Согласно прогнозам ВОЗ, распространенность СД к 2030 г. составит 4,4% [4]. Иными словами, СД будут страдать около 366 млн. человек. Эти прогнозы не учитывают роста распространнености ожирения (известного фактора риска СД 2) и, таким образом, даже недооценивают масштаб «эпидемии диабета».

У больных СД процессы атеросклероза, в том числе коронарных артерий, развиваются быстрее, в более раннем возрасте и раньше приводят к выраженной клинике сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с лицами без метаболических нарушений [5]. Больные диабетом более склонны к артериальному тромбозу вследствие высокой активности тромбообразования и снижения процессов фибринолиза. Ситуация еще более усугубляется наличием автономной нейропатии, которая маскирует симптомы ИБС, приводя к развитию «немой», или безболевой ишемии миокарда, что препятствует своевременной диагностике заболевания.

Риск микро- и макрососудистых осложнений тесно связан с выраженностью гипергликемии. Иссле­дование UKPDS показало, что даже незначительное снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) сопровождается уменьшением риска осложнений; наименьший риск наблюдается при значениях этого показателя, близких к норме. В данном проспективном исследовании риск сосудистых осложнений оценивали у 3642 пациентов с СД 2. Снижение уровня HbA1c на 1% уменьшало риск ИМ на 14% (8–2%, div<0,0001) и риска микрососудистых осложнений на 37% (33–41%, div<0,0001) [6] (рис. 1).

За последнее десятилетие были снижены целевые значения уровня гликемии [7,8]. Так, в последних рекомендациях Международной федерации диабета (IDF) [8] в качестве целевого уровня предлагается принять HbA1c<6,5%. Возможность достижения еше более низких уровней НbА1с должна способствовать дальнейшему снижению риска сосудистых осложнений.

Основой любой терапии СД 2 является соблюдение низкокалорийной диеты и изменение образа жизни с целью снижения массы тела. Не менее важно контролировать уровень липидов крови и уровень артериального давления. Если не удается добиться необходимых результатов путем изменения образа жизни, врач может назначить больному пероральные сахароснижающие препараты из группы сульфонилмочевины и бигуанидов (метформин). Метформин снижает печеночную инсулинорезистентность, приводя к уменьшению выброса глюкозы печенью, и не влияя на уровень инсулина в плазме натощак, так как этот препарат не обладает прямым действием на секрецию инсулина поджелудочной железой. Препараты сульфонилмочевины, напротив, являются стимуляторами секреции инсулина. Они вызывают закрытие калиевых аденозинтрифосфатзависимых (К-АТФ) каналов в цитоплазматической мембране b-клеток поджелудочной железы. К-АТФ-каналы присутствуют и во многих других тканях, особенно в миокарде и гладкомышечных клетках сосудов, где играют роль в процессах ишемического прекондиционирования и вазодилатации. В зависимости от силы воздействия на различные подтипы К-АТФ-каналов в клетках поджелудочной железы, сердца и сосудов разные препараты класса сульфонилмочевины оказывают различное фарма­­коло­гическое действие. Так, закрытие К-АТФ-каналов кардиомиоцитов может нарушать защитный процесс ишемического прекондиционирования. Появление препаратов сульфонилмочевины, селективно воздействующих только на К-АТФ-каналы поджелудочной железы, позволило эффективно контролировать гликемию, не нарушая кардиопротективных процессов [9]. К таким препаратам относится гликлазид МВ.

В исследовании UKPDS оценивали также эффективность диеты, препаратов сульфонилмочевины, метформина и инсулина в качестве длительной монотерапии [10]. Через 3 года монотерапии у 50% пациентов уровень НbА1с не соответствовал целевым значениям и превышал 7%. В связи с этим больные были переведены на комбинированную сахароснижающую терапию препаратами сульфонилмочевины и метформином. Поскольку эти препараты имеют совершенно разные механизмы действия, но примерно одинаково снижают гликемию, то их сочетанное применение усиливает эффект каждого.

