Cахарный диабет 2 типа (СД2) является заболеванием, тяжесть которого постоянно и неуклонно нарастает. Сердечно-сосудистая смертность больных СД в 2–4 раза превышает соответствующий показатель у лиц без нарушения углеводного обмена [1]. Усилия по снижению смертности в этой популяции традиционно в первую очередь направлены на снижение уровня гипергликемии [2]. В результате меры по контролю уровня глюкозы в крови практически доминируют в сознании и практике врачей над всеми другими возможными аспектами лечения подобных больных.

Современный алгоритм применения сахароснижающей терапии, предложенный группой известных экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейского общества по изучению диабета, был опубликован в январском номере журнала «Diabetes Care» за 2009 г. [3] (рис. 1).

Основные элементы подобного алгоритма включены и в новые рекомендации Российской диабетологической ассоциации 2009 г. [4].

Первая исходная ступень данного алгоритма связана с изменением образа жизни и монотерапией метформином. Вторая ступень алгоритма – это начало комбинированной терапии.

Ее первый обязательный компонент – метформин, вторая медикаментозная составляющая может варьировать. Комбинация инсулиновых сенситайзеров (метформина) и инсулиновых секретагогов в виде препаратов сульфонилмочевины в этом случае представляется наиболее рационально обоснованной комбинацией.

Сочетание глибенкламида и метформина является наиболее широко используемой сахароснижающей комбинацией в клинической практике врачей всего мира [5]. Россия в данном случае не исключение.

Эффективность подобной комбинации была подтверждена с 1995 г. [6–8]. Одним из наиболее ярких подобных примеров являются данные многоцентрового, рандомизированного двойного слепого исследования, проведенного в 2003 г. в течение 16 недель в 132 медицинских центрах США. В исследовании сравнивалась сахароснижающая эффективность моно­терапии метформином, монотерапии глибенкламидом (носящего в США название глибурида) и сочетанной терапии метформином/глибенкламидом [9]. В работу были включены данные 513 больных СД2, чей углеводный обмен не удавалось адекватно контролировать (HbA1c>7% и/или ≤12%) только диетой и физическими упражнениями. С помощью рандомизации были сформированы три группы больных, исходно получавших или монотерапию метформином, или монотерапию глибенкламидом, или сочетанную терапию метформином/глибенкламидом.

После 16-недельного применения сочетанной терапии метформином/глибенкламидом произошло снижение исходного уровня HbA1c на 2,27%, после применения метформина – на 1,53% и после применения глибенкламида – на 1,9% (р=0,0003) (рис. 2).

Процент больных, достигших концентрации HbA1c<7%, в группе сочетанной терапии метформином/глибенкламидом составил 79%, в группе метформина – 62% и в группе глибенкламида – 68% (рис. 3).

Кроме того, при комбинированной терапии метфор­ми­ном/гли­бен­кламидом отмечалось достоверно большее снижение уровня глюкозы крови натощак и через два часа после приема пищи (рис. 4).

Интересно, что симптомы, подозрительные на гипогликемию, были отмечены у 17,7% больных на метформине, у 39,1% на глибенкламиде и у 57,6% больных на сочетанной терапии метформином/глибенкламидом. При этом объективно уровень глюкозы ≤50 мг/дл (2,8 ммоль/л) был отмечен только у 0,6% больных на метформине, у 10,6% больных на глибенкламиде и у 11,2% больных на метформине/глибенкламиде.

Таким образом, если увеличение возможностей достижения компенсации углеводного обмена при применении комбинированной терапии метформином/глибенкламидом не вызывает никаких сомнений, то влияние подобного комбинированного терапевтического режима на долгосрочный сердечно-сосудистый прогноз больных СД2 до сих пор, тем не менее, точно не известен [10].

Имеющиеся сведения по этой проблеме неоднозначны.

