Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) - распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологи-ческим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП зачастую является компонентом других заболе-ваний, таких как метаболический синдром, сахарный диабет, ожирение, и вносит свой вклад в распространенность сердечно-сосудистыхзаболеваний (ССЗ) среди населения.Бессимптомное течение заболевания, трудности его диагностики, отсутствие единой концепции лечения НАЖБП - актуальные про-блемы, требующие более углубленного изучения и заслуживающие пристального внимания широкого круга специалистов.
Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) - common chronic liver disease, characterized by pathological accumulation of fat droplets, not associatedwith alcohol. NAFLD is often a component of other diseases such as metabolic syndrome, diabetes, obesity, and contributes to the prevalence of CVDamong the population.Asymptomatic disease, the difficulty of diagnosis, the lack of a unified concept of treatment NAFLD - topical issues that require more in-depth studyand worthy of attention a wide range of specialists.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время признана во всем мире распространенным хроническим заболеванием печени [
Впервые Ludwig и соавт. в 1980 г. опубликовали данные исследования биоптатов печени с типичной морфологической картиной алкогольного гепатита у больных, без указаний на прием алкоголя в гепатотоксичных дозах, и сформулировали понятие «неалкогольный стеатогепатит» [
Современное понятие НАЖБП охватывает спектр поражений печени, включающий в себя три ее основные формы: жировой гепатоз (ЖГ), неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и цирроз (как исход прогрессирующего НАСГ). Редко исходом НАСГ может являться гепатоцеллюлярная карцинома [
ЖГ (в литературе также используются термины: стеатоз печени, жировая дистрофия печени, жировая печень) – заболевание или синдром, обусловленный жировой дистрофией печеночных клеток. Характеризуется патологическим – внутри- и (или) внеклеточным – отложением жировых капель. Морфологическим критерием ЖГ является содержание триглицеридов в печени свыше 5–10% сухой массы.
НАСГ – заболевание, для которого характерны повышение активности ферментов печени в крови и морфологические изменения в биоптатах печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите – жировая дистрофия (ЖД) с воспалительной реакцией и фиброзом; однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызывать повреждение печени.
В последние годы отмечается возрастание интереса к данной проблеме, что обусловлено, в частности, увеличением частоты патологического ожирения среди населения промышленно развитых стран и последовавшим за этим ростом заболеваемости НАЖБП. Пациенты, страдающие МС, имеют максимальный риск развития НАЖБП. Установлен неуклонный рост заболеваемости [
В связи с тем, что смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) занимает 1 место в мире, НАЖБП приобретает еще большее значение, т.к. проведенные исследования дают убедительные доказательства повышенного риска у таких пациентов. У большинства из них ожидается развитие ССЗ в долгосрочной перспективе [
Истинная распространенность НАЖБП неизвестна, однако, по оценкам последних исследований, распространенность НАЖБП и НАСГ среди общего числа населения может достигать 20-24 и 3% соответственно [
Распространенность НАЖБП высока у лиц с инсулинорезистентностью при таких заболеваниях, как ожирение, СД 2 типа (СД2), дислипидемия и МС. МС и НАЖБП обычно сочетаются, и наличие МС часто предсказывает будущее развитие НАЖБП [
Однако до сих пор не выяснены точные механизмы фиброгенеза печени. Фиброз выявляется у 20–37% пациентов с НАЖБП [
