследование ORIGIN. Причина высокой сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при СД2 заключается именно в сочетании нескольких факторов риска быстрого развития и прогрессирования атеросклероза. Особенность факторов риска заключается в том, что они, как правило, усиливают неблагоприятное воздействие друг друга. Причем, роль ведущих факторов риска на разных этапах прогрессирования атеросклероза может отличаться. К тому же, в ряде исследований показано отсутствие существенного влияния даже интенсивной сахароснижающей терапии на риск сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 [12, 22, 27]. Это дает основание считать, что лишь комплексное эффективное воздействие на все факторы риска развития и прогрессирования ССЗ, помимо достижения нормогликемии, позволяет улучшить прогноз заболевания у больных СД2. 

Особый интерес вызывают результаты исследования ORIGIN в отношении возможности регресса предиабетических метаболических нарушений. К концу периода наблюдения стало ясно, что применение инсулина гларгин позволяет замедлить прогрессирование заболевания от стадии предиабета к СД2 на 28% (ОШ 0,72, ДИ 95% 0,58–0,91; р=0,006) и приводит к уменьшению новых случаев заболевания. Гипергликемия представляет собой не только основное метаболическое нарушение при СД2, но и главную мишень для фармакотерапии. Инсулин гларгин позволяет быстро устранить феномен глюкозотоксичности, достигнуть нормогликемии натощак, уменьшить среднесуточную экскурсию глюкозы, что приводит к увеличению секреторного потенциала β-клеток [15–18]. Вместе с тем, точный механизм благоприятного влияния инсулина гларгин на секреторную активность β-клеток не до конца ясен. Однако, результаты исследования ORIGIN, свидетельствующие о новом аспекте действия инсулина гларгин, повышают интерес к гипотезе о том, что инсулин обладает антиапоптотичес­ким эффектом, а также является метаболическим протектором от воздействия различных проапоптотических стимулов [28]. Иначе говоря, терапия дисгликемии способствует приближению к функциональным возможнос­тям β-клеток [29]. Полученные новые данные имеют большое научно-практическое значение, и, несомненно, должны стимулировать дальнейшее изучение данного вопроса.

Таким образом, это масштабное исследование продемонстрировало, что поддерживая в течение длительного времени стабильный уровень HbA1c, близкий к норме, возможно замедлить прогрессирование предиабета в явный СД2. 

Отдельного внимания заслуживает то, что достижение и поддержание уровня HbA1c, близкого к норме, у больных с дисгликемией, получавших инсулин гларгин (Лантус®), ассоциировалась с низким риском эпизодов гипогликемий. В клинической практике особый интерес всегда представляет анализ нежелательных эффектов инсулинотерапии, которые, по сути, являются лимитирующими и при инициации, и при интенсификации сахароснижающей терапии. К тому же риски гипогликемий – это частое препятствие на пути необходимой титрации инсулина. Напомним, что в исследование ОRIGIN были включены пациенты, входящие в группу высокого риска ССЗ, с метаболическими нарушениями, предшествующими диабету, или с СД2 на ранней стадии. Результаты ORIGIN свидетельствуют о низкой частоте как любого гипогликемического эпизода, так и тяжелых гипогликемий. Тем не менее, стоит отметить, что у 43% пациентов, получавших инсулин гларгин, гипогликемических эпизодов не было зафиксировано на протяжении всего исследования. В группе получавших инсулин гларгин частота тяжелой гипогликемии составила 1,00 эпизод на 100 пациентов-год, а в группе получавших стандартную терапию – 0,31 на 100 пациентов-год (р<0,001). Общая частота гипогликемии в группе получавших инсулин гларгин составила 16,7 пациентами на 100 пациентов-год, по сравнению с 5,2 пациентов на 100 пациентов-год стандартной терапии (р<0,001).

Следует отметить, что далеко не во всех рандомизированных клинических исследованиях (UKPDS, ACCORD, VADT), несмотря на более высокий уровень НbA1с к концу наблюдения по сравнению с уровнем показателя, достигнутого в исследовании ORIGIN, отмечена низкая частота гипогликемий [27]. 

По данным таких исследований, как UKPDS, ACCORD, VADT снижение уровня НbA1с сопровождалось увеличением частоты гипогликемических эпизодов (рис. 3).

Наиболее тяжелые последствия гипогликемий напрямую связаны с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [30]. Вместе с тем, гипогликемические эпизоды, частота которых была невысокой на фоне применения гларгина, не оказали отрицательного влияния на прогноз заболевания, о чем свидетельствовало отсутствие разницы в отношении сердечно-сосудистых исходов в группах, получавших гларгин или стандартную терапию. Следовательно, низкий риск гипогликемий на фоне гларгина свидетельствует о возможности не только длительного, но и безопасного контроля гликемии. 

Проблемой лечения СД2 нередко является повышение массы тела пациентов, в частности на инсулинотерапии. Тем не менее, следует учитывать, что чем меньше первоначальная концентрация HbA1c при старте инсулинотерапии, тем меньше ожидаемая прибавка массы тела [17, 30, 31, 32]. Исходно пациенты, включенные в исследование ORIGIN, характеризовались избыточной массой тела (ИМТ 29,8±5,2 кг/м2 в группе инсулина гларгин и 29,9±5,3 кг/м2 в группе стандартной терапии). Существенно, что в группе получавших инсулин гларгин наблюдалось небольшое увеличение массы тела, 1,5 кг за столь продолжительный период наблюдения. При этом в группе стандартной терапии масса тела пациентов снизилась на 0,5 кг. Иными словами, при длительном применении инсулина гларгин процент увеличения массы тела был незначительным. Подобный результат имеет большое значение, ведь увеличение массы тела у больных СД2 со временем становится одной из причин ухудшения гликемического контроля. 

Известно, что СД2 является доказанным фактором риска злокачественных заболеваний поджелудочной железы, кишечного тракта, эндометрия, молочной железы и др., что было продемонстрировано в эпидемиологичес­ких исследованиях [33, 34]. В исследовании ORIGIN получены неопровержимые доказательства того, что длительная терапия инсулином гларгин не увеличивает частоту злокачественных новообразований, в том числе и у пациентов с предиабетом. В этом исследовании не было обнаружено какой-либо связи между применением инсулина гларгин и повышением риска развития любого онкологического заболевания (ОШ 1,00; ДИ 95% 0,88–1,13; р=0,97). Ни совокупный анализ по всем видам рака, ни анализ по конкретным типам опухолей различной локализации не показал повышения риска при длительной терапии инсулином гларгин.

В настоящее время продолжается наблюдение за пациентами, участвовавшими в исследовании ORIGIN и включенными в продленную фазу исследования – ORIGINALE (Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention and Legacy Effect).

Таким образом, благодаря результатам исследования ORIGIN в настоящее время инсулин гларгин (Лантус®) стал наиболее изученным аналогом инсулина в лечении диабета. В целом, исследование ORIGIN добавило новые важные данные, показывающие потенциальные преимущества и риски начала терапии инсулином гларгин на более раннем этапе течения СД2. Основные результаты ORIGIN говорят о следующем: