Известно, что сахарный диабет (СД) – это заболевание с прогрессирующим течением микрососудистых и сердечно-сосудистых осложнений (CCО). Своевременная диагностика и ранняя интенсивная терапия позволят улучшить качество помощи больным с диабетом. В сентябре 2011 года был проведен очередной, 47-й конгресс Европейской Ассоциации по изучению диабета (EASD). На сателлитном симпозиуме компании Санофи «Шаг навстречу индивидуализации лечения для достижения раннего и стабильного контроля гликемии» были представлены доклады ведущих международных экспертов.

Значение ранней диагностики и интервенционного лечения СД 2 типа (СД2) были доложены Stefano Del Prato (Italy, University, Piza). В своем докладе он еще раз напомнил, что экспертный совет, выбранный Американской диабетической Ассоциацией (ADA), Международной федерацией диабета (IDF) и Европейской Ассоциацией по изучению диабета (EASD) рекомендовали использовать в качестве основного диагностического критерия при выявлении СД2 уровень гликированного гемоглобина (HbA1с) более 6,5%. Если заболевание установлено, необходимо подобрать индивидуальные целевые показатели гликемии для каждого пациента [1]. Проведенные международные, с большим клиническим материалом исследования не смогли доказать, что строгий гликемический контроль способствует достоверному уменьшению кардиоваскулярного риска [2, 3]. Безусловно, строгий гликемический контроль должен быть назначен пациентам молодого возраста, лицам с небольшой длительностью заболевания, а также при отсутствии тяжелых микро- и макрососудистых осложнений [1]. Как только цель определена, требуется разработать строгий терапевтический подход (алгоритм терапии) для каждого пациента. К сожалению, анализ клинической практики в некоторых странах показал, что многие пациенты не достигают рекомендованного целевого уровня гликемии. Это связано прежде всего с тем, что интенсификация терапии, включая назначения инсулина, предпринимается лишь через несколько лет неудовлетворительного гликемического контроля [4].

По мнению автора доклада – Stefano Del Prato, преодоление инерции несовременных принципов коррекции гликемии, которые продолжают использоваться, требует дополнительного обучения врачей применению индивидуальной тактики лечения, учитывающей персональные характеристики пациентов и особенности конкретной клинической ситуации, включая сложности патогенеза заболевания и свойства доступных фармакологических средств (рис. 1) [5]. Сложность заболевания диктует необходимость коррекции не просто гипергликемии, но и всей совокупности факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений у наших пациентов. Автор еще раз представил результаты исследования Стено-2, где определены преимущества ранней интенсификационной терапии, которая кроме улучшения собственно гликемического эффекта может обеспечить оптимальную защиту от прогрессирования кардиоваскулярных осложнений для пациентов с диабетом.

На EASD была доложена информация по крупному международному исследованию ORIGIN (Outcom Reduction with Initial Glargine Intervention), окончательные результаты которого будут представлены в 2012 г. Было обследовано 12500 человек, которые в анамнезе имели перенесенный инсульт или инфаркт миокарда (ИМ), с впервые выявленным диабетом, повышенным уровнем глюкозы натощак (ПГН) и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Пациенты получали либо инсулин гларгин с поддержанием глюкозы натощак менее 5,3 ммоль/л, либо стандартное лечение метформином. Цель: снижение частоты ССО диабета с помощью инсулинотерапии, направленной на поддержание нормального целевого уровня глюкозы. Необходимо отметить, что инсулин гларгин не был официально разрешен к применению у пациентов с ПГН, НТГ, и в этом случае в исследовании принимали участие добровольцы.

Многие эпидемиологические исследования неоднократно демонстрировали, что высокие уровни глюкозы натощак или после пищевой нагрузки являются предикторами ССО, независимо от наличия или отсутствия диабета. В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ранняя инсулинизация у пациентов с впервые выявленным диабетом снижала 20-летний риск развития ИМ и смерти от него на 15 и 13% соответственно [6]. Однако эта стратегия не позволила поддержать у пациентов стабильный уровень гликемии. Это, возможно, происходило из-за того, что тактика лечения была «агрессивной», определил в своем докладе Hertzel C.Gerstein (McMaster Universty, Hamilton, Canada). Интересно, что в более поздних многоцентровых клинических исследованиях у длительно болеющих пациентов стабильные уровни глюкозы были достигнуты с помощью упреждающей стратегии в лечении, что, в свою очередь, оказывало двойственный эффект на развитие ССО [6]. Недавний 5-летний метаанализ таких исследований, как UKPDS, ACCORD и ADVANCE, показал, что стратегия интенсивного (преимущественно базирующегося на инсулинотерапии) лечения по сравнению с традиционными методами гликемического контроля снижала совокупно частоту возникновения ИМ на 15% [7]. Это свидетельствует о том, что своевременно назначенная инсулинотерапия может снижать риск развития ССО, особенно в дебюте заболевания.

