В ряде исследований установлено снижение чувствительности к эндогенному и экзогенному инсулину у больных с почечной недостаточностью [1–4]. При хронической болезни почек (ХБП) недиабетического генеза чувствительность к инсулину снижается при падении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 50–60 мл/мин/1,73 м2 [1, 3]. Уремия характеризуется инсулинорезистентностью мышечной ткани и, вероятно, печени. Снижению чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе у больных с ХБП способствуют замедление деградации контринсулярных гормонов (глюкагона и кортизола), атерогенная дислипидемия (особенно у больных с нефротическим синдромом), частые инфекционные осложнения (табл. 1). В последние годы обсуждается роль воспаления в развитии инсулинорезистентности при уремии [5].

Вместе с тем, нарушение функции почек у больного сахарным диабетом (СД) на инсулинотерапии приводит к замедлению расщепления инсулина. Время полужизни инсулина в крови начинает увеличиваться при снижении СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м2. При СКФ ниже 6 мл/мин/1,73 м2 почечная элиминация инсулина не превышает 0,5 Ед/сут [6].

Поэтому серьезной проблемой у многих больных СД с почечной недостаточностью становится гипогликемия. Почечная недостаточность удваивает риск гипогликемии у больных СД. ХБП является самостоятельным фактором риска гипогликемий даже у лиц без СД. Гипогликемия, в свою очередь, повышает смертность больных с ХБП [7].

У пациентов с ХБП нарушена способность печени отвечать на контринсулярные гормоны увеличением продукции глюкозы. У большинства больных нарушено распознавание гипогликемий, а также снижена секреция контринсулярных гормонов в условиях гипогликемии. Причиной этого является дисфункция вегетативной нервной системы, вызванная диабетической автономной нейропатией. Наши исследования [8] и данные других авторов [9] свидетельствуют, что степень вегетативной дисфункции у больных СД усиливается по мере развития патологии почек и достигает наибольшей выраженности при уремии. Это объясняется тем, что на патологию нервной системы, индуцированную диабетом, наслаиваются изменения, вызванные снижением функции почек, анемией, уремической интоксикацией.

Процедуры диализа оказывают сложное влияние на уровень инсулина и глюкозы в крови. С одной стороны, во время сеанса гемодиализа осуществляется дополнительный клиренс инсулина, выраженность которого зависит от типа используемых мембран. Показано, что клиренс инсулина при использовании полисульфоновых мембран несколько выше, чем при применении мембран из триацетата целлюлозы [10]. С другой стороны, на гемодиализе повышается риск гипогликемий вследствие потери глюкозы во время сеансов (до 100 г за один сеанс). Наиболее резкое снижение гликемии наблюдается, если используются диализирующие растворы, не содержащие глюкозу [11].

Перевод пациента на лечение диализом обычно сопровождается повышением чувствительности к инсулину вследствие частичного устранения уремической интоксикации и коррекции ацидоза. Установлено, что захват и неокислительный метаболизм глюкозы в мышечной ткани, резко сниженный у больных уремией, существенно увеличиваются через месяц после начала применения гемодиализа [12].

У больных, получающих лечение диализом, нередко наблюдаются резкие колебания гликемии в течение дня. Это связано с целым рядом факторов (табл. 2). Гипергликемия у больных на диализе может развиться очень быстро, поскольку у них отсутствует возможность выделения избытка глюкозы с мочой. Типичная клиника гипергликемии часто отсутствует. В некоторых случаях развивается гиперосмолярное состояние, сопровождаемое выраженной жаждой, прибавкой веса за счет накапливаемой жидкости, гипергидратацией, которая может осложниться отеком легких [13].

Гипогликемия у больных СД на диализе представляет большую опасность, так как она способна привести к резкому повышению АД, развитию инфаркта миокарда и инсульта, тромбозу сосудов сетчатки и артериовенозной фистулы, нарушению когнитивных функций, развитию острого психоза, эпилепсии, деменции. Распознавание гипогликемий у больных на диализе нарушено, тяжелая гипогликемия с потерей сознания может развиться без предвестников [14].

