Синдром Альстрема впервые был описан в 1959 г. Основными симптомами этого прогрессирующего аутосомно-рецессивного расстройства являются врожденная дегенерация сетчатки, ведущая к слепоте, детское ожирение, сахарный диабет 2 типа (СД2). Заболевание встречается среди различных рас и этнических групп. Известны ядерные семьи (2?3 пораженных ребенка). Частота синдрома в популяции остается неизвестной. Полиморфизм клинической картины синдрома Альстрема, сходной с многими другими генетическими синдромами, затрудняет диагностику. Однако молекуляно-генетические исследования способствуют раннему выявлению данного синдрома.
Синдром Альстрема впервые был описан в 1959 г. [
Ряд симптомов и их сочетание встречаются и при других генетических синдромах (синдром Лоренса-Муна-Бидла; Барде-Бидла, Прадера-Вилли). В «Alstrom Syndrome international Family Registry» к 2005 г. зарегистрировано 345 пациентов из 40 стран [
Самый обширный материал по фенотипическим особенностям пациентов с синдромом Альстрема представлен в публикации [
При исследовании 2 популяций ген синдрома Альстрема, ALSM1, идентифицирован на коротком плече 2-й хромосомы. В 1999 г. были исследованы 12 неродственных семей с синдромом Альстрема из 6 стран, не являющихся между собой родственниками, и подтверждена локализация гена ALMS1 на хромосоме 2р13 [
Наиболее часто встречаются следующие мутации этого гена: 2141delCT, 6571delTCAC, 7132insA, C10483T, 10775delC и G10992A.
Ген ALMS1 кодирует белок, расположенный в основании ворсинок [
Одним из центральных симптомов заболевания является раннее ожирение, которое встречается у 98% больных. Масса тела при рождении ребенка может быть в пределах нормы, однако последующие 2 года отмечается ее интенсивное нарастание [
С первых месяцев жизни (5–15 мес.) у ребенка отмечается нистагм и светобоязнь [
Инсулиновая резистентность развивается между 18 мес и 4 годами жизни. Появляющийся аcanthosis nigricans подтверждает этот симптом. Сахарный диабет 2 типа обычно диагностируется во II–III декаде жизни. Однако описаны случаи раннего начала СД2 типа в возрасте 5 лет [
Особое место среди симптомов занимает дилатационная кардиомиопатия. Некоторые авторы считают, что в отсутствие патологии сердца диагноз синдрома маловероятен. По мнению других, дилатационная кардиомиопатия может развиться в любом возрасте, иногда до появления основных симптомов заболевания, и часто спонтанно исчезает.
Гепатолиенальный синдром выявлен у 86 % больных в возрасте до 8 лет [
У больных с синдромом Альстрема описаны легочные и мочеполовые расстройства, медленно прогрессирующая хроническая нефропатия. У ряда больных наряду с проявлениями синдрома Альстрема имелись симптомы, характерные для метаболического синдрома, включая артериальную гипертонию.
Патогномоничными для синдрома Альстрема являются нейросенсорная тугоухость, дегенерация сетчатки, ведущая к слепоте, нефропатия, а также СД2. Полидактилия, синдактилия и брахидактилия являются патогномоничными для синдромов Лоренса-Муна-Барде-Бидла, Барде-Бидла, а для синдрома Прадера-Вилли – акромикрия. Поражения глаз также характерны для синдромов Лоренса-Муна-Барде-Бидла и Барде-Бидла. Для синдрома Прадера-Вилли характерна мышечная гипотония новорожденных. При синдромах Прадера-Вили, Лоренса-Муна-Барде-Бидла, Барде-Бидла рост в норме, выше или ниже ее границ. СД2 типа отмечен при синдроме Прадера-Вили. При синдромах Прадера-Вили, Лоренса-Муна-Барде-Бидла, Барде-Бидла выявлено сильное отставание в умственном развитии, тогда как у больных с синдромом Альстрема достаточно часто отмечается нормальный интеллект. При синдромах Прадера-Вилли, Лоренса-Муна-Барде-Бидла не отмечалось патологии почек, а при синдроме Барде-Бидла выявлены аномалии развития почек.
Дифференциальный диагноз рассматриваемых синдромов представлен в табл. 1.
В доступной литературе нам не встретилось описаний синдрома Альстрема в Российской Федерации. Приводим два собственных наблюдения (см. рисунок).
Пациент К.К., 16 лет, поступил в ЭНЦ с жалобами на слепоту, головные боли, избыточный вес, сонливость, нестабильную гликемию, подъем АД до 140/90 мм рт. ст., баланопостит, фимоз.