В 1998 г. при анализе результатов большого рандомизированного клинического исследования UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) было обнаружено, что общая смертность и смертность, связанная с диабетом, больных, получавших комбинированное лечение метформином и препаратами сульфонилмочевины, были соответственно на 96 и 60% достоверно выше аналогичных показателей больных, находившихся на лечении только препаратами сульфонилмочевины [11]. Группа больных на комбинированной терапии представляла собой пациентов, целевые уровни углеводного обмена которых ранее не были достигнуты, несмотря на 7-летнюю монотерапию препаратами сульфонилмочевины (глибенкламидом или хлорпропамидом), после чего к проводимой терапии и был добавлен метформин.

Полученные результаты вызвали недоверие и были расценены авторами как случайно возникшие и не отражающие объективную реальность. Существенную разницу в смертности исследователи объясняли «неестественно» низкой летальностью от серьезных сердечно-сосудистых осложнений, зафиксированной в контрольной группе больных на монотерапии препаратами сульфонилмочевины.

Ряд исследований 1999–2004 гг. недвусмысленно подтвердил вышеприведенные результаты UKPDS о повышенной смертности пациентов на комбинированной терапии бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины [12–14].

В итальянском исследовании 1999 г. [15], основанном на популяционно-сформированной когорте из 1 967 больных СД2, комбинированное лечение препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами вело к выраженному нарастанию относительного риска смертности больных от ишемической болезни сердца (ИБС) (ОР=2,49; 95% ДИ 0,96–6,50).

Шведское исследование, опубликованное в 2000 г., включало в себя 169 больных, получавших исходно комбинированное лечение метформином и препаратами сульфонилмочевины, и 741 пациента, получавшего только препараты сульфонилмочевины [14]. В результате было обнаружено, что относительный риск смертности от ИБС у больных на комбинированной терапии по сравнению с группой на монотерапии препаратами сульфонилмочевины был значительно повышен и составлял 1,73 (95% ДИ 1,17–2,55). Соответствующий показатель для относительного риска смерти от инсульта – 2,33 (95% ДИ 1,17–4,63) был еще выше. Относительный риск смертности от других причин, не связанных с ИБС и инсультом, при этом не был значительно увеличен (ОР=1,17; 95% ДИ 0,73–1,89).

Результаты этих исследований подчеркивали, что неблагоприятные последствия от применения комбинированной терапии реализуются в первую очередь у больных СД2, страдающих ИБС.

Первое исследование, специально изучавшее влияние комбинированной терапии метформином/глибенкламидом на показатели смертности у больных СД, страдавших ИБС, было опубликовано в 2001 г. [12]. В исследование были включены 2 275 больных СД2 и 9 047 больных без нарушений углеводного обмена в качестве группы сравнения. У всех включенных в исследование больных был или документально подтвержденный перенесенный инфаркт миокарда, или стенокардитический синдром, верифицированный положительным тестом с физической нагрузкой, радиоизотопными исследованиями или коронарографическими данными. Из 2275 больных СД2 990 пациентов находились только на диете, 953 пациента – на монотерапии глибенкламидом, 79 больных – на монотерапии метформином и 253 человека – на комбинированной терапии метформи­ном/глибенкламидом. Срок наблюдения за больными колебался от 6,2 до 9,0 лет (средний срок – 7,7±1,5 лет). В результате было обнаружено, что наиболее низкие показатели общей и сердечно-сосудистой смертности отмечались у больных на диетическом лечении, промежуточные показатели – при монотерапии метформином или глибенкламидом и наивысшая общая и сердечно-сосудистая смертность – при комбинированной терапии метформином/глибенкламидом (рис. 5).

Интересно, что при комбинированной терапии наивысшая смертность отмечалась среди больных с признаками недостаточности кровообращения NYHA I–IV, независимо от наличия или отсутствия у подобных больных перенесенного инфаркта миокарда, стенокардитического синдрома или артериальной гипертонии. У больных на комбинированной терапии с NYHA II общая смертность была на 33% выше, чем у больных на глибенкламиде, и на 100% выше, чем у лиц на диете или на метформине (табл. 1).

