Сахарный диабет (СД) является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и основной причиной смерти у пациентов с СД 2 типа (СД2) [1]. До 80% пациентов с СД умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь от инфаркта миокарда, а также инсульта [2]. СД сам по себе удваивает риск сердечно-сосудистых событий, что эквивалентно риску у лиц, перенесших инфаркт миокарда, но не страдающих СД [3]. Основным риском для больных СД 1 типа (СД1) считаются микрососудистые осложнения, в то время как пациенты с СД2 находятся в риске развития ранних макрососудистых осложнений [4]. Однако, хотя пациенты с СД2, бесспорно, имеют повышенный риск развития ранней сердечно-сосудистой патологии, пациенты с СД1 имеют схожий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний при коррекции на возраст [5].

У больных СД, получающих инсулинотерапию, гипогликемия является достаточно частым явлением с известной смертностью. Длительное время для пациентов с СД2 потенциальное жизнеугрожающее влияние гипогликемии на сердечно-сосудистую систему недооценивалось или упускалось из вида вследствие, как казалось, несущественности [6]. Это было связано с убеждением, что в данной популяция эпизоды тяжелой гипогликемии встречаются редко. Однако этот миф был развенчан U.K. Hypoglycemia Study Group [7], которая показала, что тяжелая гипогликемия – достаточно частое явление у пациентов с СД2, получающих инсулинотерапию, час­тота которого повышается с увеличением длительности инсулинотерапии. Потенциальная опасность гипогликемии на фоне проводимой интенсифицированной инсулинотерапии у пациентов с СД2 с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями была подчерк­нута результатами недавно проведенных исследований: ACCORD, ADVANCE, VADT [8-10].

У больных СД1 с гипогликемией связывают развитие так называемого «dead in bed syndrome» [11], который относится к тем больным СД1, в анамнезе у которых не было длительно существующих осложнений. Эти пациенты накануне не предъявляли каких-либо жалоб, а на утро были обнаружены в постели мертвыми. При аутопсии причины смерти не были установлены. Еще в 1991 г. Tattersall R.B. и Gill G.V. описали 22 подобных случая у больных СД1 в возрасте от 12 до 43 лет [12]. Авторами было предположено, что причиной смерти этих больных являлась гипогликемия. Впоследствии многими исследователями было показано, что клиническая гипогликемия вызывает удлинение интервала QT [13, 14].

Реализация аритмогенного потенциала гипогликемии

Основное влияние гипогликемии на развитие жизнеугрожающих аритмий связывают с нарушением процессов реполяризации миокарда, проявляющихся в первую очередь изменением длительности желудочковой реполяризации – интервала QT. При этом на ЭКГ регистрируется удлинение и увеличение дисперсии интервала QT (рис. 1). Более детально этот процесс можно проследить при параллельном, длительном мониторировании гликемии и ЭКГ [14] (рис. 2). Удлинение интервала QT при гипогликемии связано с изменением длительности желудочковой реполяризации. Вопрос о точном механизме этого процесса остается до сих пор открытым. Многими исследованиями показано снижение уровня калия во время экспериментальных эпизодов гипогликемии и повышение уровня адреналина в результате контринсулярного ответа на гипогликемию [15]. Снижение уровня калия связывают с прямым действием высоких доз инсулина при экспериментальной гипогликемии на Na+/K+-АТФазу кардиомиоцитов [16]. Значение гипокалиемии обусловлено ролью ионов калия в трансмембранном потенциале действия кардиомиоцита. Адреналин, в свою очередь, оказывает прямое действие на кардиомио­циты, вызывая раннюю и отсроченную следовую деполяризацию в миоцитах животных, либо опосредованное, путем воздействия на бета-адренорецепторы с задержкой инактивации входящих кальциевых потоков, что также приводит к удлинению потенциала действия [17].