Установлено, что сочетание СД2 и НАСГ в 2-2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Bugianesi E. и соавт., 2007). Кроме того, у больных с НАЖБП в сочетании с СД и без установлена более высокая распространенность ССЗ, чем у пациентов без НАЖБП вне зависимости от тучности и традиционных факторов риска ССЗ [
Патогенез НАСГ до конца не изучен. Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов представлены триглицеридами (ТГ), субстратами для синтеза которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Накопление жировых капель в печени может быть следствием избыточного поступления свободных жирных кислот в печень или усиленного их синтеза самой печенью из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего. Источниками глицерофосфата в гепатоците являются: а) глицерин, образующийся при гидролизе липидов; б) глюкоза, которая в ходе гликолиза превращается в фосфатидную кислоту, запускающую реакции синтеза ТГ. Таким образом, продукция ТГ в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы [
Высококалорийное питание, малоподвижный образ жизни у генетически предрасположенных лиц вызывает выраженную постпрандиальную гиперлипидемию, а также активацию липолиза и, как следствие, – избыточное образование свободных жирных кислот (СЖК), что оказывает прямое липотоксическое действие на β-клетки поджелудочной железы; стимулирует гликогенолиз в печени. Избыточная концентрация СЖК и постпрандиальная гиперлипидемия являются дополнительными предикторами формирования инсулинорезистентности [
Инсулин является стимулятором ацетил-КоА карбоксилазы (АКК) и синтетазы жирных кислот (ЖКС) – основных ферментов, инициирующих липогенез de novo, который приводит к стеатозу печени. СЖК обладают прямой и опосредованной ПОЛ токсичностью. Их действие приводит к ингибированию К/NaАТФ-азы, угнетению гликолиза, разобщению окислительного фосфорилирования, активизации PPAR-α пути утилизации избытка СЖК [
Распространенная модель патогенеза НАЖБП – теория «двух ударов». Первым ударом служит развитие ЖД, вторым – стеатогепатит. При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень СЖК и развивается стеатоз печени, что рассматривается как «первый удар». В условиях инсулинорезистентности увеличивается липолиз в жировой ткани, избыток СЖК поступает в печень. В итоге количество жирных кислот в цитоплазме гепатоцитов резко возрастает, формируется жировая дистрофия гепатоцитов. Одновременно или последовательно развивается окислительный стресс – «второй удар» с формированием воспалительной реакции и развитием стеатогепатита [
Висцеральная жировая ткань, в отличие от подкожной, богаче кровоснабжается и иннервируется. Адипоциты висцеральной жировой ткани, обладая высокой чувствительностью к липолитическому действию катехоламинов и низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина, секретируют СЖК непосредственно в воротную вену. Высокие концентрации СЖК, с одной стороны, становятся субстратом для формирования атерогенных липопротеинов, с другой – препятствуют связыванию инсулина с гепатоцитом, что приводит к гиперинсулинемии и потенцирует инсулинорезистентность [
Инсулин занимает ведущее место в регуляции липолиза и разделении в гепатоцитах митохондриального β-окисления и синтеза холестерина ЛПОНП. Инсулинорезистентность играет принципиальную роль в патогенезе НАЖБП. Это послужило предпосылкой к изучению взаимосвязи инсулинорезистентности с компенсаторной гиперинсулинемией и НАЖБП.
Разные медиаторы (СЖК, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), адипонектин и др.) активно секретируются в жировой ткани и регулируют чувствительность рецепторов к инсулину, а также участвуют в атерогенезе, что повышает риск возникновения ССЗ.