Еще в одном итальянском исследовании, изучившем влияние на смертность больных СД2 низкодозовых комбинаций препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов, вышеуказанные выводы о неблагоприятном влиянии подобной терапии на сердечно-сосудистую смертность больных в целом нашли свое подтверждение [13].

В это исследование были включены 927 больных, 376 из которых получали комбинацию препаратов сульфонилмочевины (глибенкламид или хлорпропамид) и бигуанидов (метформин или фенформин). 150 человек, находившихся на комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами, кроме того, дополнительно получали инсулин.

Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 55,1 месяца. Годовая смертность больных, находившихся на комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами при включении в исследование, была достоверно выше, чем у всех остальных больных (5,79% vs. 3,76%; p<0,05). При исключении больных, получающих инсулин, относительный риск смертности больных на комбинированной терапии становился еще более высоким (рис. 6).

Особенно впечатляющие различия в смертности были получены при сравнении данных больных, которые до включения в исследование не получали никакой медикаментозной сахароснижающей терапии. Годовая смертность больных, которым после включения в исследование сразу была назначена низко-дозовая комбинированная терапия препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами, составила 13,1%, в то время как у всех других больных на монотерапии, также исходно не получавших сахароснижающих препаратов, смертность не превышала уровня 2,7%. Пожалуй, эти результаты – одно из лучших опровержений выдвигавшейся гипотезы о том, что повышенная смертность, отмечаемая на комбинированной терапии, связана в первую очередь с исходно более тяжелым течением СД у подобных больных [14].

Необходимо подчеркнуть, однако, что не все исследования, посвященные теме влияния комбинированной терапии бигуанидами и препаратами сульфонилмочевины на смертность больных СД2, пришли к совершенно одинаковым результатам.

Исследование, проведенное в Великобритании, основывалось на данных, собранных от 263 врачей общей практики, включенных в общенациональный регистр [16]. Кроме характера медикаментозного лечения, учитывался возраст больного в начале медикаментозной терапии, пол, время начала терапии, наличие в тот момент ИБС или прием сердечно-сосудистых препаратов. В исследование вошли больные, получавшие только пероральные сахароснижающие препараты сульфонилмочевины или метформина в начале медикаментозного лечения СД. Общее число больных, получавших в начале лечения только препараты сульфонилмочевины, было 8 488 человек, 1 868 из которых в дальнейшем были переведены на комбинированную терапию препаратами сульфонилмочевины и метформином. Среди 3 099 больных, изначально получавших монотерапию метформином, 867 впоследствии стали принимать его в комбинации с препаратами сульфонилмочевины.

Больные, принимавшие препараты сульфонилмочевины, по сравнению с пациентами, которым впоследствии назначался дополнительно метформин, были более пожилого возраста, чаще мужчины, чаще страдали ИБС, чаще принимали препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Показатель смертности у больных, получавших только препараты сульфонилмочевины, составил 58,56 на 1000 чел/лет, а среди больных, которым был добавлен метформин, – 39,75 на 1000 чел/лет. Риск смертности, рассчитанный с учетом сопутствующих факторов, статистически достоверно не отличался у данных групп больных, составляя 1,06 (95% ДИ 0,85–1,31, р=0,616).

Таким образом, формально переход с препаратов сульфонилмочевины на комбинированную терапию не привел к увеличению риска смертности. При этом нельзя, однако, и утверждать, что риск смерти при этом существенно снизился. Более того, если справедливо утверждение авторов о том, что группа пациентов на препаратах сульфонилмочевины была клинически тяжелее, то отсутствие реального различия в риске смерти данных групп больных указывает на возможно неблагоприятное воздействие комбинированной терапии на общую смертность клинически более легкой группы больных СД2.