Выбор целевых параметров контроля СД у больного, получающего лечение диализом, представляет собой нелегкую задачу. Высокий риск и опасность гипогликемий нередко становятся поводом (в разной степени обоснованным) для отказа от достижения нормогликемии у больных на диализе. Вместе с тем установлено, что постоянная гипергликемия у больных СД, получающих лечение гемодиализом, повышает риск прогрессирования микрососудистых осложнений [15]. Смертность от сердечно-сосудистых и других причин выше у больных, имеющих неадекватный контроль гликемии на диализе [16–18].

Очевидно, следует считать оправданным подход, основанный на поэтапном достижении целевых значений гликемии у пациентов, переведенных на диализ. В начале лечения диализом, при наличии выраженных сердечно-сосудистых расстройств, у одиноких и пожилых пациентов целевой уровень гликемии может составлять 6–12 ммоль/л. В дальнейшем, при условии хорошей комплаентности пациента, уровень целевых значений гликемии может быть приближен к оптимальному: 4–10 ммоль/л [14]. Другие эксперты рекомендуют поддерживать гликемию натощак ниже 7,8 ммоль/л, после еды – ниже 11,1 ммоль/л [19].

При оценке показателей углеводного обмена у больных, получающих лечение диализом, следует помнить, что на содержание HbA1c оказывают влияние многочисленные факторы, которые могут приводить как к повышению, так и понижению данного показателя (табл. 3). Тем не менее, HbA1c рассматривается как важный целевой параметр контроля гликемии у больных с терминальной ХБП [14, 18, 19]. Динамику HbA1c у больных на диализе следует оценивать 1 раз в 4–6 недель, поскольку период жизни эритроцитов у этих больных значительно короче, чем у здоровых лиц. Целевой уровень HbA1c у молодых больных СД без выраженных сердечно-сосудистых осложнений составляет <7%, у больных с тяжелой патологией сердца и сосудов – <8% [14].

Самоконтроль глюкозы крови, а также применение систем постоянного мониторирования гликемии дают ценную информацию для подбора дозы инсулина у больных на диализе [19].

Данные препараты имеют ограниченное применение у больных СД, находящихся на программном гемодиализе. Из препаратов сульфонилмочевины может применяться короткодействующий глипизид в дозе 2,5–10 мг/сут. «Прандиальные регуляторы» (меглитиниды) повышают риск гипогликемий и не рекомендуются к применению у больных на диализе. Из-за опасности кумуляции и лактацидоза противопоказан метформин. Накапливается опыт применения тиазолидиндионов (пиоглитазона и розиглитазона) у больных СД 2 типа (СД2) на гемодиализе [20–23]. Хотя гемодиализ не нарушает метаболизм тиазолидиндионов, применение этих препаратов ограничивают побочные эффекты: задержка жидкости, сердечная недостаточность, переломы дистальных отделов конечностей. Опыта применения аналогов глюкагоноподобного пептида-1 у больных на диализе нет. Ситаглиптин может назначаться в дозе 25 мг/сут, независимо от времени сеансов диализа. Саксаглиптин назначается после сеансов диализа в дозе 2,5 мг/сут. Указанные сахароснижающие препараты можно использовать лишь у больных СД2 без признаков абсолютной инсулиновой недостаточности, имеющих HbA1c <8,5% [19].

Большинство авторов рекомендуют интенсивную схему инсулинотерапии больным СД, находящимся на гемодиализе. В последние годы накапливается опыт применения инсулиновых аналогов, как короткодействующих, так и пролонгированных, у этой категории пациентов. По предварительным данным, использование аналогов может снижать риск гипогликемий у больных на диализе. Показано, что инсулин лизпро (Хумалог) сохраняет особенности своего фармакокинетического профиля в сравнении с коротким инсулином у больных СД на гемодиализе [24]. По данным М.В. Шестаковой и соавт. (2009), применение инсулина гларгин (Лантус) у пациентов с СД1 и СД2 снижает амплитуду колебаний гликемии и частоту гипогликемических состояний во время сеансов диализа [14].