Подтверждением участия гипокалиемии и адреналина в удлинении интервала QT при гипогликемии является полное восстановление QT до исходных значений под действием бета-адреноблокаторов [18], однако инфузия калия только частично сокращает интервал QT [19]. Кроме того, было показано, что у больных СД с автономной нейропатией экспериментальная гипогликемия вызывает меньший адреналовый ответ и меньшее удлинение QT по сравнению с больными СД без автономной нейропатии и здоровыми [20].

Удлинение интервала QT во время гипогликемии также связано с прямым действием инсулина. Инсулин оказывает сильное и быстрое действие на трансмембранный потенциал [21]. После воздействия высоких доз инсулина электрический трансмембранный потенциал адипоцитов, скелетных и сердечных миоцитов увеличивается на несколько милливольт путем аккумуляции отрицательно заряженных ионов на внутренней стороне мембраны [22]. Так как Na+/K+ насос является электрогенным, то гиперполяризацию мембраны под действием инсулина можно объяснить стимуляцией Na+/K+ помпы. Гиперполяризация мембраны, в свою очередь, ведет к удлинению интервала QT. Непосредственное влияние инсулина на длительность интервала QT подтверждается клиническими данными [23].

Другой аритмогенный механизм гипогликемии реализуется посредством активации симпатической и контр­ин­сулярной системы в ответ на снижение глюкозы в крови. При этом происходит выброс различных гормонов и пептидов. Это сопровождается повышением потребности миокарда в кислороде, вазоконстрикцией и ухудшением реологических свойств крови, что на фоне имеющихся у больных СД сосудистых осложнений может привести к ухудшению кровоснабжения миокарда и, как следствие, развитию электрической негомоген­ности в нем.

Вклад аритмии в развитие внезапной смерти на фоне гипогликемии

Изменения процессов реполяризации, а также ухудшение миокардиальной перфузии на фоне гипогликемии могут значительно увеличить риск развития аритмии. Кроме того, предшествующая гипогликемия приводит к снижению барорефлекторной чувствительности и симпатического ответа на стресс, что также может способствовать развитию нарушений ритма у предрасположенных лиц [24]. В проведенных исследованиях во время эпизодов гипогликемии были зарегистрированы различные нарушения сердечного ритма, такие как желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий. C гипогликемией также связывают развитие полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) на фоне удлинения интервала QT. Данные состояния являются жизнеугрожающими и могут приводить к внезапной смерти. Так, развитие «dead in bed syndrome» связывают с полиморфной желудочковой тахикардией на фоне удлинения интервала QT, к которому приводит гипогликемия. По данным Sovike и Thordarsenn, на 1999 г. частота данного синдрома составляла порядка 6% среди всех смертей больных СД1 в возрасте до 40 лет в Великобритании и Скандинавских странах [25].

Удлинение интервала QT у пациентов с СД встречается чаще, чем общей популяции. В исследовании EURODIAB IDDM под наблюдением находилось 3250 взрослых больных СД1 из 16 стран Европы. Удлинение QT встречалось у 16% из всех обследованных [26]. У детей и подростков, больных СД1, удлинение QT выше нормальных значений было зарегистрировано у 23% (14 из 60), по сравнению с контрольной группой, где удлинение QT встречалось только у 3,2% (2 их 63) [27].

Как было показано [28], удлинение интервала QT у здоровых людей является фактором повышенного риска смертности. Удлинение интервала QT является предиктором повышенной смертности и у пациентов с СД1 [29] и СД2 [30]. Так, в одном проспективном пятилетнем исследовании под наблюдением находились 379 человек с СД1, за время наблюдения смертность составила 6,32%, причем выжившие пациенты были моложе, имели меньшее систолическое и диастолическое давление, и интервал QT у них был короче, чем у умерших [29]. У больных диабетом с более выраженными изменениями интервала QT имеется тенденция к более высоким цифрам артериального давления, они более подвержены осложнениям со стороны сердечно-сосудистой системы [31].

Ночная гипогликемия – тихий убийца?

