Следует различать моногенные и полигенные наследственные заболевания. К моногенным относятся заболевания, которые развиваются у носителей мутации(й) в одном конкретном гене. К ним относятся такие заболевания, как фенилкетонурия, муковисцидоз и многие другие, в том числе и некоторые формы сахарного диабета у детей, связанные с мутации в гене KCNJ11, кодирующем белок Kir5.2. К настоящему времени уже выявлено около 2000 генов, мутации в которых вызывают развитие моногенных заболеваний.

Другой тип заболеваний – это полигенные, многофакторные заболевания. К ним относятся такие широко распространенные в популяции заболевания, как артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет типа 1 и 2, диффузный токсический зоб, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и многие другие. В отличие от моногенных заболеваний, при полигенных причина заболевания лежит не в мутациях отдельных генов.

Генетическая предрасположенность к полигенным заболеваниям связана с наследованием определенных аллелей обычных «здоровых» генов. Иногда эти аллели, которые определяют предрасположенность к этим заболеваниям и сцеплены с заболеванием, называют этиологическими мутациями или вариантами. Этиологические варианты широко распространены в популяции, но при этом каждый из них сам по себе не приводит к развитию заболевания. Только наличие определенной комбинации предрасполагающих аллелей (этиологических вариантов) в генах, определяющих развитие данного заболевания, может приводить к физиологическим нарушениям, находящим свое выражение в развитии заболевания.

Дополнительная сложность в понимании механизма развития полигенных заболеваний связана с тем фактом, что наличие наследственной отягощенности само по себе недостаточно для развития этого типа заболеваний. У генетически предрасположенных индивидов заболевания этого типа развиваются только вследствие взаимодействия между генетическими факторами и обычно не известными факторами внешней среды. Именно поэтому полигенные заболевания называют также и многофакторными. Возраст манифестации полигенных, многофакторных заболеваний определяется не только наследственностью, но и такими факторами, как возраст, среда обитания, физическая активность, тип и режим питания.

До настоящего времени для выявления генетических факторов, определяющих развитие полигенных заболеваний, использовали два подхода. Один из них представляет собой классический метод поиска ассоциаций с заболеванием ряда генов-кандидатов, в то время как другой основан на полном (или частичном) геномном поиске с использованием множества полиморфных маркеров, расположенных на всех хромосомах человека.

«Геном-кандидатом» принято называть ген, продукт экспрессии которого (фермент, гормон, рецептор, структурный или транспортный белок) может прямо или косвенно участвовать в развитии патологии. Для поиска ассоциаций генов-кандидатов с заболеванием используют, так называемые, полиморфные маркеры. В геноме человека существует несколько типов полиморфных маркеров. В основе их лежат полиморфизмы нуклеотидных последовательностей ДНК человека.

Во-первых, в качестве маркеров чаще всего используют однонуклеотидные полиморфизмы в экзонах, которым иногда соответствуют аминокислотные полиморфизмы. Например, в экзоне 7 гена редуктазы 5, 10–метилентетрагидрофолата (MTHFR) в положении 1298 последовательности мРНК расположен однонуклеотидный полиморфизм A/C (кодирующие триплеты GAA и GCA), которому соответствует полиморфизм аминокислотных остатков (глутаминовая кислота или аланин) в положении 429 аминокислотной последовательности. В этом случае полиморфный маркер может обозначаться A1298C или Glu429Ala.

Во-вторых, в качестве маркеров часто используют однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные в интронах, в промоторных или регуляторных областях, в 5’- и 3’-нетранслируемых областях генов. Например, в интроне 7 гена, кодирующего фермент, превращающий ангиотензин I (ACE), в положении 7831 геномной последовательности обнаружен однонуклеотидный полиморфизм (G/A). В этом случае полиморфный маркер обозначается G7831A. Другой пример – это однонуклеотидный полиморфизм (A/C) в 3’-нетранслируемой области гена рецептора ангиотензина II типа 1 (AT2R1). В этом случае положение данного полиморфизма (1166) считали по последовательности мРНК, начиная от первого нуклеотида триплета, кодирующего остаток метионина, с которого начинается синтез белка, и в этом случае полиморфный маркер обозначается А1166С.

В случае полиморфизмов, расположенных в 5’-нетранслируемых или промоторных областях гена, их положение в нуклеотидной последовательности считают, начиная от участка инициации транскрипции с добавлением знака минус. Если же положение участка инициации транскрипции не установлено, то отсчет ведут от участка инициации трансляции, то есть от первого нуклеотида триплета, кодирующего остаток метионина, с которого начинается синтез белка. Например, в случае однонуклеотидного полиморфизма G/A гена β-фибриногена (FGB), расположенного в промоторной области гена в положении –455 от участка инициации транскрипции, полиморфный маркер обозначается G(–455)A.

В-третьих, в качестве маркеров часто используют последовательности ДНК, в которых имеются вставки или делеции одного или нескольких нуклеотидов. Например, полиморфизм в интроне 16 гена ACE, кодирующего фермент, превращающий ангиотензин I, обусловлен наличием или отсутствием мобильного элемента Alu, длина которого составляет 287 п.н. В этом случае для обозначения полиморфного маркера обычно используется аббревиатура I/D, происходящая от английского insertion/deletion. Другой тип обозначения используется в случае однонуклеотидного полиморфизма в положении –675 (наличие/отсутствие остатка гуанина) гена ингибитора активатора плазминогена типа 1 (PLANH1). Данный полиморфный маркер обычно обозначают 4G(–675)5G.