В день, когда проводится сеанс гемодиализа, больным уменьшают дозу инсулина для профилактики интрадиализных гипогликемий. Обычно достаточно уменьшить дозу инсулина короткого или ультракороткого действия непосредственно перед сеансом. В некоторых случаях приходится полностью отменять короткодействующий инсулин перед процедурой и/или уменьшать дозу пролонгированного инсулина, действующего во время диализа. С помощью метода эугликемического клэмпа установлено, что суточная потребность в инсулине у больных СД2 в среднем на 15% ниже в день после сеанса диализа, по сравнению с днем, предшествующим сеансу. Снижение потребности происходит за счет базального инсулина [25].

Для отработки схемы инсулинотерапии в дни диализа необходим контроль гликемии перед началом, во время и в конце сеанса гемодиализа. Поэтому отделения гемодиализа, в которых получают лечение больные СД, в обязательном порядке должны быть оснащены глюкометрами и тест-полосками для контроля гликемии. Уровень гликемии перед началом сеанса должен быть не ниже 5,5 ммоль/л. Для профилактики интрадиализных гипогликемий у больных СД рекомендуют использовать диализаты, содержащие глюкозу в концентрации от 5 до 12 ммоль/л [13, 14, 26, 27].

Кетоацидоз – достаточно редкое осложнение у больных, получающих лечение гемодиализом. В отличие от больных без почечной недостаточности, кетоацидоз на гемодиализе часто сопровождается выраженной гиперкалиемией [28]. Лечение кетоацидоза включает дробное подкожное введение или постоянную внутривенную инфузию инсулина короткого действия. Введение дополнительных количеств жидкости не требуется и, как правило, противопоказано [13].

Глюкоза остается стандартным веществом, добавляемым в раствор для перитонеального диализа как осмотический агент. У больных на перитонеальном диализе значительная часть содержащейся в диализате глюкозы (60–80%) через брюшину всасывается в кровоток. Количество попавшей в кровь глюкозы будет тем больше, чем выше ее концентрация в диализате. Суточное поступление глюкозы с растворами обычно составляет 100–150 г в сутки [13].

Нежелательным следствием поступления глюкозы с растворами может являться увеличение массы тела за счет жировой ткани. Факторами, способствующими аккумуляции жира, являются возраст, СД, женский пол [28]. Впервые возникшая гипергликемия натощак обнаруживается у части больных с ХБП недиабетического генеза после начала лечения перитонеальным диализом [29]. Пациенты на перитонеальном диализе имеют высокий риск развития метаболического синдрома. По критериям ВОЗ, метаболический синдром выявляется у 50% больных на перитонеальном диализе, у 20% больных на гемодиализе и у 30% больных с додиализной ХБП. Метаболический синдром является мощным предиктором смерти от сердечно-сосудистых причин у этих больных [30]. Инсулинорезистентность – частое метаболическое нарушение у больных, находящихся на перитонеальном диализе [31].

С учетом этого, при переводе больных СД на перитонеальный диализ следует ожидать некоторого возрастания потребности в инсулине. По данным C.C. Szeto и соавт., суточная доза вводимого подкожно инсулина в первые 6 месяцев лечения на постоянном амбулаторном перитональном диализе (ПАПД) возрастает в среднем на 0,1 Ед/кг. У некоторых больных СД, ранее не получавших инсулин, может возникнуть потребность в его назначении [32].

Предпринимаются попытки найти способы влияния на инсулинорезистентность у больных на перитонеальном диализе. Показано, что замена глюкозосодержащих растворов для проведения диализа в ночные часы на растворы, содержащие aйкодекстрин, повышает чувствительность к инсулину у больных с ХБП недиабетического генеза, находящихся на ПАПД [33, 34]. Частичная замена растворов с глюкозой на растворы с айкодекстрином у больных СД приводит к уменьшению дозы инсулина и улучшает качество контроля гликемии и липидов [35, 36]. Применение айкодекстрин-содержащих растворов уменьшает выраженность прибавки массы тела и накопление жира в первые годы применения ПАПД [28].

