Отбор пациентов для исследования проводился в рамках подпрограммы «Сахарный диабет» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007–2011 годы)» в 23 регионах. Скрининг заключался в выборочном обследовании больных СД с использованием мобильного лечебно-диагностического модуля. Программа обследования была разработана ФГУ Эндокринологический научный центр (ЭНЦ) под руководством академика И.И. Дедова и профессора М.В. Шестаковой. Научный руководитель проекта – профессор Ю.И. Сунцов [2]. Комплексное обследование больных в рамках проекта «Скрининг осложнений сахарного диабета» осуществлялось ведущими специалистами ФГУ ЭНЦ – диабетологом, нефрологом, офтальмологом, кардиологом, специалистом по диабетической стопе. Отбор пациентов осуществлялся методом случайных чисел. Общее количество пациентов, обследованных в каждом регионе, составляло не менее 600 человек.

В результате была сформирована когорта исследования, включавшая 3678 пациентов с СД2. В среднем уровень HbA1c в выбранной когорте составил 9,3%.

С учетом современных алгоритмов лечения пациентов с СД2 в выбранной когорте больных в качестве варианта лечения были гипотетически предложены 2 варианта: 1) группа I – пациенты, получавшие НовоМикс® 30; 2) группа II – пациенты, получавшие пероральные сахароснижающие препараты (ПССП).

Для оценки ожидаемых затрат и возможных исходов СД использовалась модель CORE по исследованию клинических исходов СД.

Международная модель по оценке лечения СД CORE [24, 25, 26], разработанная швейцарской компанией IMS, позволяет проводить компьютерное моделирование по СД с помощью современных методов фармакоэкономического анализа. Процесс переноса действующей модели в условия российского здравоохранения потребовал ее адаптации с учетом отечественных реалий и особенностей затрат на лечение таких пациентов в нашей стране. Исходные параметры модели включали реальные характеристики пациентов с СД2, входящих в базу данных Государственного регистра больных СД: тип СД (1 или 2), возраст, пол, продолжительность заболевания, расовая принадлежность пациента, а также уровни HbA1c, АД, общего холестерина и отношение к курению. На основании анализа указанных параметров в последующем рассчитывались показатели, отражающие годовые и общие затраты на лечение СД, стоимость лечения осложнений, продолжительность жизни, стоимость показателя Quality Adjusted Life Years (QALY) («человеко-годы» жизни, скорректированные по качеству здоровья; анализ «затраты-полезность»), ICER (коэффициент «затраты-эффективность»), анализ чувствительности и анализ влияния на бюджет (рис. 1). Таким образом, программа CORE представляет собой интерактивное компьютерное моделирование влияния на течение СД1 или СД2 комплекса смоделированных клинических показателей, таких как HbA1с, систолическое артериальное давление, содержание липидов и холестерина в плазме крови и индекс массы тела (ИМТ) [27, 28, 29, 30].

Модель представляет собой Марковский цикл в комбинации с методом симуляции Монте-Карло и вариационными рядами, что снимает ограничения, характерные для традиционной модели Маркова. CORE прогнозирует прогрессирование диабета в течение длительного периода времени, используя при этом наиболее достоверные опубликованные эпидемиологические и клинические данные, полученные из таких исследований, как UKPDS (the United Kingdom Prospective Diabetes Study) [31]. Модель включает 15 подпрограмм, моделирующих наиболее частые осложнения СД, такие как стенокардия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, инсульт, нефропатия, ретинопатия, отек макулы, катаракта, нейропатия, заболевания периферических сосудов, синдром диабетической стопы и ампутация, гипогликемия, кетоацидоз, лактатоцидоз и неспецифические заболевания (рис. 1).

Эти подпрограммы работают параллельно, что позволяет отслеживать возможные сопутствующие осложнения для имитируемого пациента. Для описания исследуемой выборки пациентов были использованы такие показатели, как возраст, пол, основные факторы риска и наличие осложнений в период до включения в исследование. Данная модель широко используется в международных исследованиях по диабету (в настоящее время насчитывается около 66 исследований) [25].

Прогностический анализ проводился на 50-летний период. Стоимость терапии осложнений и стоимость лекарственной терапии были взяты из опубликованных ранее источников [32–41].