Поэтому можно согласиться с выводом авторов исследования о том, что небольшой рост риска смертности на комбинированной терапии все же возможен в ряде отдельных групп больных, хотя в то же время у других групп больных незначительное улучшение данного показателя также вполне возможно. Непроизвольно возникает ощущение, что ухудшение показателя смертности при комбинированном лечении в первую очередь возможно ожидать у больных СД с ИБС, уже имеющейся к началу комбинированного лечения.

Канадское исследование, основанное на 5-летних данных регистра провинции Саскачеван, включало в себя 2 138 больных СД2, находящихся на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, 923 больных на монотерапии метформином и 1 081 больного на комбинированной терапии этими препаратами [17]. При оценке результатов терапии использовался показатель смертности и частоты сердечно-сосудистой госпитализации, не сопровождавшейся летальным исходом. При комбинированной терапии частота сердечно-сосудистой госпитализации больных была выше, чем у больных на монотерапии препаратами сульфонилмочевины, но смертность при этом все же была значительно ниже. Противоречивость данных не позволила авторам сделать какие-либо конкретные выводы о влиянии комбинированной терапии на прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД2.

Отмеченные противоречия, возможно, объясняются тем, что в различных исследованиях при комбинированной терапии в качестве основных препаратов сульфонилмочевины использовались различные препараты. Так, в европейских работах, отметивших увеличение смертности, препараты сульфонилмочевины были представлены в превалирующем большинстве глибенкламидом, в то время как в британо-канадских работах, достоверно не подтвердивших этот неблагоприятный эффект, данный препарат сульфонилмочевины занимал лишь малую долю спектра этого класса лекарств в комбинированной терапии.

Одним из последних исследований, специально посвященных оценке смертности больных СД2, леченных комбинированной терапией метформина и различных инсулин-секретагогов, было исследование, проведенное во Флоренции группой ученых из Университета Флоренции под руководством доктора Edoardo Mannucci [18]. Оно позволило не только оценить роль комбинированной терапии вообще, но и обозначить уровень сердечно-сосудистой безопасности для каждого отдельного препарата сульфонилмочевины в подобной ситуации.

Флорентийские данные были получены в результате проведения обсервационного когортного исследования с участием 2002 амбулаторных больных (1004 женщины и 998 муж­чин) с установленным диагнозом СД2, посещавших Клинику диабета и метаболических болезней Гериатрического подразделения Университета Флоренции с 1 января 1993 г. по 31 августа 2001 г.

При первом посещении всех пациентов осматривал врач. Им измеряли вес, рост и артериальное давление. У больных производился забор крови с определением HbA1с, креатинина, общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ). Микроальбуминурия (МАУ) определялась в порции 24-часовой мочи. Диагноз «ИБС» ставился при наличии ранее диагностированного инфаркта миокарда, явлений стенокардии или электрокардиологических признаков ИБС, выявленных в соответствии с принципами Миннесотского кода [19]. Тяжесть сопутствующих заболеваний оценивалась с помощью расчета индекса Charlson’а [20].

Информация об общей смертности больных за 3-летний период после первого визита поступала из Управления городского Флорентийского регистра.

Во время первого визита было выявлено, что 696 (34,8%) из 2 002 наблюдавшихся больных получали комбинацию инсулиновых секретагогов (469 – глибенкламид; 16 – хлорпропамид; 17 – гликлазид; 85 – глимепирид; 109 – репаглинид) с бигуанидами (539 – метформин; 157 – фенформин). В группе больных, получавших секретагоги и бигуаниды, 273 пациента (39,2%), кроме того, получали инсулин.

Среди лиц, не получавших комбинацию секретагогов и бигуанидов, 188 пациентов (14,4%) получали только препараты сульфонилмочевины или репаглинид; 358 больных (27,4%) – только метформин; 538 человек (41,2%) – только инсулин. Кроме того, 15 больных (1,1%) получали комбинацию инсулина и препаратов сульфонилмочевины; 118 пациентов (9,1%) – комбинацию инсулина и метформина; 8 человек (0,6%) – комбинацию акарбозы и препаратов сульфонилмочевины; 4 больных (0,3%) – тиазолидиндионы и метформин и 77 пациентов (5,9%) не получали сахароснижающих препаратов.