Запасание энергии в печени происходит путем отложения ТГ при участии апопротеина B-100 (Апо-В100), который связывается с белком микросомальным переносчиком триглицеридов (МПТ) и приводит к формированию пула, содержащего ТГ, переходящие в ЛПОНП [
Инсулин препятствует разрушению Апо-B100 [
Обнаружено, что ожирение оказывает стимулирующее действие на эндоканабиноидную систему, вызывая гиперактивацию Cb1-рецепторов, в частности посредством гиперэкспрессии агониста канабиноидных рецепторов Анандамида, который активирует рецептор Cb1, что приводит к гиперэкспрессии SREBP-1C и, следовательно, увеличению липогенеза de novo в печени и фиброгенеза [
Адипонектин – гормон жировой ткани, являющийся инсулинсенситайзером и антиатерогенным фактором. Установлено, что у тучных людей его уровень снижен [
Адипонектин инактивирует АКК и ЖКС, но активирует печеночную карнитин-пальмитоил трансферазу (КПП-I) [
Антагонистом адипонектина является лептин, еще один цитокин жировой ткани. Он необходим для активации ЗКП и развития фиброза [
SREBP-1C активируется также печеночным рецептором LXR-α, который функционирует в качестве холестеринового сенсора, активируемого в ответ на повышение уровня внутриклеточного холестерина в гепатоцитах и других типах клеток [
Установлено, что RXR-α опосредует транскрипционную активность PPAR-α, который является кислото-чувствительным ядерным рецептором печени. Его активация увеличивает доступность жирных кислот для окисления, что приводит к значительному уменьшению их содержания в печени. Применение экзогенных PPAR-α-агонистов предотвращает НАЖБП у мышей с ожирением и способствует ее регрессии в экспериментальных моделях НАЖБП [
Известно, что у пациентов с НАЖБП снижен уровень Грелина, гормона, вырабатывающегося в желудке и двенадцатиперстной кишке и являющегося центральным стимулятором аппетита. Грелин индуцирует АКК и ЖКС экспрессию. Высказывалось предположение, что уровень Грелина может расцениваться как предвестник ЖГ у пациентов с дефицитом питания [
У лиц с ожирением повышена сывороточная концентрация ФНО-α.
ФНО-α активирует белок, стимулирующий защитные воспалительные реакции – ингибитор каппа-киназы-бета (IKKβ) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к нарушению связывания инсулина с рецептором. Воздействие ФНО-α на инсулиновый рецептор типа 1 (IRS-1) проявляется в его фосфорилировании, в результате чего уменьшается его сродство к инсулину, снижается количество специального транспортного белка ГЛЮТ4, обеспечивающего вход глюкозы в клетку, что выражается в виде снижения захвата и утилизации глюкозы клетками, нарастания гипергликемии, которая приводит к повреждению эндотелия сосудов и формированию СД2 [
Примечателен тот факт, что цитокины являются одним из основных стимуляторов регенерации печени. Известно, что ФНО-α способен инициировать некроз печени, но в нормальных гепатоцитах некроза не происходит, т.к. ФНО-α-целевые гены обычно экспрессируются на минимальном уровне [
Интерлейкину-6 (ИЛ-6) отводится особая роль «гепатоцит-активирующего фактора». ИЛ-6 может индуцировать синтез многих острофазных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок (СРБ), повышение которых является общеизвестным фактором риска ССЗ.
Свободнорадикальные соединения, возникающие в процессе окислительного стресса (О2- и ONOO-), активируют образование ядерного транскрипционного фактора NF-kB в жировой ткани. Последний путем увеличения экспрессии цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β) опосредует механизмы, способствующие тромбогенной трансформации сосудистой стенки. Интересно, что адипоциты, кроме провоспалительных протеинов, экспрессируют и рецепторы к ним, следовательно, адипоциты являются как источником, так и мишенью этого воспалительного сигнала.
Хроническое воспаление печени сопровождается усилением продукции трансформирующего фактора роста бета-1 (ТФР-β1) купферовскими и воспалительными клетками. ТФР-β1 представляет собой многофункциональный цитокин и при хронических заболеваниях печени он является причинным фактором ее фиброза посредством активизации ЗКП.
Определенную роль в прогрессировании НАСГ играет ангиотензин II (АТII). Установлено, что он, способствуя пролиферации миофибробластов, клеточной миграции, синтезу коллагена и провоспалительных цитокинов, активирует процессы фиброгенеза в печени, усугубляет инсулинорезистентность, окислительный стресс и перегрузку печени железом [
В условиях гипергликемии, гиперинсулинемии и гипертриглицеридемии повышается экспрессия гена ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в культуре гладкомышечных, жировых и печеночных клеток человека. PAI-1 ингибирует тканевой и урокиназный активаторы плазминогена, играет важную роль в предопределении расположенности к кардиоваскулярным заболеваниям. Повышение содержания PAI-1 в крови наблюдается при СД, ожирении и НАЖБП, для которых характерны инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, а также при артериальной гипертензии (рис. 1).