Отдаленные результаты лечения пациентов с СД2 были смоделированы с использованием результатов метаанализа проведенных клинических исследований [4, 42] и собственных параметров модели CORE [27].

Расчет затрат производился с учетом особенностей системы здравоохранения РФ. В расчет была включена только непосредственная стоимость лечения осложнений. Также добавлялась 5-процентная ставка дисконтирования при расчете затрат на период свыше 1 года. Для всех групп исследования в затраты была включена стоимость лекарственных препаратов. С целью оценки изменений показателя HbA1c в группах исследования рассчитывался 95-процентный доверительный интервал (ДИ).

В таблице 1 представлена клинико-лабораторная характеристика пациентов исследуемой группы.

Традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (и, соответственно, возможных осложнений) оказались умеренно выраженными. Доля дислипидемий в группе была незначительной. То же касается и уровня систолического АД, значения которого в среднем составили 114 мм рт.ст. Отмечена тенденция к наличию у пациентов избыточной массы тела исходя из средних значений ИМТ, составившего 28 кг/м2. Доля курящих лиц не превысила 10%. Потребление алкоголя было умеренным, в пределах допустимого в соответствующих рекомендациях.

Поражение сердечно-сосудистой системы было представлено в соответствующей модели случаями инфаркта миокарда в 2,3%, стенокардии – 9,7%, инсульта – 1,78%, нарушений ритма сердца и гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) – в 3% случаев соответственно. Однако столь низкие показатели поражений органов-мишеней контрастируют с относительно высокой долей застойной сердечной недостаточности – 9,72%, что позволяет предполагать низкую клиническую выявляемость вышеупомянутых заболеваний, а также их стертое и атипичное течение, характерное для пациентов, страдающих СД.

Исходные средние значения показателя HbA1c составили 9,35±0,03%; несмотря на относительно малую среднюю продолжительность заболевания (6 лет), классические микрососудистые осложнения СД встречались часто: поражение почек у 55,92%, диабетическая ретинопатия у 83,6%, частичная потеря зрения отмечалась у 4,5% пациентов.

Доля пациентов с диабетической ангиопатией сосудов нижних конечностей (диабетической стопой) составила 8,47%, а в 2,67% случаев (из общей группы исследования) была произведена ампутация нижних конечностей на различных уровнях.

Дизайн модели предусматривал возможность разделения пациентов на несколько гипотетических групп, в которых оценивались вероятные затраты на лечение и возможные исходы. В данной статье приведены результаты сравнения исходов лечения для групп пациентов.

Группа I. Пациенты, получавшие инсулинотерапию (двухфазный инсулиновый аналог НовоМикс® 30).

Группа II. Пациенты, получавшие пероральные сахароснижающие препараты (наиболее распространенная комбинация – глибенкламид + метформин).

Динамика факторов риска сердечно-сосудистых осложнений и других лабораторных показателей для указанных групп пациентов представлена в табл. 2.

Из результатов таблицы 2 очевидно, что медикаментозная коррекция СД (группы инсулина и ПССП) сопровождалась стабилизацией гликемического профиля. Более выраженное снижение показателя HbA1с предполагается в группе инсулина (-1,7), также в указанной группе прогнозируется снижение уровня систолического АД (-4,1%), значения которого коррелируют в общей популяции со снижением уровня сердечно-сосудистых осложнений. Сравнение показателей липидного профиля также подтвердили выявленную тенденцию. В группе инсулинотерапии отмечено благоприятное измерение соответствующих параметров, отразившееся в снижении концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП и увеличении содержания антиатерогенного холестерина ЛПВП. В группе ПССП отмечена обратная негативная динамика в повышении уровня атерогенных липидов (общего холестерина и холестерина ЛПНП). Отдельно следует отметить благоприятное влияние инсулинотерапии на специфический тип дислипидемии при СД2 (метаболический тип дислипидемии), ключевым показателем которого является концентрация триглицеридов. В группе инсулинотерапии отмечалось значимое снижение их уровня, что наряду с повышением уровня холестерина ЛПВП обладает позитивным прогностическим влиянием как на течение осложнений СД (ангио- и ретинопатия), так и на частоту возникновения сердечно-сосудистых осложнений [36, 37]. На фоне инсулинотерапии частота тяжелых гипогликемий была меньше, чем на фоне терапии метформин + глибенкламид.