Ночная гипогликемия является достаточно частым явлением, при этом многие эпизоды достаточно тяжелы и продолжительны [32]. Большинство эпизодов ночной гипогликемии протекают скрыто и регистрируются только при проведении длительного мониторирования гликемии. Так, по данным Ahmet A. с соавт., частота эпизодов ночной гипогликемии у детей и подростков, по данным мониторирования гликемии, составляет 68% при гликемии ниже 3,9 ммоль/л, 52% при гликемии ниже 3,3 ммоль/л, 48% при гликемии ниже 2,9 ммоль/л [33]. При этом только 23% гипогликемий были зарегистрированы, остальные протекали скрыто. Более того, у детей младшего возраста гипогликемия, в т.ч. бессимптомная, встречается гораздо чаще. Так, по данным Amin R. с соавт., частота ночной гипогликемии (менее 3,3 ммоль/л) у детей до 12 лет составляет 78%, при этом у 91% из них протекает скрыто [34].

Как уже было сказано, у пациентов с СД1 описан синдром внезапной смерти в ночное время на фоне, как предполагается, удлинения интервала QT с последующей желудочковой тахиаритмией в ответ на гипогликемию. В клинических исследованиях, при проведении параллельного мониторирования ЭКГ и гликемии у больных СД1, во время ночной гипогликемии регистрируются различные отклонения на ЭКГ: удлинение интервала QT, нарушения ЧСС и сердечного ритма [32]. Эти нарушения ритма включают в себя синусовую брадикардию (ЧСС менее 40 уд/мин), вентрикулярные и суправентрикулярные эктопические ритмы, изменения зубца Р. Данные обстоятельства поддерживают аритмическую природу «dead in bed syndrome».

Влияние гипогликемии на смертность в исследованиях ACCORD, ADVANCE и VADT

Сердечно-сосудистые заболевания являются преобладающей причиной смерти у больных СД2, поэтому целью трех больших исследований: ACCORD, ADVANCE и VADT было снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии. Суммарно в эти исследования было включено почти 24 000 пациентов с большой длительностью СД2, которые были рандомизированы на группы стандартного и интенсивного гликемического контроля для достижения уровня HbA1c менее 7,5%. Средний уровень в группе интенсивного контроля в исследованиях ACCORD, ADVANCE и VADT составил 6,4, 6,5 и 6,9% по сравнению с 7,5, 7,3 и 8,5% в группе стандартного контроля. Однако строгий гликемический контроль в этих трех исследованиях не снижал риск развития сердечно-сосудистой патологии, и ни в одном из этих исследований не было продемонстрировано положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий и смертность. Более того, исследование ACCORD было досрочно прервано в связи с повышенной смертностью среди пациентов, получавших интенсифицированную терапию. Частота смертности от сердечно-сосудистой патологии была выше в группе интенсивного контроля по сравнению с группой стандартного контроля (2,6 против 1,8%, отношение рисков 1,35; Р=0,02). Общая смертность была достоверно выше в группе, получавшей интенсифицированную терапию (5,0 против 4,0%; отношение рисков 1,22; P=0,04).

Во всех этих исследованиях эпизоды тяжелой гипогликемии были достоверно чаще в группе интенсивного контроля по сравнению с группой стандартного контроля (ACCORD: 16,2 против 5,1%; VADT: 21,2 против 9,9%; ADVANCE: 2,7 против 1,5%) (рис. 3). Меньшая час­тота гипогликемии в исследовании ADVANCE связана с более легким течением, меньшей длительностью СД и более низким HbA1c несмотря на меньшее использование инсулина на момент включения в исследование. Кроме того, необходимость в инсулинотерапии в группе интенсивного контроля ADVANCE была значительно меньше по сравнению с интенсивной группой в других исследованиях.