Имеются отдельные сообщения о применении тиазолидиндионов с целью коррекции инсулинорезистентности у больных на перитонеальном диализе. Показано, что розиглитазон улучшает чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе у больных без диабета на ПАПД [37]. У больных СД2 на перитонеальном диализе розиглитазон в дозе 4 мг/сут уменьшает потребность в инсулине (в среднем на 21,5%) [38]. Безопасность применения тиазолидиндионов у пациентов на ПАПД требует дальнейших исследований. Хотя розиглитазон не вызывает ретенции натрия и не влияет на ультрафильтрацию у больных на ПАПД, его применение может иметь негативные последствия в виде прибавки массы тела и гипертриглицеридемии [39]. Требует уточнения влияние тиазолидиндионов на сердечно-сосудистую систему у больных, находящихся на ПАПД. В связи с этим, рутинное применение данных препаратов не рекомендуется. Рациональное питание и контроль массы тела являются основой коррекции инсулинорезистентности у пациентов на перитонеальном диализе [40].

В первые несколько дней после перевода больного СД на лечение перитонеальным диализом требуется более частый контроль уровня гликемии. Время забора крови для определения глюкозы должно определяться с учетом времени смены диализирующих растворов. При определении доз инсулина следует учитывать концентрацию глюкозы в растворах, используемых для перитонеального диализа.

У больных, использующих растворы с айкодекстрином, при определении гликемии дегидрогеназным методом могут быть получены завышенные показатели гликемии. Следствием этого становится неправильный расчет дозы инсулина и развитие гипогликемий [41].

Целевые параметры гликемии у больных на перитонеальном диализе такие же, как на гемодиализе. Хроническая гипергликемия не только повышает риск прогрессирования микро- и макрососудистых осложнений, но и влияет на морфофункциональные свойства брюшины. Известно, что при длительном перитонеальном диализе в брюшине возникают морфологичес­кие и функциональные изменения, приводящие к уменьшению эффективности ультрафильтрации. Интерстициальный фиброз, гиалиноз сосудов и неоваскуляризация – наиболее постоянные изменения брюшины у больных, длительно получающих ПАПД [42]. Наиболее вероятной причиной этих изменений является постоянный контакт брюшины с растворами с высоким содержанием глюкозы. Аналогичные изменения в брюшине вызывают гипергликемия и поздние продукты гликирования [43, 44]. Таким образом, уровень глюкозы у больных на перитонеальном диализе должен быть приближен к физиологическому уровню настолько, насколько это возможно.

Развитие «диализного» перитонита может потребовать коррекции дозы инсулина у пациента на ПАПД. Как всякий инфекционно-воспалительный процесс, перитонит повышает потребность в инсулине. Однако у больных, получающих инсулин интраперитонеально, абсорбция инсулина из брюшной полости может увеличиваться, в связи с чем вероятны эпизоды гипогликемии. Поэтому у больных с «диализным» перитонитом необходим более интенсивный мониторинг уровня глюкозы в крови [14].

Перитонеальный диализ дает возможность вводить инсулин в брюшную полость вместе с диализирующим раствором. Преимущества и недостатки подкожного и интраперитонеального введения инсулина обсуждаются в литературе [44–48].

Подчеркивается, что интраперитонеальный способ введения инсулина более физиологичен, позволяет избежать гиперинсулинемии и в некоторых случаях добиться лучшего метаболического контроля. Интраперитонеально введенный инсулин поступает в кровоток более равномерно, чем при подкожном введении. Это может способствовать уменьшению амплитуды колебаний гликемии и риска гипогликемий [47]. Однако вследствие разбавления инсулина и абсорбции на компонентах системы для интраперитонеального введения для коррекции гликемии нередко требуются значительно большие дозы инсулина, чем при подкожном введении. Количество инсулина, адсорбируемого на стенках системы, варьирует, по разным оценкам, от 15 до 65%. Уменьшению адсорбции инсулина и, соответственно, суточной дозы может способствовать введение инсулина в «пустую» брюшную полость, до введения диализирующего раствора [48, 49].

На эффективность диализа интраперитонеальное введение инсулина не влияет. Однако риск «диализных» перитонитов при этом пути введения инсулина может увеличиваться [44, 46].