В-четвертых, к полиморфным маркерам относятся полиморфные мини- или микросателлиты, представляющие собой тандемные повторы с изменяющимся числом повторяющихся единиц. Мини- или микросателлиты могут располагаться или внутри гена, например, в интроне, или рядом с геном в прилежащих последовательностях.

Достаточно часто используемые в эксперименте полиморфные маркеры не являются собственно этиологическими вариантами, которые определяют предрасположенность к полигенным, многофакторным заболеваниям, но очень часто они находятся в полном или частичном неравновесии по сцеплению с этими вариантами. Таким образом, по наличию ассоциации или сцепления полиморфного маркера с заболеванием можно судить и об ассоциации или сцеплении гена, в котором расположен использованный полиморфный маркер. И именно поэтому, даже если Вами обнаружена ассоциация полиморфного маркера с заболеванием, следует писать именно об ассоциации данного маркера, но никак ни о «влиянии» на развитие заболевания или о «роли» данного маркера в развитии заболевания, так как совсем не обязательно использованный в Вашем исследовании маркер является этиологическим вариантом этого гена.

Несколько слов о том, в каком контексте лучше использовать термины «полиморфизм гена» и «полиморфный маркер гена». Термин «полиморфизм гена» используется в том случае, когда Вы говорите о конкретной нуклеотидной или аминокислотной последовательности, содержащей полиморфный участок. Например, в экзоне 1 гена сериновой эстеразы 4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA4) обнаружен однонуклеотидный полиморфизм G/А в положении 49, которому соответствует аминокислотный полиморфизм Ala/Thr в положении 17. Однако если Вы изучаете ассоциацию этого гена с заболеванием, то следует писать об ассоциации полиморфных маркеров G49А или Ala17Thr гена CTLA4 с соответствующим заболеванием.

Другой классической ошибкой является следующая. Например, авторы пишут: «С целью выявления ассоциации аллелей и генотипов гена ACE с неким заболеванием проведен анализ полиморфизмов I/D и G7831A этого гена у больных и здоровых индивидов». Это не правильно, так как авторами проведен не анализ полиморфизмов, а изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров гена ACE у больных и здоровых индивидов (или ассоциация полиморфных маркеров этого гена с заболеванием).

Еще одна типичная ошибка. Часто пишут «генотипы, содержащие аллель I, всегда являются протективными или защитными». Следует же писать: «носители аллеля I имеют пониженный риск развития данного заболевания».

Часто используется выражение “детекция однонуклеотидных замен”. Выражение “идентификация генотипов однонуклеотидных полиморфных маркеров” намного точнее отражает суть этого процесса.

Еще одна типичная ошибка: «показано, что гены ACE и ATG вовлечены в формирование клинической картины указанных заболеваний». На самом деле авторами показано только то, что полиморфные маркеры генов ACE и ATG ассоциированы с развитием указанных заболеваний и, возможно, наличие определенных аллелей или генотипов этих маркеров коррелирует с клинической картиной.

Теперь несколько слов о правилах написания терминов. Следует использовать только общепринятые латинские сокращения обозначений генов, взятые из OMIM, например ACE, а не АПФ. Обозначения генов, аллелей, генотипов и гаплотипов следует писать курсивом, в то время как белков обычным шрифтом.

Обозначения полиморфных маркеров должны быть стандартными, например, «A252G и G(–308)A», а не «252A/G и -308G/A» или как-то там еще.

Не должно быть англицизмов типа: «GNB3 ген, T аллель, Т174М полиморфизм, 7 экзон и 8 интрон». Следует писать «ген GNB3, аллель T, полиморфный маркер Т174М, экзон 7 и интрон 8».

В случае полиморфных микро- и минисателлитов аллели нужно обозначать просто цифрами, например аллель 8, а не как это часто бывает: (AТТА)8. Другой вариант обозначения аллелей основан на их длине. Например, выражение «аллель 189 полиморфного микросателлитного маркера D10S1243» означает, что в данном эксперименте и с данной парой праймеров участок ДНК, соответствующий аллелю 189 полиморфного микросателлита D10S1243, имеет длину 189 п.н.

Авторы часто используют термин «однонуклеотидная замена», считая его синонимом однонуклеотидного полиморфизма, что в принципе неправильно. Следует пользоваться только термином «однонуклеотидный полиморфизм».

Следует писать не «инсерционно-делеционный полиморфизм» гена ACE, что не правильно по существу, а «полиморфизм типа вставка/отсутствие вставки», или сокращенно полиморфизм типа I/D гена ACE.

Термин «кандидатные гены» был неоднократно подвергнут критике и было принято решение писать «гены-кандидаты».

Вместо мультифакториальный надо писать многофакторный.

Следует в начале статьи давать список всех сокращений.

Часто используется термин «дикие аллели». Диких аллелей не существует, все аллели равноправные.

Вместо «сайтов», «рестрикции» и «рестриктов» следует писать, соответственно, «участки», «расщепление» и «фрагменты».

Вместо «II, III и IV стадии Какого-либо заболевания» следует писать или «II-ой, III-ей и IV-ой стадии», или же «стадии II, III и IV Какого-либо заболевания».

Понятие «относительный риск» уже не используют, надо использовать «отношение шансов» (odds ratio), обозначается OR.

SNP по-русски называются однонуклеотидными полиморфизмами.