Позже исследователями ACCORD, которые ранее не могли объяснить причины более высокой смертности в группе интенсивного контроля, были обнародованы новые результаты [35]. Симптоматическая тяжелая гипогликемия была связана с повышенным риском смерти в каждом исследовании. Некорригированная годовая смертность среди пациентов в группе интенсивного контроля составила 2,8% у пациентов, которые имели один или более эпизодов гипогликемии, потребовавших посторонней помощи по сравнению с 1,2% для лиц без таких эпизодов (53 смерти на 1924 пациенто-лет и 201 смерть на 16315 пациенто-лет соответственно, корригированное отношение рисков 1,41). Схожий паттерн наблюдался среди участников в группе стандартного контроля (3,7% (21 смерть на 564 пациенто-лет) против 1,0% (176 смертей на 17297 пациенто-лет), корригированное отношение рисков 2,30%). Однако среди участников с хотя бы одним эпизодом гипогликемии риск смерти был ниже в группе интенсивного контроля по сравнению с группой стандартного контроля. Таким образом, исследователи ACCORD полагали, что симптоматическая тяжелая гипогликемия не является причиной различия смертности между двумя группами исследования, до момента прекращения исследования в группе интенсивного контроля [36]. Однако это заключение не может быть доказано, так как ни длительное мониторирование гликемии, ни холтеровское мониторирование не использовались в исследовании.

Тяжелая гипогликемия вполне может увеличивать риск смерти у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Это риск может быть связан с ухудшением чувствительности к гипогликемии, особенно у пациентов с автономной нейропатией, являющейся важным фактором риска внезапной смерти. Недавний анализ ACCORD [37] подтвердил, что пациенты с кардиальной формой автономной нейропатии умирают в два раза чаще, чем пациенты без нее. Вклад гипогликемии в повышенную смертность в группе интенсивного контроля бывает трудно определить в таких больших исследованиях, как ACCORD. Смерть в результате гипогликемии можно ошибочно отнести к ИБС, т.к. предсмертного измерения гликемии может не быть, а посмертно гипогликемия не определяется.

В отличие от ACCORD, в VADT эпизоды тяжелой гипогликемии были независимым предиктором сердечно-сосудистой (отношение рисков 3,72, Р<0,01) и общей смертности (отношение рисков 6,37, Р=0,0001). В исследовании ADVANCE не наблюдалось повышения общей или сердечно-сосудистой смертности у пациентов в группе интенсивного контроля. Тем не менее, тяжелая гипогликемия была связана с повышенным риском других различных клинических исходов [38], и авторы предположили, что тяжелая гипогликемия может вносить вклад в эти исходы и быть маркером склонности к этим событиям.

Заключение

Накопленные к настоящему времени клинические и экспериментальные доказательства свидетельствуют о том, что гипогликемия может приводить к нарушению электрической активности миокарда. Предположительно, это реализуется несколькими путями: активация симпатоадреналовой и контринсулярной систем с секрецией различных гормонов и пептидов, влияющих на процессы реполяризации, коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде, непосредственное влияние инсулина на кардиомиоциты и др. Указанные процессы могут приводить к ухудшению миокардиальной перфузии, электрической негомогенности миокарда и нарушению процессов реполяризации. Все это способствует развитию различных, в т.ч. жизнеугрожающих нарушений ритма сердца, которые могут привести к смерти больного СД. Подтверждением этому служат результаты проведенных к настоящему времени клинических и экспериментальных исследований, в которых показана возможность развития аритмии на фоне гипогликемии, а также связь эпизодов гипогликемий с повышенной сердечно-сосудистой и общей смерт­ностью.

В клинической практике следует избегать низкого уровня гликемии у пациентов с СД2 и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией. У молодых пациентов использование систем длительного мониторирования гликемии позволит более точно зафиксировать эпизоды гипогликемии, особенно в ночное время, что позволит адекватно скорректировать инсулинотерапию, избежать гипогликемии и снизить потенциальный риск развития нарушения ритма.

Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов, связанных с рукописью.