Сахарный диабет (СД) занимает третье место в статистике смертности после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Основной причиной инвалидизации и летальности при СД являются микро- и макрососудистые осложнения, приводящие к развитию сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Диабет ассоциируется с повышенным риском развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта и с их менее благоприятным исходом [1–4]. Церебральная микроангиопатия является частью генерализованных сосудистых осложнений, наблюдающихся при диабете, и более частый неблагоприятный исход у этих больных может быть обусловлен системным характером сосудистого поражения и негативным влиянием гипергликемии на течение ишемического процесса [2, 4].

В возникновении церебральной ангиопатии важнейшую роль играет нарушение местного гемостаза в сосудах головного мозга. В норме жидкое состояние крови поддерживается за счет динамического равновесия тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза и атромбогенности сосудистой стенки. Нарушение хотя бы одного из этих компонентов приводит к активации тромбообразования. Предполагается, что при СД раньше всего наблюдается повреждение внутреннего слоя сосудистой стенки – эндотелия [5]. Именно эндотелию принадлежит главная роль в поддержании тонуса сосудов (вазодилатация и вазоконстрикция) и гемостаза (синтез и ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); в развитии ремоделирования (синтез и ингибирование факторов пролиферации) и местного воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [6, 7]. Эндотелий в норме обеспечивает трофическую и защитную функцию по отношению к другим слоям сосудистой стенки.

Само расположение эндотелия на границе с потоком крови делает его уязвимым к воздействию различных факторов риска развития сосудистых осложнений, в том числе к гипергликемии [2–4]. Дисфункция эндотелия сопровождается нарушением коагуляции, снижением фибринолиза, повышением содержания фибриногена, снижением экспрессии активатора тканевого плазминогена (t-PA), увеличением ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), фактора Виллебранда, фактора VII и снижением активности антикоагулянтов (протеин С, антитромбин III). В ряде исследований была установлена их ассоциация с развитием тромботических сосудистых осложнений при СД [8].

Наиболее ранними событиями, происходящими в эндотелии сосудистой стенки, являются взаимодействия полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов и макрофагов с поврежденным эндотелиальным слоем, что приводит к его активации. Этот процесс сопровож­дается значительным увеличением синтеза эндотелиальными клетками фактора, активирующего тромбоциты (PAF), и инициирует образование адгезивных белков. Моноциты и макрофаги, которые участвуют в процессах адгезии, в последующем способны синтезировать и секретировать хемокины, цитокины и митогены, в частности, фактор роста тромбоцитов (PDGF). Они, в свою очередь, приводят к активизации миграции и роста гладкомышечных клеток и фибробластов, поддержанию хронического воспаления в мышечной стенке сосуда и прогрессированию атеросклеротического поражения [9]. Нарушение функции эндотелия сосудистого русла сопровождается изменениями в содержании эндотелинов, фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена и оксида азота (NO). Наряду со снижением вазодилататоров отмечается достоверное увеличение уровня вазоконстрикторов и прокоагулянтов [10], что ведет к ухудшению микроциркуляции, ишемизации окружающих тканей и их прогрессирующему повреждению в условиях длительной ишемии-гипоксии. Эндотелиальный NO участвует в агрегации тромбоцитов [11] и адгезии лейкоцитов [12] и играет важную роль в ауторегуляции мозгового кровотока.

Ауторегуляция мозгового кровотока характеризуется способностью мозговых сосудов сохранять относительно неизменной объемную скорость мозгового кровотока при изменении разницы между системным артериальным и внутричерепным давлением в широких пределах (от 80 до 180 мм рт.ст. у нормотоников) [13] посредством изменения тонуса резистивных сосудов пиально-капиллярной системы. Благодаря этому сохраняется стабильность церебрального перфузионного давления (ЦПД). Процесс хеморегуляции заключается в способности артериол головного мозга реагировать на изменение концентрации СО2 в крови. В ответ на снижение СО2 сосуды сужаются, в ответ на увеличение концентрации СО2 – наоборот, расширяются. Такие реакции обусловлены способностью эндотелия к выделению в условиях гипоксии NO, инициирующего расслабление [14], и являются основой эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).

При СД наблюдается нарушение функции эндотелия и снижение выработки местного NO. Постоянное воздействие факторов риска способствует развитию эндотелиальной дисфункции, изменениям структуры сосудистой стенки, что имеет большое значение для развития церебральной ангиопатии у пациентов с СД.

Гистологические исследования головного мозга у лиц, страдавших СД, выявляют патологические изменения на уровне системы микроциркуляции головного мозга: микроатеромы, липидные и гиалиновые отложения и утолщение базальной мембраны [15]. Гистопатологические изменения наблюдаются в основном в сосудах с диаметром 40–200 мкм и в артериолах с диаметром 300–500 мкм [16]. Сосуды >200 мкм в диаметре отвечают за вазомоторные реакции головного мозга, и их поражением объясняется снижение реактивности церебральных артерий на внешние стимулы.