Ребенок от 2-й беременности, вторых родов. Первая беременность закончилась родами. Родился мальчик с массой тела 3600 г, длиной 54 см., умер в 3,5-месячном возрасте от острой сердечной недостаточности. Вторая беременность протекала с токсикозом в I половине и нефропатией во II половине. Роды на 42-й нед. Родился мальчик с массой тела 3500 г, длиной 53 см. К груди приложен в первые сутки. На грудном вскармливании до 5 мес., докорм с 3 мес. В 6 мес при плановом осмотре выявлен врожденный нистагм, гипертензионно-гидроцефальный синдром. В 7 мес при обследовании в связи с судорожным синдромом диагностирована перинатальная энцефалопатия, задержка психомоторного развития. В 11 мес родители отметили снижение остроты зрения (рассматривал игрушки на близком расстоянии). К году установили наличие избыточной массы тела. В 3-летнем возрасте окулистом установлена врожденная патология обоих глаз: сходящееся косоглазие, колбочковая дисфункция, дистрофия сетчатки.
В 4 года проконсультирован генетиком. На основании таких симптомом, как ожирение, задержка психомоторного развития, дистрофия сетчатки, диагностирован синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидла.
В 6 лет стали беспокоить боли в области печени; при обследовании выявлено увеличение печени при отрицательных результатах определения маркеров вирусных гепатитов в крови. В возрасте 8 лет диагностирована тугоухость III ст. В 12-летнем возрасте выявлена гипергликемия натощак (9,0 ммоль/л) и через 2 ч после пищевой нагрузки (14 ммоль/л). Диагностировано нарушение толерантности к глюкозе. В 14 лет диагностирован СД2. В течение 2 лет получал лечение метформином, затем глюренормом.
При обследовании в ЭНЦ длина тела 153 см, масса тела – 67 кг, ИМТ=28,6. Кожные покровы бледные сухие с выраженной потливостью ладоней и подмышечных областей; угревая сыпь на спине, лице; acanthosis nigricans на шее. Подкожный жировой слой развит избыточно с перераспределением жира в области туловища. Костных деформаций нет.
Тоны сердца приглушены, ЧСС – 92 в мин. АД 160/110 мм рт. ст. Печень увеличена (+12 см по L. Medioclavricularis dextra), плотная. Пальпируется край селезенки. Щитовидная железа не пальпируется.
Половое развитие: Таннер 2 (Ах 3, Р 3, яички 6-8 мл). Половой член – состояние после circumcizio, размеры соответствуют возрасту. Дифференцировка скелета соответствует половозрелому субъекту. Зоны роста закрыты.
При УЗИ сердца данных за дилатационную кардиомиопатию нет. Отмечен диффузный гипокинез стенок левого желудочка (ЛЖ), снижение систолической функции ЛЖ, нарушение диастолической функции ЛЖ по 2 типу.
Осмотр окулиста: Vis OD = 0,005 Vis OS = 0,005. OU – спокоен, роговицы прозрачные, в хрусталике начальное помутнения в задней капсуле; на глазном дне: диск зрительного нерва бледный однотонный; границы нечеткие. Резкое сужение сосудов, артерии облитерированы, дегенерация сетчатки с отложением пигмента от центра до периферии сетчатки.
При УЗИ брюшной полости отмечено увеличение печени, селезенки, почек. Повышение эхогенности печени. Протеинурия 1,525 г/л.
Результаты гормональных и биохимических исследований представлены в табл. 2.
Анамнез, клиническая картина, лабораторные данные позволили диагностировать синдром Альстрема. Из неописанных ранее симптомов мы отметили множественный папилломатоз, себорейный дерматит.
В семье пациента были обследованы оба родителя и пробанд. У матери обнаружена мутация 2141delCT. Других мутаций из изученных локусов гена ALMS1 в этой семье обнаружено не было.
Пациент М.А., 17 лет. Ребенок от 11-й беременности, протекавшей на фоне нефропатии, пятых срочных родов в головном предлежании. Первая беременность закончилась рождением живого мальчика, который умер в 2 мес от сердечной недостаточности; 2-я беременность – роды девочкой, 3–4-я беременности – медицинские аборты, 5-я беременность – роды двойней, 6-я беременность – роды двойней, 8–10-я беременности - медицинские аборты. Мать страдала ожирением, гипертонической болезнью, хроническим пиелонефритом; умерла в возрасте 55 лет от сердечно-легочной недостаточности; 2 сестры и 3 брата здоровы.