Примечательно, что НАЖБП может ассоциироваться с инсулинорезистентностью без ожирения у людей без СД, а значит – при развитии у лиц с нормальным весом может являться предиктором ранних метаболических расстройств и заболеваний.
У пациентов с НАЖБП установлено снижение эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии и увеличение толщины комплекса интимы-медиа (ТКИМ) сонной артерии – маркеров раннего атеросклероза [
На основании ряда исследований установлено, что повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови, характерное для НАЖБП, предвещает повышение риска ССЗ [
Установленными факторами риска развития ССЗ являются практически все составляющие МС, а их сочетание многократно ускоряет их развитие (табл. 2).
Как сказано выше, НАЖБП может существовать как отдельная нозологическая единица, так и как компонент других заболеваний, ассоциированных с инсулинорезистентностью (МС, ожирение, СД2). Эти заболевания имеют общие патогенетические факторы, предопределяющие их развитие и прогрессирование, следовательно, могут сочетаться и потенцировать развитие друг друга (рис. 2).
Главная особенность НАЖБП и НАСГ – это бессимптомность. Чаще всего болезнь выявляется случайно – на основании лабораторных или инструментальных тестов, проводимых пациентам с МС.
Симптомы НАСГ неспецифичны и отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести. Астеновегетативный синдром является характерным признаком и обнаруживается у большей половины пациентов с НАСГ; реже отмечается не связанный с чем-либо дискомфорт в правом верхнем квадранте живота. Появление жалоб на кожный зуд, анорексию, диспептический синдром наряду с развитием желтухи и симптомокомплекса портальной гипертензии свидетельствует о далеко зашедшей стадии НАСГ [
Диагностический поиск проводится в связи с выявлением у больного следующих признаков [
Нередко повышение активности аминотрансфераз или постоянная «бессимптомная» гепатомегалия выявляются у больных СД2 или пациентов с нарушением толерантности к глюкозе (30–50%), при желчнокаменной болезни (10–15%), у лиц, получающих гиполипидемическую терапию (5–13%) [
Постановка этого диагноза достаточно сложна ввиду необходимости исключения всех других причин, вызывающих цитолиз, макровезикулярный стеатоз и воспалительно-деструктивные изменения в печени. Следует исключить вторичный характер поражения печени (табл. 3).
Исключить также необходимо алкогольное поражение печени. Критерием является количество употребляемого алкоголя в сутки [
Ежедневный прием алкоголя: до 30 г – для мужчин и до 20 г – для женщин:
При осмотре у 30–100% больных обнаруживается ожирение (ИМТ>30 кг/м2) или избыток массы тела, коррелирующие со степенью стеатоза печени [
Биохимические признаки НАЖБП включают в себя показатели синдромов цитолиза (повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) и холестаза (повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), прямого билирубина, холестерина).
Существуют предикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессирования НАЖБП с развитием стеатогепатита и фиброза, которые были установлены при проведении статистической обработки результатов большого количества наблюдений [
К ним относятся:
Выявление более двух критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени [
При лабораторном исследовании для НАЖБП характерны следующие изменения:
Печеночно-клеточная недостаточность развивается лишь при формировании цирроза печени, однако гипоальбуминемия при НАСГ встречается у больных с диабетической нефропатией. До развития гиперспленизма при циррозе печени гематологические нарушения для НАСГ не характерны. У 10 – 25% больных выявляются гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела, значение которых неясно [
Необходимо отметить, что у больных НАЖБП с гистологически верифицированной ЖД без воспаления и повреждения гепатоцитов практически отсутствуют какие-либо клинические и лабораторные признаки заболевания печени [
Основным дифференциальным отличием ЖГ от НАСГ, доступным в клинической практике, может быть выраженность биохимического синдрома цитолиза [
По данным некоторых исследований, уровень АЛТ наряду с другими метаболическими факторами является показателем инсулинорезистентности. Что предполагает возможность использования этого показателя в качестве дополнительного маркера у пациентов с инсулинорезистентностью. В то же время, по данным некоторых исследований, пониженный уровень АЛТ в сыворотке крови в сочетании с высоким ИМТ может свидетельствовать о вероятном наличии тяжелого фиброза при НАСГ [
Таким образом, имеется ряд признаков, характерных для данного заболевания (табл. 4).