Макроангиопатические изменения могут быть диаг­ностированы при помощи транскраниальной допплерографии (ТКД) сонных и позвоночных артерий. ТКД позволяет оценить церебральный перфузионный резерв (ЦПР), а также позволяет неинвазивно оценивать гемодинамические изменения, в частности вазодилатацию, индуцированную различными стимулами [17]. Для этой цели могут быть использованы различные фармакологические препараты, в том числе ацетазоламид (Диакарб) – обратимый ингибитор фермента карбоангидразы, индуцирующий внеклеточный ацидоз, который при внутривенном введении является мощным стимулятором расширения артериол [18]. Вазодилатация ведет к снижению цереброваскулярного сопротивления (ЦВС) и, следовательно, к увеличению мозгового кровотока, что может быть установлено путем измерения скорости кровотока в средней мозговой артерии (СМА). Церебральная вазомоторная реактивность считается одним из ключевых механизмов ауторегуляции мозгового кровотока. Результаты проведенных исследований показали, что цереброваскулярный резерв (ЦВР) и резервные возможности нарушены у пациентов с длительным течением диабета по сравнению с лицами без диабета [19]. Нарушения ЦВР связываются с системным повреждением артериол головного мозга и могут приводить к менее интенсивному вазодилататорному ответу на введение ацетазоламида.

Динамический эффект NO на регуляцию мозгового кровотока был продемонстрирован с помощью способности NG-монометил-L-аргинина (L-NMMA – неселективного ингибитора синтазы NO) вызывать снижение базального мозгового кровотока [20]. В ответ на введение L-NMMA происходит быстрое и дозозависимое снижение скорости кровотока в средней сонной артерии. Отсутствие снижения скорости кровотока в СМА позволяет предполагать, что l-NMMA приводит к ее вазоконстрикции [21]. Nazir F.S. и соавт. [22] показали, что базальная активность NO снижена в церебральных артериях у пациентов с СД 2 типа (СД2). Это может свидетельствовать об уменьшении выработки NO или о снижении базальной чувствительности в этих сосудах. В результате этого вазоконстрикторное действие L-NMMA на мозговые артерии ослабляется. Каких-либо корреляционных связей между уровнем глюкозы в крови и реакцией СМА на введение L-NMMA не установлено [22]. Это подтверждает мультифакторную этиологию сосудистой дисфункции.

Определение ЦВР и ЦВС позволяет получить представление об изменении функции мозговых артериол, ассоциированной с нарушением ауторегуляции мозгового кровотока, которое может коррелировать с микроангиопатическими изменениями. Результаты ряда исследований [19, 23] показали, что уменьшение вазодилататорного ответа наблюдается у пациентов с длительностью заболевания более 10 лет. Кроме этого, установлена отрицательная линейная корреляция между продолжительностью заболевания, ЦВС и ЦПР [24].

В настоящее время показано влияние на эндотелиальную функцию таких факторов, как уровень инсулина, глюкозы, артериального давления (АД) и некоторых других.