При сравнении исходных данных было обнаружено, что больные, находящиеся на комбинированной терапии бигуанидами и инсулиновыми секретагогами, по сравнению со всеми остальными пациентами имели достоверно большую продолжительность СД, более высокий уровень ТГ и HbA1с, а также достоверно более низкий уровень ХС ЛПВП. Кроме того, они также более часто получали инсулин; у них достоверно чаще отмечались артериальная гипертония (62,2 vs. 55,1%, p<0,01), МАУ (32,0 vs. 20,1%, p<0,01), заболевания печени (15,3 vs. 8,0%, p<0,01), перенесенный инсульт (5,6 vs. 4,5%, p<0,05).

Средняя продолжительность наблюдения за больными составила 31,4±10,4 месяца. 94 человека (4,6%) выбыли из последующего наблюдения. За 3-летний период было зафиксировано 295 смертей.

У больных, получавших комбинированное лечение препаратами сульфонилмочевины и бигуанидами, отмечена достоверно большая смертность (6,4 vs. 5,2%, p<0,05) по сравнению со всеми другими больными (рис. 7).

Исследователи провели регрессионный анализ Cox’а с учетом возраста, длительности диабета, индекса Charlson’а, ИМТ, общего и ХС ЛПВП, HbA1с, терапии инсулином, доз метформина, аспирина, статинов, АПФ-ингибиторов и комбинированной терапии препаратами сульфонилмочевины/бигуанидов (табл. 2).

Даже после коррекции по сопутствующим факторам комбинированная терапия сульфонилмочевиной/бигуанидами все равно ассоциировалась с достоверно более высоким показателем смертности (p=0,01). Кроме того, повышенный показатель смертности отмечался при терапии инсулином, в то время как более высокие дозы метформина сочетались с лучшими показателями выживаемости.

После исключения из анализа больных, получавших инсулин, комбинированная терапия сульфонилмочевиной/бигуанидами по-прежнему ассоциировалась с достоверно более высокой накопленной смертностью (14,1 vs. 8,4%, p<0,05). Это различие сохранялось и после проведения многомерного анализа Cox’а, скорректированного по сопутствующим факторам (сб. ОР 1,95 [1,04 – 3,62]; p<0,05).

С целью выяснения различий в уровне смертности среди больных, леченных различными инсулиновыми секретагогами в комбинации с бигуанидами, у пациентов, получавших глибенкламид, гликлазид, репаглинид и глимепирид в комбинации с метформином, был использован анализ выживаемости по Каплану-Мейеру (рис. 8).

Больные, получавшие комбинированную терапию с фенформином или хлорпропамидом, были исключены из анализа из-за их небольшого количества, недостаточного для адекватного статистического анализа.

Терапия с глибенкламидом ассоциировалась с достоверно более высокой годовой смертностью (8,7%) по сравнению с репаглинидом (3,1%, p=0,002), гликлазидом (2,1%, p=0,001) и глимепиридом (0,4%, p<0,0001) (рис. 9).

У пациентов, получавших репаглинид или гликлазид в сочетании с метформином, годовая смертность была достоверно выше, чем у больных на комбинированной терапии с глимепиридом (соответственно, p=0,024 и 0,034). В то же время различия в уровне смертности между репаглинидом и гликлазидом были статистически не достоверны.

При проведении многомерного анализа Cox’а был еще раз достоверно подтвержден более высокий показатель смертности у больных, находящихся на комбинированном лечении глибенкламидом/метформином по сравнению с комбинацией метформина с другими инсулиновыми секретагогами (ОР с 95% ДИ: 2,09 [1,07; 4,11]). Возраст, уровень HbA1с и индекс тяжести сопутствующих заболеваний также оказались независимыми предикторами повышенной смертности у больных СД2, получающих комбинированную терапию инсулиновыми секретагогами и метформином (рис. 10).