Следует отметить, однако, что отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза [
НАСГ характеризуется апоптозом гепатоцитов, и на поздних стадиях заболевания активированные каспазы (в частности каспазы-3 и каспазы-7) расщепляют печеночный белок-филамент цитокератин-18 (ЦК-18). По данным одного из исследований, измерение количества фрагментов ЦК-18 позволяет дифференцировать НАСГ от стеатоза или нормальной печеночной ткани. Таким образом, уровень количества фрагментов ЦК-18 более 395 Ед/л может свидетельствовать о наличии НАСГ. Специфичность и чувствительность метода составляет 99,9% и 85,7% соответственно [
«Золотым стандартом» диагностики и определения стадии развития НАЖБП по-прежнему является пункционная биопсия печени [
Так как основные печеночные тесты, используемые в клинической практике, не специфичны и не всегда коррелируют с гистологическими изменениями (повреждение, воспаление, фиброз), биопсия печени, точнее ее адекватная оценка, занимает центральное место в диагностике НАСГ и определении эффективности терапевтического воздействия [
Обязательными показаниями для биопсии являются [
Биопсия печени не показана в тех случаях, когда уровень сывороточных аминотрансфераз в норме.
Морфологическое исследование позволяет определить степень активности НАСГ и стадию фиброза печени. Классификация Brunt Е. (2002) позволяет верифицировать НАЖБП наиболее точно и проводить дифференциальный диагноз НАСГ с другими диффузными поражениями печени, в том числе с тяжелым алкогольным стеатогепатитом [
Существует классификация Brunt Е. (1999, 2001), позволяющая оценить степень стеатоза, активность воспаления и стадию фиброза печени на основании выраженности тех или иных морфологических признаков, что имеет большое значение для постановки диагноза практикующим врачом (табл. 6, 7) [
На основе существующей классификации была разработана и предложена Шкала активности НАЖБП (NAFLD activity score — NAS), представляющая комплексную оценку морфологических изменений в баллах и объединяющая такие критерии, как стеатоз (0–3), лобулярное воспаление (0–2) и баллонную дистрофию гепатоцитов (0–2). Сумма баллов менее 3 позволяет исключить НАСГ, а более 5 свидетельствует о наличии у пациента стеатогепатита [
При отсутствии у пациента клинической симптоматики, выявлении отклонений функциональных печеночных тестов и при невозможности проведения гистологического исследования ткани печени УЗИ может служить недорогим и надежным методом для распознавания стеатоза печени, особенно при наличии у больного одного или более факторов риска развития НАСГ, а также позволяет следить за динамикой заболевания.
Выделяют четыре основных ультразвуковых признака стеатоза печени:
Однако иногда изменения на УЗИ бывает трудно отличить от фиброза и даже цирроза печени. В ряде случаев выявить жировую инфильтрацию печени позволяют компьютерная и магнитно-резонансная томография.
Оценивались возможности компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) в установлении выраженности стеатоза печени. Результаты КТ сравнивали с результатами гистологического исследования печени. Согласно полученным данным, чувствительность и специфичность для КТ без контрастирования в выявлении стеатоза печени составили 33 и 100% соответственно, для КТ с контрастированием – 50 и 83% соответственно, для МРТ – 88 и 63% соответственно.