Гипергликемия играет важную роль в развитии микро- и макрососудистой цереброваскулярной патологии. Следствием хронической гипергликемии являются следующие гемодинамические нарушения: дилатация и гиперперфузия микрососудов головного мозга, повышение внутрикапиллярного гидростатического давления, нарушение ауторегуляции капиллярного кровотока, т.е. способности сохранять кровоток стабильным при увеличении гидравлического давления. Расширение сосудов и гиперперфузия ткани головного мозга сопровождается повышением внутрикапиллярного давления, оказывающим влияние на эндотелий сосудов и базальную мембрану. Предполагают, что высокая концентрация глюкозы в плазме крови блокирует адренорецепторы сосудов, что приводит к потере их способности сокращаться в ответ на воздействие катехоламинов и других вазоконстрикторов. Ответом на повышение гидравлического давления является активный синтез эндотелиальными клетками факторов релаксации сосудов (простациклин, эндотелиальный фактор релаксации) [1], а также увеличение выработки коллагена, фибронектина, прокоагулянтных белков, фактора Виллебранда; происходит нарушение фибринолитического потенциала, пролиферации и миграции [25]. Повреждение эндотелия ведет к стимуляции синтеза факторов роста, цитокинов и вазоактивных агентов другими клетками [26]. Park J.V. и соавт. [27] установили, что у пациентов с СД увеличена выработка эндотелина-1 – мощного вазоконстриктора, содержание которого возрастает в условиях гипергликемии. Показано, что ускорение кровотока, наблюдающееся при манифестации СД1, связано с повышением высвобождения NO в ответ на гипергликемию [26]. В то же время, длительная гипергликемия, стимулируя полиоловый путь обмена глюкозы, приводит к истощению содержания в эндотелиальных клетках глютатиона и NADPH. Кроме того, гипергликемия способствует увеличению активности диацилглицерина и протеинкиназы С, которые, ингибируя эндотелиальную NO‑синтазу, также снижают образование NO. Хроническая гипергликемия способствует увеличению количества гликогемоглобина и других продуктов конечного гликозилирования [25] и, как известно, является одним из самых важных факторов в патогенезе сосудистых осложнений диабета. Конечные продукты гликозилирования снижают доступность или «гасят» активность оксида азота и представляют собой еще один дополнительный фактор нарушения функции эндотелия. Хроническая гипергликемия – причина гликозилирования многих белков и субстратов в организме, включая ЛПНП, которые становятся более чувствительными к воздействию на них свободных радикалов, образующихся в результате окислительного стресса, наблюдаемого при СД. При выраженной гипергликемии, в условиях гипергликемического кетоацидоза отмечается увеличение скорости мозгового кровотока [28]. Избыток глюкозы может оказывать токсическое действие на нейроны вследствие увеличения продуктов гликолиза, активации перекисного окисления липидов и процессов апоптоза [11]. Таким образом, гипергликемия как фактор, нарушающий функцию эндотелия, может приводить к снижению реактивности сосудов и, следовательно, к нарушению ЦВС. Ранее проведенные наблюдения свидетельствуют о том, что у больных диабетом, в отличие от здоровых людей, мозговой кровоток часто является нестабильным и снижается, но не связан с уровнем глюкозы [29] и инсулина [30] в крови на момент исследования. Данные же других экспериментальных и клинических исследований показывают снижение церебрального кровотока и церебральной вазодилатации в ответ на гипергликемию [21, 31]. Некоторые авторы описывают увеличение мозгового кровотока у пациентов с диабетом при плохом гликемическом контроле [32, 33].

Согласно результатам одного из исследований, включавшего пациентов от 12 до 21 года, не отмечено влияния гипергликемии, длительности заболевания и уровня общего холестерина на показатели ЦВР [34]. Отмечено снижение реактивности сосудов на увеличение PCO2 у пациентов с уровнем глюкозы крови более 300 мг/дл. Полученные результаты могут свидетельствовать об увеличении жесткости стенки СМA уже на начальных этапах заболевания и являться ранним индикатором эндотелиальной дисфункции.

Наряду с гипергликемией у больных СД могут отмечаться эпизоды гипогликемии. Гипогликемия, индуцированная гиперинсулинемией, может приводить к увеличению объемной скорости мозгового кровотока [35], что является защитным механизмом, однако такого эффекта не наблюдается при нормогликемичес­кой гиперинсулинемии [36]. Доказан повреждающий эффект гипогликемии на головной мозг [37] и имеются указания на то, что выраженная и/или длительная гипогликемия коррелирует с неврологическими повреждениями [38].

Инсулин в периферической крови играет ключевую роль в поддержании сосудистого тонуса и функции эндотелия посредством влияния на фоновый (базальный) уровень эндотелиального NO [39]. Инсулин оказывает защитный эффект на сосуды за счет активации фосфатидилинозитол-3-киназы в эндотелиальных клетках и микрососудах, что приводит к экспрессии гена эндотелиальной NO-синтазы и высвобождению NO эндотелиальными клетками и расширению сосудов. Однако известно, что дефицит инсулина и гипергликемия являются факторами, усиливающими выработку NO макрофагами мышей со стрептозотоциновым диабетом [40]. Возможно, повышение синтеза NO моноцитами является компенсаторным физиологичес­ким эффектом, так как макрофаги входят в клеточную кооперацию для его синтеза, и, по-видимому, вклад моноцитов в суммарную продукцию NO важен для регуляции сосудистого тонуса.

Проведенные ранее исследования показали, что повышение уровня глюкозы и инсулина может вызывать постпрандиальную гипотонию, стимулируя барорецепторные рефлексы, снижение сердечного выброса и, следовательно, снижение мозговой перфузии [41, 42]. Это может объяснить то наблюдение, что некоторые ишемические инсульты происходят после приема пищи [41]. Теоретически, увеличение мозговой перфузии, вызванное повышением в крови глюкозы и инсулина после еды, должно привести к активизации мозговых ауторегуляторных механизмов и артериолярной дилатации [43]. Поскольку тест с ацетазоламидом позволяет определить фактическое состояние резистивности артериол (способность к расширению или сужению), ЦПР должен снижаться после употребления пищи. Однако исследование, включавшее пациентов с СД 1 типа (СД1), выявило, что в различные интервалы времени после приема пищи ЦПР не зависел от фактического уровня глюкозы и инсулина [30]. Обнаружена обратная корреляция между способностью сосудов головного мозга к вазодилатации и сроком заболевания диабетом [44].