Масса тела больного при рождении 4350 г, длина 53 см. С рождения – на искусственном вскармливании. С первых месяцев жизни отмечено быстрое увеличение массы тела. В возрасте 1 г 8 мес имел массу тела 17,8 кг, рост 85 см, ИМТ – 25,4 кг/см2.
В 6 мес выявлены нистагм, гипоплазия диска зрительного нерва, в 1 год – светобоязнь. В 13 лет обнаружена глюкозурия и протеинурия (ортостатическая, по предположению уролога). В 15 лет выявлены аcanthosis nigricans, гипергликемия натощак 8–10 ммоль/л ; через 2 ч после нагрузки глюкозой – 12,9–14,9 ммоль/л. Диагностирован СД2. Уровень С-пептида 6,8 нг/мл; ИРИ- 66,2 мЕд/л. Лечился Сиофором по 500 мл 2 раз в день, нерегулярно. Гликемия в течение суток снизилась до 4-8 ммоль/л.
При обследовании в ФГУ ЭНЦ: рост – 157 см, масса тела 91 кг, ИМТ – 35 кг/м2. Гиперстеническое телосложение. Кожа сухая, аcanthosis nigricans на шее, множественные папилломы в подмышечной области на фоне гиперпигментации. Равномерное ожирение. Череп башенной формы, сглаженный затылок, короткая шея, низкий рост волос на лбу. Пальцы на руках и ногах короткие. Широкая грудная клетка.
Тоны сердца ритмичные, приглушены, ЧСС – 90 в мин, АД 150/100 мм рт. ст. Отеков нет. Живот вздут. Печень не пальпируется из-за метеоризма. Запоров нет. Щитовидная железа не увеличена. Клинически эутиреоз. Половое развитие: Таннер 2-3.
На ЭКГ: синусовый ритм с ЧСС 86-104 в мин. Отклонение электрической оси сердца влево. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса и передней ветви левой ножки пучка Гиса. Изменения предсердного компонента.
УЗИ сердца: камеры сердца не расширены, миокард желудочков не утолщен. Уплотнение стенки кольца аортального клапана. Уплотнение стенок митрального клапана. Заключение: крепление хорд митрального клапана к базальному сегменту межжелудочковой перегородки. Турбулентный трансаортальный ток. Максимальная скорость 1,0 м/с. Перикард без особенностей. Признаки дилатационной кардиомиопатии отсутствуют.
УЗИ брюшной полости: гепатомегалия, жировой гепатоз, диффузные изменения почек, липоматоз поджелудочной железы.
Заключение окулиста: Vis OD, Vis OS на уровне светоощущения. Роговицы прозрачны. Радужки структурны. Хрусталик с помутнениями в ядре. Глазное дно: диск зрительного бледно-розовый, монотонный, границы нечеткие. Артерии сужены. Сетчатка с фиброзными включениями, «пестрая». Протеинурия 5,3 г/л.
Результаты гормональных и биохимических исследований представлены в табл. 2.
Молекулярно-генетическое обследование: оба родителя гетерозиготные носители мутации 2141delCT гена ALMS1, а ребенок унаследовал мутантные аллели от обоих родителей и является гомозиготным носителем этой мутации.
Таким образом, в обоих случаях первые беременности у матерей закончились рождением живых мальчиков, которые погибли на 2–3-м мес жизни от острой сердечно-сосудистой недостаточности. Можно предположить, что новорожденные погибли от дилатационной кардиомиопатии, которая развилась раньше классических симптомов синдрома Альстрема. Наблюдаемые подростки не имели указанной патологии, возможно, вследствие ее транзиторности.
Фенотипически больные мало отличаются друг от друга, но при молекулярно-генетическом исследовании были выявлены различные мутации. Как отмечалось ранее, даже у сибсов при фенотипическом сходстве выявляются разные мутации гена ALMS1. Наличие у родителей одних мутаций не исключает появления у детей других. Поэтому отсутствие у отца и ребенка (К.К.) выявленной у матери мутации 2141delCT требует дальнейших молекулярно-генетических исследований.
Полиморфизм клинической картины синдрома Альстрема, сходной с многими другими генетическими синдромами, затрудняет диагностику. Однако молекуляно-генетические исследования способствуют раннему выявлению данного синдрома.
Выражаем благодарность московскому представительству фирмы «Ново Нордиск» за спонсирование молекулярно-генетических исследований.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.