Совершенно очевидно, что у большей части пациентов НАЖБП характеризуется длительным, стабильным бессимптомным течением. Поэтому, по современным представлениям, специальная фармакотерапия показана только больным с прогрессирующим течением этого заболевания или высоким риском его прогрессии. Ожирение, СД2, гиперлипидемия – основные состояния, ассоциируемые с развитием НАЖБП. Следовательно, лечение и / или профилактика этих состояний должны приводить к улучшению состояния печени [
Необходимыми условиями для устранения главного патогенетического фактора НАЖБП – инсулинорезистентности также являются действия, направленные на снижение веса: изменение образа жизни, гипокалорийное питание, расширение двигательной активности.
Для лиц с избыточной массой тела и ожирением реально достижимая цель – снижение массы тела примерно на 7–10% за 6–12 месяцев. Снижение массы тела должно сочетаться с физической активностью умеренной интенсивности минимум 30 минут в день. Регулярная мышечная активность приводит к метаболическим изменениям, снижающим инсулинорезистентность. Многочисленные данные о влиянии снижения массы тела на состояние печени весьма противоречивы. Показано, что быстрая потеря массы тела закономерно приводит к нарастанию активности воспаления и прогрессии фиброза. В то же время ее снижение на 11-20 кг/год положительно влияет на выраженность стеатоза и воспаления, степень фиброза печени [
Необходимо отметить, что активность трансаминаз на фоне голода и быстрой потери веса нередко снижается или даже становится нормальной, но гистологически при этом отмечается резкое ухудшение (центральные некрозы, портальное воспаление, перицеллюлярный фиброз) состояния печени, за исключением, может быть, степени ЖД. Ранее используемая для снижения массы тела операция наложения еюноилеального анастомоза, приводившая к быстрому ее падению, в настоящее время не проводится из-за высокого риска развития НАСГ. Достаточно широко применяемая сейчас операция наложения желудочного бандажа позволяет пациентам медленно (2,7-4,5 кг/мес) терять массу тела, предупреждая развитие НАСГ [
Особого внимания заслуживает рассмотрение подходов к лечению НАЖБП, ассоциированной с СД2. Очевидно, что применение лекарственных препаратов, влияющих на инсулинорезистентность, может привести к улучшению течения НАЖБП.
Эффекты бигуанидов обусловлены уменьшением глюконеогенеза и синтеза липидов в печени, реализуемого через активацию цАМФ-зависимой протеинкиназы печени, что приводит к снижению синтеза ТГ из жирных кислот и митохондриального β-окисления. Кроме того, бигуаниды подавляют экспрессию ФНО-α в печени и индуцированных этим цитокином механизмов, приводящих к стеатозу, а также экспрессию SREBP-1 в гепатоцитах [
Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня PAI-1, что имеет место у больных СД2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения PAI-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.
Проведены исследования, сравнивающие эффективность применения метформина и диетотерапии [
Uygun с соавт. [
В других исследованиях по оценке эффективности метформина [64-66] было показано улучшение показателей индекса инсулинорезистентности (по оценке QUICKI, HOMA или KITT-методов). В трех исследованиях [
С точки зрения гистологического улучшения только в одном сообщении [
Изучение эффективности метформина (1500 мг/сут или 20 мг/кг/сут) в терапии (4–6 мес.) больных НАСГ показало, что на фоне снижения массы тела (около 1,5 кг/мес) происходит нормализация трансаминаз, уменьшаются гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и гепатомегалия. Верифицирована аналогичная экспериментальным данным положительная гистологическая динамика [
Тиазолидиндионы (глитазоны) селективно улучшают чувствительность к инсулину, активируя PPAR-γ, стимулируя активность клеточного транспортера глюкозы ГЛЮТ4, вследствие чего улучшается усвоение глюкозы периферическими тканями, снижаются концентрации глюкозы, инсулина, ТГ, неэстерифицированных жирных кислот и ФНО-α в кр
The authors declare that there are no conflicts of interest present.