Прогноз частоты сердечно-сосудистых осложнений в двух группах представлен ниже (табл. 3).

Следует отметить, что наилучшими показатели сердечно-сосудистых осложнений, а именно значительно меньший риск развития инфаркта миокарда и меньшая смертность от инфаркта миокарда, были в группе инсулинотерапии (табл. 3).

В отношении частоты развития мозгового инсульта мнения о типе сахароснижающей терапии неоднозначны. В метаанализе важнейших исследований, оценивавших влияние традиционной и интенсивной сахароснижающей терапии, не было выявлено различий в риске мозгового инсульта. В нашем анализе также не было установлено различий в прогнозе этого осложнения в зависимости от сахароснижающей терапии.

В целом вопрос о характере сахароснижающей терапии при сердечно-сосудистых заболеваниях остается нерешенным и во многом проблематичным, как с социальной (приверженность пациентов к лечению в случае перевода на инсулин), так и с экономической (значительные дополнительные затраты национальных систем здравоохранения) точек зрения [17, 20].

Результаты лечения пациентов с диабетической ретинопатией представлены в таблице 4. Они демонстрируют прогностическое снижение риска развития и прогрессирования диабетической ретинопатии, как непролиферативной, так и пролиферативной на фоне инсулинотерапии в сравнении с терапией ПССП.

В таблице 5 представлены параметры пациентов двух групп, связанные с диабетической ангиопатией (диабетической стопой).

Показано, что инсулинотерапия способствовала более благоприятному течению диабетической ангиопатии, сопровождавшейся большим числом излеченных инфицированных язв нижних конечностей и меньшим числом последующих ампутаций нижних конечностей.

В дальнейшем производился расчет затрат на лечение пациентов из выбранной когорты исследования с учетом 5-процентного дисконтирования клинических и экономических данных. Средние затраты на одномоментное проведение клинико-диагностических и лечебных мероприятий при СД2 из расчета на 1 пациента в год показаны в таблице 6.

Для расчета стоимости клинико-диагностических и лечебных мероприятий при наличии у пациентов с СД2 микроальбуминурии и протеинурии использованы разработанные и опубликованные алгоритмы [5], с включением затрат по стандарту ведения пациентов с СД [50]. В целом, в таблице 6 показана высокая затратность лечения СД2, в особенности его поздних осложнений, в частности язвенных поражений нижних конечностей и проведение гемодиализа с последующей трансплантацией почек при ХПН.

При оценке затрат, связанных с выбранной когортой пациентов, было установлено, что наиболее значимыми оказались затраты на терапию различных осложнений: цереброваскулярные осложнения, язвенные поражения нижних конечностей (включая нейропатию и ампутации), сахароснижающую терапию, осложнения со стороны почек и патологию зрительного аппарата. Представленные затраты отражают не только выраженность осложнений СД2, но также и основные причины инвалидизации и смертности пациентов при данном заболевании – сердечно-сосудистые осложнения, сепсис и ампутации (на фоне язвенно-некротических поражений нижних конечностей), и хроническая почечная недостаточность. Затраты на лечение пациентов, получавших НовоМикс® 30, были меньшими вследствие меньших затрат на лечение почечных, кардиальных, офтальмологических и цереброваскулярных осложнений.

В дальнейшем нами был проведен анализ суммарных затрат в двух группах (табл. 7). С учетом широкого использования в литературе в настоящее время различных моделей индексов статуса здоровья пациента нами был рассчитан показатель QALY (quality adjusted life years) – «человеко-годы жизни, скорректированные по качеству здоровья». Этот термин впервые использовали для определения единиц измерения состояния здоровья Zeckhauser R. и Shepard D.S., хотя формально примененный ими концептуальный подход был сформулирован в начале 1970-х годов, а субъективная оценка качества жизни использовалась в еще более раннем исследовании эффективности лечения хронической болезни почек [44].