Фармакоэкономические аспекты лечения диабета сегодня имеют большое значение, в том числе и в Российской Федерации. Из двух оценок, которыми оперирует фармакоэкономика – утилитарной (расходы на препараты и госпитализацию больных и т.д.) и концептуальной, особую ценность представляет последняя, которая подразумевает затраты на предупреждение осложнений СД и инвалидизации. В дальнейшем на основании расчетов определяется год сохраненной, полноценной и качественной жизни пациентов. Для того чтобы лечебная помощь пациентам с диабетом была высокотехнологичной и при этом экономически выгодной, необходимо определить приоритеты в выборе терапии для каждого пациента. Этому был посвящен доклад ведущего специалиста по инсулинорезистентности Hannele Yki-Jarvinen (University of Helsinki and Helsinki University Central). Было доложено о необходимости ранней инсулинизации у пациентов с СД2 с небольшим индексом массы тела (ИМТ). Известно, что основным показателем для назначения инсулинотерапии является степень гликемического контроля пациентов с СД2 [8, 12]. Инсулинотерапия, которая своевременно назначена пациентам с уровнем HbA1с, превышающим 9,7%, уменьшает прибавку в весе и потребность в инсулине за счет снижения уровня глюкозы в крови [9]. Уровень HbA1с является главной детерминантой, определяющей ИМТ (1,5–2 кг на каждый 1% снижения HbA1с [10]) (рис. 2). Таким образом, своевременно назначенная инсулинотерапия позволяет улучшить гликемический контроль пациента и уменьшить затраты на лечение [11].

«Как же правильно выбрать схему инсулинотерапии у пациентов с СД 1 типа (СД1) и СД2, с наименьшим риском развития гипогликемий?» – рассказал в своем докладе Larry C. Deeb (Tallchassee Memorial Hospital and Florida State University). По его мнению, наиболее приемлемой схемой базально-болюсной терапии является комбинация базального инсулина гларгин и прандиального инсулина глулизин [13, 14, 15]. Введение аналога пролонгированного действия один раз в сутки позволяет иметь ровный базальный (24-часовой) уровень активности, который обеспечивает меньшие колебания уровня глюкозы, в сочетании с инсулином глулизин, который обеспечивает быстрое действие, гибкость дозирования, возможность изменения времени введения (до еды или после). Данная «базально-болюсная» схема определяет качественный индивидуальный подход к каждому пациенту с СД1. Для пациентов с СД2 была рекомендована схема «базальный-плюс» (базальный инсулин + однократный болюс короткого инсулина) с помощью аналогов инсулина (рис. 3). В результате вышеуказанной схемы более эффективно достигались целевые уровни глюкозы натощак, уменьшалась частота эпизодов гипогликемий [16, 17]. Эффективность и безопасность данной схемы была доказана в исследовании ELEONOR (Evaluation of Lantus Effect ON Optimization of use of single dose Rapid insulin), которое подтвердило, что у значительной доли пациентов при вторичной резистентности к пероральным сахароснижающим средствам для начала и подбора режима инсулина «Базал/Базал плюс» можно рекомендовать обычный самоконтроль гликемии, что удобно для пациентов пожилого возраста. В заключение доклада прозвучали выводы о приоритетном использовании аналогов инсулина у пациентов с СД1 и СД2, которые обеспечивают эффективный гликемический контроль с более низкой амплитудой колебания уровня глюкозы и частотой эпизодов гипогликемии по сравнению с человеческими инсулинами [18, 19].

В патогенезе СД1 лежит прогрессирующая потеря массы β-клеток поджелудочной железы. У лиц, генетически предрасположенных к СД1, разрушение β-клеток происходит вследствие аутоиммунных процессов, предположительно инициируемых внешними триггерами [20–22]. В этой связи перспективным направлением является противодействие иммунной деструкции и предупреждение развития заболевания, а в случае возникновения СД1 целью интервенционных мероприятий является остановка деструкции β-клеток и, по возможности, восстановление функции резидуальных β-клеток, уменьшение тяжести клинической манифестации и прогрессирования болезни. В настоящий момент проводится несколько исследований, в которых изучается иммуносупрессия, противовоспалительная терапия, модуляция активности Т- и В-лимфоцитов, антиген-специфическая терапия (как собственно антигенов, так и с плазмидами ДНК), нутритивные вмешательства, направленные на модификацию иммунологического или воспалительного ответов.