Инсулинорезистентность приводит к снижению инсулин-стимулированной выработки NO эндотелиальными и гладкомышечными клетками [45, 46]. Известно, что избыток инсулина также может обладать повреждающим эффектом на сосудистую стенку посредством стимуляции различных факторов роста митогенактивированной протеинкиназой, что ведет к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, продукции ими активатора плазминогена-1 и усилению процессов сосудистого ремоделирования и атеросклероза [33, 34]. В настоящее время установлен факт тесной ассоциации инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции, в том числе синтеза NO, в то же время полностью раскрыть причинно-следственные связи между этими процессами пока не удается.

Стойкая артериальная гипертензия (АГ) самостоятельно вызывает повреждение эндотелия через повышение уровня адгезивных молекул [47] и снижение доступности NO [48]. Существуют различные точки зрения на вопрос о первичности эндотелиальной дисфункции при АГ. По данным некоторых авторов, наблюдаемая при АГ дисфункция эндотелия является, скорее, следствием заболевания, чем его причиной, представляя преждевременное старение кровеносных сосудов из-за хронического воздействия высокого АД [49, 50]. Другие исследователи считают, что изменение ЭЗВД при АГ является первичным феноменом, так как ее нарушения могут отмечаться у детей и внуков пациентов с эссенциальной гипертонией, кроме этого не выявляется четкой корреляции ЭЗВД с величиной АД, и ЭЗВД не нормализуется при снижении АД [51, 52]. Скорее всего, АГ и эндотелиальная дисфункция образуют «замкнутый круг», потенцируя развитие и взаимное прогрессирование. Установлено, что эндотелиальная дисфункция может наблюдаться у детей и в молодом возрасте даже при небольшой длительности СД1 [53] и являться патофизиологическим предшественником раннего атеросклероза [54]. Имеются также данные о том, что изменение ЭЗВД предшествует увеличению толщины комплекса интима-медиа (КИМ) общих сонных артерий, которое наблюдается при более продолжительном течении СД [55]. У больных с СД1 уже в течение первого десятилетия заболевания наблюдается снижение пика ЭЗВД и увеличение толщины КИМ по сравнению с лицами без диабета [56]. Peppa-Patrikiou М. и соавт. [57] показали, что атеросклеротические изменения в сонных артериях у подростков и лиц молодого возраста с СД1 могут выявляться уже через три года после установления диагноза. Jarvisalo JM и соавт. [58] отмечали аналогичные изменения в более младшей возрастной группе.

Индекс массы тела является важным фактором, влияющим на сосудистую реактивность. Несмотря на то, что причины и механизмы этого явления до конца не ясны, известно, что у лиц с избыточным весом и ожирением сосудистая реактивность снижена [59]. Одним из возможных механизмов влияния жировой ткани на эндотелиальную дисфункцию является повышение концентрации лептина, приводящее к снижению синтеза эндотелиального NO [60]. По данным некоторых исследователей, имеется прямая зависимость между дисциркуляторными церебральными расстройствами и окружностью талии (ОТ) у пациентов с ожирением [61]. По мере накопления висцерального жира и увеличения показателей ОТ возрастает выраженность неврологичес­ких симптомов. Это свидетельствует о более высоком риске развития неврологических осложнений у пациентов с СД и ожирением.

По мнению Fulesdi B. и соавт., изменение ЦВР отражает микроангиопатические изменения и является частью генерализованной микрососудистой патологии, вызванной диабетом [19]. Кроме этого, снижение ЦВР ассоциируется с ретино- и нефропaтией.

Kastrup J. и соавт. [62] обнаружили связь между снижением ЦВР и возникновением микрососудистых осложнений у пациентов среднего возраста с длительностью СД1 более 14 лет. Albert S.G. и соавт. [63] установили положительную корреляцию между нарушением ауторегуляции мозгового и глазного кровообращения у пациентов с СД1 и СД2 и пролиферативной ретинопатией с длительностью заболевания более 10 лет. Исследование Petitti D.B. и соавт. [64] свидетельствует о том, что наличие и степень ретинопатии могут являться важными факторами в прогнозировании ишемического инсульта у пациентов с диабетом.

В настоящее время церебральная ангиопатия относится к числу наименее изученных сосудистых осложнений у пациентов с СД. Длительное влияние множества вышеописанных негативных факторов ведет к генерализации поражения эндотелия сосудов. В свою очередь, системный характер поражения сосудистого русла может позволить использовать микроангиопатии в качестве маркёров повреждения церебрального бассейна.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов при подготовке публикации.