В исследовании UKPDS не было выявлено достоверного уменьшения риска макрососудистых осложнений, несмотря на достижение целевых значений гликемии при интенсивной терапии. Единственным исключением явилось использование метформина у больных СД 2 с ожирением [11]. У 342 пациентов с ожирением, получавших метформин, риск летальных исходов от диабета (div=0,0034), любых причин (div=0,021) и инсульта (div=0,032) оказался ниже, чем у больных, получавших другие сахароснижающие препараты (265 пациентов принимали хлорпропамид; 277 – глибенкламид; 409 – инсулин). Более того, у больных, получавших метформин, риск ИМ был на 39% ниже, чем в группе пациентов, получавших традиционное лечение ( 411 больных с ожирением только на диете); риск всех сердечно-сосудистых осложнений (ИМ, внезапная смерть, стенокардия, инсульт и периферические заболевания) снижался на 30% [11]. Этот эффект нельзя было отнести только на счет улучшения контроля гликемии, что позволило предполагать наличие у метформина дополнительных кардиопротективных механизмов действия (например, активацию фибринолиза). Кроме того, в группе больных, получавших метформин, отмечалось снижение массы тела и более редкое развитие гипогликемий по сравнению с другими группами. Поэтому метформин рекомендован в качестве препарата выбора у пациентов с избыточным весом или ожирением, страдающих СД 2, при условии переносимости побочных эффектов препарата (главным образом желудочно-кишечных) и отсутствия противопоказаний к его применению (нарушенние функции почек).

В ходе UKPDS применение глибенкламида и хлорпропамида не было связано с учащением заболеваемости и смертности [12]. Однако существуют данные о том, что более «старые» препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, глипизид и толбутамид) нарушают ишемическое прекондиционирование, т.е. процесс адаптации миокарда к ишемии после ряда повторяющихся эпизодов преходящей ишемии средней тяжести [13,15]. Это может служить причиной увеличения риска ИМ и худшего прогноза после перенесенного ИМ при приеме указанных препаратов.

Недавно в Дании было завершено сравнительное исследование риска ИМ у больных диабетом, принимающих различные препараты сульфонилмочевины, другие пероральные сахароснижающие препараты или инсулин, и у лиц без СД [16]. Это контролируемое популяционное исследование включало около 9% всего населения Дании в период с 1994 по 2002 г. Было проанализировано 6738 случаев первичной госпитализации с диагнозом ИМ, из которых 867 случаев (12,9%) были связаны с СД. Также были проанализированы назначения противодиабетических средств перед госпитализацией: 1) препараты нового поколения из группы сульфонилмочевины (гликлазид МВ и глимепирид); 2) препараты старого поколения из группы сульфо­нил­­мочевины (глибенкламид, глипизид и толбутамид) и 3) препараты, не относящиеся к группе сульфонилмочевины (метформин [78%], акарбоза [19%] и репаглинид [3%]). Оценивали отношение шансов (ОR) между развитием ИМ и смертностью в течение 30 дней в зависимости от приема различных противодиабетических средств, учитывая возможные побочные факторы (по 10 человек контрольной группы для каждого случая) (табл. 1).

Исследование позволило заключить, что прием любого противодиабетического средства увеличивает риск ИМ. Однако поскольку риск ИМ у больных, принимающих противодиабетические средства, был ниже, чем у больных диабетом, не использующих лекарственные средства, можно утверждать, что лекарственная терапия при СД уменьшает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Среди групп больных, принимавших перед госпитализацией различные противодиабетические средства, имелась значительная разница по риску ИМ. У больных, принимающих препараты сульфонилмочевины старого поколения, этот риск (OR=2,07; 95% доверительный интервал, 1,81–2,37) был выше (div=0,01), чем у больных, использующих препараты сульфонилмочевины нового поколения (OR=1,36; 95% доверительный интервал, 1,01–1,84), и у больных, принимающих противодиабетические средства, не относящиеся к группе сульфонилмочевины (OR=1,38; 95% доверит. интервал, 0,90–2,11). В ходе дальнейшего наблюдения оценивали смертность в течение 30 дней после ИМ среди больных, принимавших раличные препараты (рис. 2). Наименьший показатель смертности наблюдался у больных, принимавших гликлазид МВ (9,5%; скорректированный OR=0,34, 95% доверительный интервал 0,08–1,44) и препараты, не относящиеся к группе сульфонилмочевины (преимущественно метформин) (22,6%; скорректированный OR=0,69; 95% доверитительный интервал 0,27–1,76).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что риск ИМ у больных СД 2 может быть снижен при выборе препаратов из группы сульфонилмочевины нового поколения. Это совпадает с данными, касающимися ишемического прекондиционирования [13, 14]. Более того, оказалось, что только у пациентов, принимающих гликлазид МВ или метформин (но не глимепирид), уменьшилась смертность через 30 дней наблюдения и, таким образом, увеличилась выживаемость после ИМ. Низкий уровень смертности от ИМ при приеме гликлазида МВ и метформина мог быть случайным результатом, связанным с малым числом наблюдений. Однако применение метформина и раньше ассоциировалось с уменьшением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [11, 17]. Johnsen и соавт. [16] предполагают, что кардиопротективное воздействие гликлазида МВ объясняется уменьшением свободнорадикальной активности, противотромботическим эффектом и отсутствием влияния на ишемическое прекондиционирование, поскольку препарат не воздействует на К-АТФ-каналы кардиомиоцитов.