Значения уровней качества жизни определяются для каждого года жизни. Как и другие индексы статуса здоровья, показатели QALY имеют разные виды, соответствующие решению разных задач, формируя свою структуру показателей. Значение QALY (год добавленной качественной жизни), равное 1,0, присваивается продолжительности жизни в 1 год при качестве жизни, соответствующему абсолютному здоровью. Один год жизни с абсолютным ее качеством имеет значение показателя QALY, равным 1, а один год жизни с меньшим качеством имеет показатель QALY менее 1. Стоимость одного года жизни с абсолютным ее качеством часто используется для экономической оценки эффективности лечения.

При проведении предварительного анализа было установлено, что меньшая ожидаемая продолжительность жизни пациентов была в группе ПССП – 16,543 лет в сравнении с пациентами, получавшими терапию НовоМикс® 30 – 17,215 (табл. 7).

Аналогичный результат получен при анализе количества лет качественной жизни (QALY). Он был большим на фоне терапии инсулином НовоМикс® 30 (10,747 лет) в сравнении с терапией ПССП (глибенкламид + метформин) 10,277. Общие суммарные затраты на одного пациента, включающие стоимость лечения основного заболевания, сопутствующих осложнений и экстренной патологии, связанной с заболеванием на прогнозируемую продолжительность жизни на фоне терапии НовоМикс® 30, были на 24228 руб. больше по сравнению с группой терапии ПССП (глибенкламид + метформин), что объясняется большей продолжительностью жизни на фоне инсулинотерапии. Также необходимо подчеркнуть, что непрямые затраты были наименьшими у пациентов на инсулинотерапии (362764 руб.) в сравнении с пациентами, получающими ПССП (382596).

В то же время вариант терапии пациентов препаратом НовоМикс® 30 оказался экономически выгодным, поскольку способствовал не только увеличению продолжительности жизни пациентов, но и улучшению ее качества, что сопровождалось уменьшением соответствующих затрат, представленных в основном непрямыми затратами. В реальной клинической практике общая экономическая выгода от применения НовоМикс® 30 может оказаться существенно выше, поскольку непрямые затраты при СД в целом и при 2 типе – в частности составляют от 70 до 82% от общих затрат системы здравоохранения на ведение соответствующих больных. Ограничения модели не позволили их адекватно оценить в полном объеме.

В ходе исследования для анализа чувствительности полученных результатов мы использовали верхнюю и нижнюю границы 95-процентного доверительного интервала (ДИ), отражающие изменения показателя HbA1c в каждой из групп. Абсолютная выживаемость и частота осложнений изменялись незначительно: менее 5% в ту или иную сторону в зависимости от использования в процессе моделирования верхней или нижней границ ДИ.

Модель показала, что у пациентов с СД2, получавших инсулинотерапию НовоМикс® 30, отмечается увеличение выживаемости и снижение частоты осложнений на протяжении всего 50-летнего периода моделирования. Как и предполагалось, основной причиной смерти во всех группах стали сердечно-сосудистые осложнения. В обеих группах сердечно-сосудистые осложнения были также основной статьей расходов в общей стоимости лечения. Безопасность НовоМикс® 30, особенно в отношении легкой и тяжелой гипогликемии, была смоделирована по данным исследования 1-2-3 [53], возможно, искажая реальный эффект препаратов и затраты при долгосрочном наблюдении. Так, в моделировании не учитывались изменения схемы лечения, корректировка дозы и соблюдение указаний врача, и использовался идеальный сценарий, который мог быть более оптимистичным, чем на самом деле.

Также необходимо обратить внимание на несколько дополнительных ограничений в данном исследовании. Несмотря на то что в программе использовались и эпидемиологические, и клинические данные, некоторые опубликованные ранее исследования подвергают сомнению эффективность интенсивной сахароснижающей терапии у пациентов с длительным течением диабета и/или имеющимися диабетическими осложнениями [14, 54]. Следует отметить, что в качестве рекомендации для ведения пациентов с назначением аспирина, статинов и блокаторов ангиотензиновых рецепторов/ингибиторов ангио­тензин-превращающего фермента (АПФ) использовались данные из исследования Action in Diabetes and Vascular Disease –Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation study (ADVANCE) [14]. Таким образом, потенциальный отрицательный эффект более интенсивного лечения не принимался во внимание. Для определения чувствительности модели принимались во внимание только изменения HbA1c как основной конечной точки для оценки эффективности лечения в каждой группе и использовались верхняя и нижняя границы 95-процентного ДИ.