В докладе Jay S. Skyler (Diabetes Research Institute, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, USA) обсуждались новые принципы в терапии СД1, которые активно разрабатываются последние годы, а именно β-клеточная заместительная терапия. До настоящего времени она проводилась в виде трансплантации поджелудочной железы (часто вместе с трансплантацией почки), а также изоляции и имплантации островковых клеток [22–24]. Препятствиями для успешной заместительной островковой терапии являются необходимость системной иммуносупрессивной терапии для профилактики отторжения трансплантата и повторной аутоиммунной агрессии; ограниченная доступность тканей. Возможные будущие направления профилактики отторжения трансплантата и повторной аутоиммунной агрессии включают (кроме всего прочего) лучшую иммуномодуляцию, терапию Т-регуляторными клетками, клеточную защиту (в т.ч. с помощью наноэнкапсуляции) и разработку биогибридных устройств, которые не только защищают клетки, но и осуществляют локальную иммуномодуляцию [22].

Недостаточное количество тканей для проведения β-клеточной заместительной терапии возможно решить путем использования ксенотрансплантатов (свиные островки), стволовых клеток (как эмбриональных, так и мезенхимальных), изменением клеток путем внедрения доменов белковой трансдукции (PTD), стимуляцией неогенеза и/или пролиферации β-клеток с помощью таких агентов, как глюкагоноподобный пептид-1, эксенатид, пептид, ассоциированный с островковым неогенезом, человеческий проостровковый пептид-2b и/или гастрин; «перепрограммирование» или «трансдифференцировка» других клеток (печеночных, экзокринных, протоковых или α-клеток) в β-клетки [22, 25, 26].

Несмотря на все возрастающее число классов антидиабетических средств и множество алгоритмов лечения, значительная часть пациентов с СД2 по-прежнему не может достичь целевых показателей лечения [27]. Международные и национальные руководства по ведению СД2 основываются на доказательствах, полученных в ходе рандомизированных контролируемых исследований эффективности и безопасности тех или иных методов лечения; на сведениях, полученных на основе опыта клинического использования, с учетом стоимости и локальных ресурсов [28]. Одной из перспективных моделей терапии диабета является индивидуальный подход, когда лечение назначается с учетом индивидуального профиля пациента, прогнозируемой эффективности и безопасности. Однако персонализированное лечение диабета может достичь успеха, только если имеет четко обозначенные индивидуальные цели. Эти цели должны строиться с учетом не только текущего уровня HbA1с, но также факторов, которые могут влиять на эффективность и безопасность терапии, а именно возраста, массы тела, пола, этнической принадлежности, продолжительности заболевания и наличия осложнений [29].

Дополнительные фенотипические особенности β-клеток и инкретиновая дисфункция с резистентностью к инсулину различной степени выраженности могут определять индивидуальный ответ на специфическую терапию. Здесь не применим универсальный подход, так как не все пациенты отвечают на одно и то же лечение одинаково. Существует необходимость в дополнительных проспективных исследованиях, которые идентифицируют роль демографических характеристик, фенотипических различий, особенностей фармакогеномики, а также потенциальные биомаркеры ответа для подбора индивидуальной терапии. Результаты таких исследований могут быть использованы в подборе индивидуальной терапии [30].

В своем докладе Julio Rosenstock (Dallas Diabetes and Endocrine Center and University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, USA) отметил, что оптимальная терапевтическая стратегия заключается в выборе минимального риска и максимальной пользы для каждого пациента. Растущее понимание генетической и патофизиологической гетерогенности СД2 позволяет идентифицировать специфические факторы, которые влияют на гликемический контроль и могут облегчить подбор индивидуальной терапии. Наиболее значимыми критериями успеха проводимого лечения должны стать надежное снижение HbA1с в соответствии с индивидуально установленными целевыми значениями, сочетающееся с низким риском гипогликемии, без выраженных изменений массы тела в ту или другую сторону и, в идеале, со снижением риска ССО.

Современные руководства по терапии пациентов с СД2 рекомендуют начинать лечение базальным инсулином или агонистами рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), когда гликемический контроль невозможно достичь с помощью пероральных средств и коррекции образа жизни. Выбор базального инсулина и агонистов рецепторов ГПП-1 в качестве начальной терапии активно обсуждается, однако это является хорошим примером ситуации, когда требуется использование принципов персонализированной медицины. Назначение базального инсулина позволяет достичь целевых значений HbA1с у 50–60% пациентов с относительно низким риском гипогликемии и умеренным повышением веса, однако из-за прогрессирующего характера СД2 интенсификация терапии часто требует добавления быстродействующего прандиального инсулина по мере ухудшения функции β-клеток. Агонисты рецепторов ГПП-1 в комбинации с пероральными средствами вызывали снижение HbA1с и массы тела с выраженным снижением постпрандиального уровня глюкозы в плазме, но достоверно увеличивали частоту гатроинтестинальных нежелательных явлений, таких, как тошнота и рвота, что привело к высокому проценту отказов от лечения [31–35]. Вместо затруднительного выбора в пользу одного из вышеописанных методов хорошей альтернативой в плане интенсификации лечения может служить добавление агонистов ГПП-1 к назначению базального инсулина. И наоборот, у пациентов, которые не смогли достичь целевых уровней HbA1с на агонистах ГПП-1, добавление к лечению базального инсулина может оказать благоприятный эффект в плане уменьшения гипергликемии натощак и в ночной период. Потенциальный комплементарный эффект использования агонистов ГПП-1 в качестве дополнения к терапии базальным инсулином был изучен в целом ряде исследований.