Ряд доклинических испытаний подтверждает преимущество препаратов группы сульфонилмочевины нового поколения по сравнению с их предшественниками в отношении кардиопротективного эффекта.

Исследования на искусственных саркоплазматических К-АТФ-каналах показали, что препараты сульфонилмочевины нового поколения, в отличие от старых, обладают более высоким сродством к панкреатическим рецепторам сульфонилмочевины (SUR1) и меньшим сродством к сердечным и сосудистым рецепторам SUR2A и SUR2B [18]. У крыс с ИМ сравнивали влияние глибенкламида, гликлазида МВ на ишемическое прекондиционирование и кардиопротективные свойства антиангинального средства никорандила [19]. Сердце крыс подвергалось локальной ишемии в течение 25 мин с последующей 2-часовой реперфузией, после чего оценивали отношение размеров зоны инфаркта и зоны риска инфаркта. В начале эксперимента животным в случайном порядке вводили внутривенно растворы плацебо, гликлазида МВ или глибенкламида. Затем опять же в случайном порядке каждая крыса была определена в группу контроля, ишемического прекондиционирования (двукратная ишемия по 5 мин и 5 мин реперфузии) или группу, получавшую никорандил. Размер зоны ишемии в группе ишемического прекондиционирования (15,0±1,1%) и группе никорандила (25,5±4,2%) был значительно меньше, чем в контрольной группе (44,1±3,2%) (div<0,005). Введение глибенкламида полностью устраняло защитный эффект ишемического прекондиционирования (40,8±4,6%) и никорандила (39,5±5,1%), тогда как гликлазид МВ не влиял на процесс ишемического прекондиционирования (20,4±1,9%) или кардиопротекцию, вызванную никорандилом (23,6±2,2%) (div<0,005).

Эти результаты были недавно подтверждены на миокарде человека (ушко правого предсердия, взятое во время хирургических вмешательств) [20]. В этих исследованиях глибенкламид (0,1, 1, 3 мкмоль/л) и гликлазид МВ (1, 10, 30 и 100 мкмоль/л) назначались пациентам за 10 мин до ишемического прекондиционирования. Глибенкламид во всех тестируемых концентрациях препятствовал кардиопротекторному действию, тогда как гликлазид МВ – только в концентрациях выше терапевтических (30 и 100 мкмоль/л). Таким образом, больным СД с ИБС можно назначить глаклазид без риска потери кардиопротективных эффектов ишемического прекондиционирования.

При СД часто наблюдаются нарушения свертывания системы крови (увеличение адгезии и агрегации тромбоцитов, уменьшение времени полужизни тромбоцитов, геморрагии и снижение фибринолиза), что приводит к повышенной коагуляции. Нарушенная реактивность тромбоцитов при СД является следствием изменения баланса простагландинов, то есть увеличения концентрации тромбоксана А2 (ТХА2), ответственного за агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию, и уменьшения количества простациклина (PGI2), имеющего антиагрегантные свойства и регулирующего вазодилатацию. У 25 больных СД 2 изучали влияние гликлазида МВ на соотношение ТХА2/PGI2 и противотромботическую активность [21]. Пациенты, до того принимавшие глибенкламид или комбинацию глибенкламида и фенформина, на 3 мес были переведены на гликлазид МВ (80 мг/сут [n=2]; 160 мг/сут [n=21]; или 240 мг/сут [n=2]). За 3 нед до начала исследования были отменены все препараты, влияющие на синтез простагландинов и липидный метаболизм. У всех больных определяли уровни глюкозы натощак, липидов, инсулина, ТХВ2 (метаболита ТХА2) и 6-кетопростагландина F1a (6-КPGF1a, метаболита PGI2).

Через 3 мес терапии гликлазидом МВ уровень ТХВ2 снизился почти на 50%, в то время как уровень 6-KPGF1a увеличился примерно на 50% [21]. Соотношение TXA2/PGI2 снизилось с 4,6 до 1,6. Уровни глюкозы плазмы крови натощак и инсулина в крови под действием терапии не изменились. Аналогичные результаты получены и на животных [22]. Таким образом, гликлазид МВ улучшает баланс простагландинов у человека.