Специфическим осложнением интраперитонеального введения инсулина является субкапсулярный стеатоз печени. Впервые данное осложнение было описано I.R. Wanless и соавт. на аутопсии у 11 из 12 больных СД, получавших ПАПД с интраперитонеальным введением инсулина [50]. Предполагаемой причиной развития субкапсулярного стеатоза печени является высокая концентрация инсулина и глюкозы, вводимых с диализным раствором, в субкапсулярных гепатоцитах.

Истинная частота развития субкапсулярного стеатоза печени неизвестна, однако результаты отдельных работ позволяют предполагать, что данное осложнение не является редким. Проведя компьютерную томографию печени, D. Torun и соавт. обнаружили признаки субкапсулярного стеатоза у 5 из 8 больных СД, получающих инсулин интраперитонеально. У пациентов, которым инсулин вводился подкожно, и у больных без СД данное осложнение не встречалось. Развитие субкапсулярного стеатоза печени было ассоциировано с дозой инсулина, ожирением, гипертриглицеридемией и высокой скоростью трансперитонеального транспорта [51]. P.I. Neva­la­inen и соавт., выявившие ультразвуковые признаки субкапсулярного стеатоза печени у 7 из 8 пациентов с СД, получающих инсулин интраперитонеально, также отметили связь данного осложнения с массой тела и скоростью трансперитонеального транспорта [52].

Клиническое значение субкапсулярного стеатоза печени остается неясным. Однако об этом осложнении следует помнить при проведении ультразвуковых и томографических исследований печени у больных на ПАПД, во избежание неправильной диагностики метастазов или инфаркта печени. Вероятно, субкапсулярный стеатоз печени является обратимым осложнением. Описан случай его полного регресса через год после перевода больной СД2 с ПАПД на гемодиализ [53].

Данные о влиянии способов введения инсулина на метаболические параметры противоречивы. В одном исследовании зафиксировано снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности при интраперитонеальном введении инсулина [48]. По другим данным, перевод больных на данный путь введения инсулина сопровождается снижением концентрации липопротеидов высокой плотности (в среднем на 44%), несмотря на улучшение качества контроля гликемии [47].

Преимущества и недостатки интраперитонеального введения инсулина в сравнении с подкожным способом представлены в табл. 4.

Крупномасштабных рандомизированных исследований, сравнивающих два способа введения инсулина, не проводилось. Таким образом, вопрос о способе введения инсулина в каждом случае решается индивидуально, с учетом потенциальной пользы и риска для пациента и опыта диализного центра. В некоторых центрах практикуют сочетание интраперитонеального и подкожного введения инсулина.

Общая доза инсулина, добавляемого во все контейнеры за день, у больного на ПАПД может существенно превышать дозу, необходимую для подкожного введения. Следует помнить, что при введении в брюшную полость доза инсулина, необходимая для коррекции гликемии, зависит от адсорбции препарата на компонентах диализной системы, а также от скорости трансперитонеального транспорта инсулина. Показано, что увеличение объема и осмолярности диализирующего раствора замедляет скорость прохождения инсулина через брюшину [49].

Один из протоколов, известный как протокол Западного госпиталя в Торонто, включает следующую схему интраперитонеального введения инсулина у больного на ПАПД, получающего 4 замены по 2 л раствора в день.

Начальная доза инсулина короткого действия, добавляемого в каждый двухлитровый контейнер, складывается из двух частей:

Протокол предполагает, что 3 замены диализата производятся за 20 мин до приема пищи, четвертая – приблизительно в 23 ч., когда пациенту дается легкий углеводный ужин. Целевая общая калорийность (питание + диализат) составляет 35 ккал/кг/сутки. Потребление калорий с пищей – 25–30 ккал/кг/сутки. Определение глюкозы крови – 4 раза в день: утром натощак, через час после завтрака, обеда и ужина.

Коррекция дозы инсулина проводится по результатам определений уровня глюкозы в крови. При этом гликемия утром натощак отражает адекватность дозы инсулина, введенного с раствором в 23 ч., а уровень после еды – адекватность доз, вводимых с раствором за 20 мин до еды [13].

В заключение следует подчеркнуть, что адекватная сахаро­снижающая терапия является важнейшим условием профилактики осложнений и хорошей выживаемости у больных СД, находящихся на заместительной почечной терапии.