Преимущества комбинации базального инсулина и эксенатида дважды в сутки были недавно продемонстрированы в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 261 пациента с длительно существующим СД2, ранее получавших инсулин гларгин, метформин +/- пиоглитазон [36]. Обе группы получали оттитрованный инсулин гларгин, и через 30 недель HbA1с снизился на 1,74% до 6,7% в группе гларгин и эксенатид, а в группе гларгин и плацебо снижение HbA1с составило 1,04% до уровня 7,4% с исходных 8,5%. В группе с эксенатидом наблюдалось снижение массы тела на 1,8 кг, в группе только гларгина средняя масса тела возросла на 1 кг. Снижение уровня HbA1с и массы тела наблюдалось также в нескольких исследованиях эксенатида в сочетании с базальным инсулином [37–41]. Постпрандиальные эффекты эксенатида в режиме дважды в сутки были тщательно изучены в 4-недельном исследовании, в котором участвовали 48 взрослых пациентов с СД2, получавшие эксенатид в качестве дополнения к оптимизированному инсулину гларгину плюс метформин. Пациенты, которые дополнительно получали эксе­натид, достигли достоверно большего снижения колебаний постпрандиальной гликемии по сравнению с теми, кто получал только оптимизированный инсулин гларгин плюс метформин. В группе эксенатида масса тела снизилась на 0,9 кг, в контрольной группе – повысилась на 0,4 кг.

Новый агонист рецепторов ГПП-1 ликсисенатид (компании Санофи) был недавно оценен в комбинации с различными базальными инсулинами в плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с участием 311 пациентов азиатского происхождения с СД2, неадекватно контролируемым одним базальным инсулином. Дальнейшие исследования эффектов ликсисенатида в комбинации с инсулином гларгином продолжаются в настоящее время [42]. Способность агонистов рецепторов ГПП-1 снижать уровень HbA1с в сочетании с низким риском гипогликемии и отсутствием роста массы тела позволяет считать этот препарат полезной опцией в лечении СД2. Терапевтическая ниша агонистов рецепторов ГПП-1, вероятно, будет расширяться по мере получения новых данных об эффективности и безопасности этих препаратов и лучшего понимания возможностей их совместного использования с базальным инсулином и другими лекарственными средствами. Трудно переоценить возможность индивидуализировать лечение при выборе в качестве дополнения к базальному инсулину агонистов рецепторов ГПП-1 и, тем самым, повысить эффективность и безопасность лечения пациентов.

В докладе Laurie L. Baggio (Mount Sinai Hospital, Toronto, Canada) были обсуждены новые возможности применения агонистов рецепторов ГПП-1. Было обнаружено, что рецепторы к ГПП-1 экспрессируются в сердце и сосудах, а также в тех отделах центральной нервной системы, которые регулируют автономные функции [43]. Доклинические исследования на животных выявили благоприятное воздействие агонистов рецепторов ГПП-1 на артериальное давление, частоту сердечных сокращений и функцию сосудов. Кроме того, в экспериментальных моделях повреждения миокарда и сердечной недостаточности эти препараты оказывали кардиопротективное действие. В исследованиях на мышах выявлено улучшение выживаемости и уменьшения размера ишемии сердечной мышцы при приеме агониста рецептора ГПП-1 [44]. Недавно проведенные исследования продемонстрировали, что положительные эффекты агонистов распространяются и на больных диабетом, и на тех, у кого нет диабета, расширяя возможности терапии на основе ГПП-1 при сердечно-сосудистых заболеваниях [45–47].

Точный механизм благоприятного влияния ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему не до конца ясен. Накопленные экспериментальные данные достоверно свидетельствуют о том, что этот эффект может быть опосредован как прямым воздействием на сердце и сосуды, так и косвенным путем, через снижение массы тела, улучшение гликемического контроля и липидного профиля.

Название симпозиума: «Шаг навстречу индивидуализации лечения для достижения раннего и стабильного контроля гликемии» полностью отражает тенденции, наблюдаемые в диабетологии последнее время. Только индивидуальный подбор целей лечения СД и терапии для их достижения может обеспечить минимальный риск и максимальную пользу для каждого пациента.