Другим важным фактором, способствующим развитию атеросклероза при СД, является нарушение активности фибринолитической системы, зависимой от функции эндотелиальных клеток сосудов. У больных СД 1 (без остаточной функции b-клеток) гликлазид МВ увеличивал содержание тканевого активатора плазминогена (ТАП) и снижал концентрацию богатого гистидином гликопротеина [23-24]. Эти эффекты наблюдались независимо от влияния препарата на метаболический статус пациентов. Гликлазид МВ может увеличивать концентрацию ТАП у больных СД 2, но его исходная активность чрезвычайно низка, что является фактором риска ИМ у больных с ИБС [25]. Результаты этих исследований говорят о том, что гликлазид МВ можно использовать у пациентов с нарушением эндотелиального фибринолиза. Предполагается, что ускорение фибринолиза под влиянием гликлазида МВ обусловлено действием гепарина на эндотелиальную тканевую ТАП систему. У мышей с диабетом гликлазид МВ усиливает синтетические процессы и замедляет распад гликозаминогликанов.

Избыток глюкозы при СД способствует усилению перекисного окисления липидов. Нагрузка глюкозой снижает активность антиоксидантной системы у человека [27]. Кроме того, конечные продукты гликирования (КПГ) участвуют в образовании свободных радикалов [28] и инактивируют эндогенные антиоксиданты (глутатион, витамин Е, витамин С и каротиноиды).

Антиоксидантные свойства различных препаратов сульфонилмочевины изучались in vitro [29] на пробах крови больных СД 2 и здоровых лиц. Антиоксидантный эффект 1 мкмоль гликлазида МВ, глимепирида, глибенкламида, толбутамида и глипизида оценивали по общей антиоксидантной способности плазмы (АОСП) и по чувствительности липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) к окислению. Результаты по окислению ЛПНП (см. рис. 3) четко показывают, что существуют различия между препаратами сульфонилмочевины даже в эквивалентных терапевтических дозах в отношении их антиоксидантного эффекта. Только гликлазид МВ существенно увеличивал устойчивость ЛПНП к окислению. Схожие результаты получены и в отношении АОСП; только гликлазид МВ значительно увеличивал антиоксидантный потенциал плазмы (с 1,09±0,11 до 1,23±0,11 ммоль/л (div<0,01), таким образом уменьшая оксидативный стресс.

Данные in vitro были подтверждены in vivo в 10-месячном исследовании больных СД 2 [29]. Лечение гликлазидом МВ улучшало все показатели окислительного стресса: снижался уровень 8-изопростаноидов (маркеров окисления липидов) и увеличивались антиоксидантные параметра АОСП, активность супероксиддисмутазы и уровень тиолов. Эти изменения не зависили от показателей HbA1c. Таким образом, гликлазид МВ обладает свойством «ловушки» свободных радикалов, что делает его уникальным препаратом в группе сульфонилмочевины. Авторы приписывают это свойство специфическим особенностям молекулярной формулы гликлазида МВ (рис. 4) и именно этим объясняют эффективность данного препарата в отношении сосудистых осложнений СД.

Оксидативный стресс и гликирование играют огромную роль в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений СД. Гликлазид МВ не только снижает уровень глюкозы в крови, но и выполняет функцию «ловушки» свободных радикалов [31], что указывает на его преимущество перед другими препаратами. У больных СД 2 исследовали толщину интимы и медии сонной артерии методом ультразвуковой допплерографии в начале и в конце 3-летнего наблюдения [32]. Пациенты до начала исследования принимали противодиабетические средства: глибенкламид (n=59); гликлазид МВ (n=30) и комбинацию глибенкламида и метформина (n=29) (табл. 2). Мультивариантный регрессионный анализ позволил оценить влияние препаратов отдельно от их воздействия на HbA1c, липидный профиль и артериальное давление. Этот анализ показал, что гликлазид МВ или метформин в отличие от глибенкламида значимо (div<0,05) и независимо ограничивали увеличение толщины интимы медии сосуда. Авторы предпологают, что антиатерогенный эффект метформина обусловлен его фибринолитическими свойствами и способностью модулировать образование реактивных форм кислорода. Антиатерогенный эффект гликлазида МВ может быть связан с его способностью нейтрализовать свободные радикалы, восстанавливать функцию эндотелия и уменьшать реактивность тромбоцитов [32].

Исследование UKPDS [6] показало, что хороший контроль гликемии у больных СД 2 может предотвратить сердечно-сосудистые осложнения. Тем не менее оказалось, что существуют различия между разными вариантами противодиабетического лечения в отношении их кардиопротективного действия. Недавние клинические испытания [16] выявили значительные различия между препаратами сульфонилмочевины разных поколений в отношении их влияния на развитие сердечно-сосудистых заболеваний. Защитные свойства препаратов нового поколения, таких как гликлазид МВ, связывают как с их антиатерогенным, антитромботическим и антиоксидантным эффектами, так и с отсутствием влияния на ишемическое прекондиционирование.