Необходимо отметить, что данное исследование является первым в РФ, в котором используется моделирование заболевания для выявления отдаленных клинических эффектов диабета при объединении данных из клинических исследований. В описываемом исследовании были предприняты попытки соотнести смоделированные результаты прогнозирования диабета с результатами долгосрочных испытаний и оценить экономические последствия неэффективного лечения диабета.

В группе инсулинотерапии в результате моделирования прогнозировалось более значимое снижение показателя HbA1c (-1,7%), общего холестерина, холестерина ЛПНП, повышение содержания антиатерогенного холестерина ЛПВП, снижение систолического АД (-4,1%) и меньший риск сердечно-сосудистых осложнений. Наибольшая ожидаемая продолжительность жизни пациентов составила в группе инсулинотерапии 17,2 года, а в группе ПССП – 16,5 лет. Общие затраты в группе инсулинотерапии составили 1650725 рубля, а в группе ПССП – 1586234 рубля соответственно, что обусловлено увеличением продолжительности жизни пациентов. Экономия денежных средств за счет снижения непрямых затрат на инсулинотерапию на 19832 рублей на одного пациента отмечена в группе инсулинотерапии в результате меньших затрат на лечение почечных, кардиальных, офтальмологических и цереброваскулярных осложнений. Таким образом, моделирование отдаленных результатов лечения СД2 показало фармакоэкономическое преимущество применения современных аналогов инсулина человека в сравнении с ПССП.

Фармакоэкономика – наука, изучающая в сравнительном плане соотношение между затратами и эффективностью, безопасностью, качеством жизни при альтернативных схемах лечения (профилактики) заболевания.

Анализ стоимости болезни – все расходы, связанные со случаем заболевания от момента его возникновения до окончательного разрешения (выздоровления или смерти) или на опре­де­лен­ный момент времени, вне зависимости от стадии заболевания. Используется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) при расчете стоимости «бремени болезней» для общества через DALY (годы жизни с поправкой на нетрудоспособность).

Анализ минимизации затрат – определение предпочтения с точки зрения плательщика по стоимости различных схем лечения при условии их одинаковой эффективности.

Анализ затраты-эффективность – соотношение затраченных расходов и полученной эффективности в сравниваемых методах терапии.

CER – коэффициент затраты-эффективность. Отношение стоимости лечения к достижению показателя эффективности, за который может быть принят, например, процент вылеченных пациентов, годы сохраненной жизни или предотвращенные случаи смерти.

Анализ затраты-полезность – отношение затраченных расходов к «показателю полезности», определяемому самим пациентом. В качестве такого показателя наиболее часто используют QALY (сохраненные годы качественной жизни; quality adjusted life years). Существует три основных метода определения пациентом утилитарного показателя полезности: «шкала рейтинга» («rating scale») или оценка качества жизни (КЖ) с применением специальных опросников, метод «временных уступок» («time trade-off») и метод «стандартного риска» («standard gamble»).

Анализ затраты-выгода – это расчет соотношения затрат и экономического эффекта от использования медицинских технологий, представленного в исключительно денежном выражении.

Моделирование – компиляция данных, полученных из различных источников об эффективности лечения, их прогноз. Моделирование использует два основных на сегодня метода: построение дерева решений или построение модели Маркова.

Прямые медицинские затраты – затраты на лечение заболевания, включающие в себя расходы на амбулаторное и стационарное лечение (лечебные и диагностические процедуры, фармакотерапию, оплату труда медицинского персонала, стоимость пребывания в стационаре) и на последующую реабилитацию пациентов.

Непрямые медицинские затраты – затраты, ассоциированные с заболеванием, включающие в себя потери валового внутреннего продукта в связи с временной нетрудоспособностью пациентов, их ранней инвалидизацией и преждевременной смертью, а также отвлечением от труда родственников пациентов для ухода за ними и выплаты по причине временной нетрудоспособности.