Липоидный некробиоз (ЛН) является хроническим заболеванием кожи (дерматозом), ассоциированным с различными метаболическиминарушениями, в том числе и нарушениями углеводного обмена. В последние годы ЛН стал чаще регистрироваться в практике, что, ви-димо, связано с ростом уровня заболеваемости сахарным диабетом 2 типа в общей популяции. Описаны случаи ассоциации ЛН с ауто-иммунными заболеваниями щитовидной железы, болезнью Крона и язвенным колитом, саркоидозом, витилиго, что может объяснятьсяфенотипическими и функциональными дефектами клеточного иммунитета.
Necrobiosis lipoidica (NL) is a chronic skin disease (dermatosis) associated with various metabolic disorders including carbohydrate metabolism.In the last years, NL has been increasingly frequently diagnosed by practitioners probably due to the rise in type 2 diabetes mellitus morbidity in thegeneral population. Moreover, association of NL with autoimmune thyroid diseases, Crohns disease, ulcerative colitis, sarcoidosis, and vitiligo hasbeen documented. Such cases may be attributed to phenotypic and functional defects of cellular immunity.
Этиология и патогенез липоидного некробиоза (ЛН) окончательно не установлены. Факторами, способствующими развитию дерматоза, являются автономная нейропатия, нарушения углеводного, липидного обмена, иммунологические изменения, а также патология микроциркуляторного русла. Диагноз базируется на результатах клинического, биохимического и гистологического обследования. Использование современных методов позволяет провести дифференциальную диагностику ЛН и других заболеваний кожи, а также выработать терапевтическую тактику.
На сегодняшний день не существует методов лечения ЛН, эффективность которых была бы доказана в рандомизированных двойных слепых контролированных исследованиях. Можно выделить следующие направления терапии: коррекция нарушений углеводного обмена и реологических свойств крови, нормализация показателей микроциркуляции, противовоспалительная терапия, хирургическое лечение, местное лечение ран, иммуномодуляция. Исследования направлены на поиск оптимальных методов лечения ЛН.
ЛН – сравнительно редкий хронический дерматоз сосудисто-обменного характера, обычно относимый к группе локализованных липоидозов кожи, характеризующийся отложением липоидов в тех участках дермы, где имеется дегенерация или некробиоз коллагена [
Первое описание ЛН было сделано Морисом Оппенгеймом в 1929 г. У пациента, продемонстрированного на заседании Венского дерматологического общества, имелись очаги на вентральной и дорсальной поверхностях голеней, туловище и лице. Изначально элементы представляли собой папулы, затем узелковые бляшки. Заболевание получило название dermatitis atrophicans lipoidica diabetica. В 1932 г. Эрих Урбах описывает второй случай «метаболического дерматоза» у женщины 44 лет и переименовывает его в necrobiosis lipoidica, seu diabetic. При гистологическом исследовании в очагах наблюдалось отложение липидов среди пучков коллагена, скопление лимфоцитов и фибробластов. Урбах полагал, что поражение кожи вызывается патологическим изменением сосудов дермы, которое связано с воздействием гипотетического «диабетического токсина». В России ЛН был впервые описан в 1940 г. А.В. Устиновским. В 1960 г. T.G.Rollins и R.K. Winkelmann показали, что дерматоз может развиваться и у пациентов без сахарного диабета (СД), в связи с чем предложено исключить слово «диабетический» из названия. На сегодняшний день общепринятым считают термин «necrobiosis lipoidica», так как он точно отражает сущность морфологических изменений, происходящих в очагах поражения.
На сегодняшний день ЛН перестал считаться казуистической редкостью, и, начиная с 80-х годов прошлого столетия, он стал регистрироваться в практике значительно чаще. По‑видимому, это можно объяснить ростом в те же годы уровня заболеваемости СД 2 типа (СД2) в общей популяции. В настоящее время распространенность СД достигла эпидемических масштабов: по данным ВОЗ, число больных составляет 285 млн человек, а 2025 г., предположительно, достигнет 380 млн человек. В России зарегистрированная распространенность СД составляет около 1,5% взрослого населения (при этом фактическая распространенность СД2 в 2–3 раза превышает регистрируемую). В структуре СД 80–95% составляют лица с СД2. По данным экспертов, около 200 млн человек имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) [
Распространенность ЛН среди взрослых пациентов с СД составляет 0,1–3%. При СД у детей патология встречается у 0,3%. По наблюдениям исследователей, имеются значительные колебания в различных регионах, особенно у подростков [
Чаще ЛН возникает при СД 1 типа (СД1) [
При исследованиях стандартными биохимическими тестами СД при ЛН диагностируется у 30—80% больных. Изучение уровня иммунореактивного инсулина, глюкагона, кортизола и соматотропного гормона в крови показало, что нарушения гормональной регуляции углеводного обмена обнаруживаются у всех больных ЛН, в том числе и у пациентов без признаков СД по результатам определения гликемии натощак [
Имеются данные о том, что женщины болеют в три раза чаще, чем мужчины [
В литературе описаны примеры семейных случаев ЛН [
ЛН как самостоятельное заболевание без СД встречается в 10—50% случаев. Описаны случаи ассоциации ЛН с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, болезнью Крона и язвенным колитом, саркоидозом, витилиго [5, 10, 11], что может объясняться фенотипическими и функциональными дефектами клеточного иммунитета. Высказывается мнение о том, что в случае обнаружения при биопсии кожи ЛН с признаками активной васкулопатии, особенно при атипичной локализации очагов, необходим дальнейший диагностический поиск с целью выявления системного заболевания (ревматологического, эндокринного, гематологического и т.д.), лежащего в основе патологического процесса [
Этиология и патогенез ЛН окончательно не изучены, однако его возникновение и прогрессирование характеризуются мультифакториальным генезом на фоне иммунологических изменений, нарушений углеводного и липидного обмена, а также патологии микроциркуляторных процессов [
Важную роль в развитии кожных поражений играют нарушение нервной трофики, дегидратация кожи на фоне автономной нейропатии. Результаты гистохимических исследований демонстрируют отсутствие интрадермальных нервов в центральной части некробиотического участка и выявляют лишь отдельные нервные волокна по периферии, что может объяснять снижение чувствительности, обнаруженное у многих пациентов [
В связи с тем, что ЛН тесно ассоциирован с СД, в большинстве работ как ведущая причина патологии рассматривается нарушение углеводного обмена. В то же время метаболические изменения могут инициировать отклонения в липидном обмене. При ЛН выявлены достоверные количественные изменения липидного спектра, выражающиеся в повышении уровней триглицеридов, общего холестерина, липопротеидов низкой и очень низкой плотности, снижении липопротеинов высокой плотности [
По мнению некоторых исследователей, ведущим патогенетическим фактором поражения кожи при ЛН является диабетическая микроангиопатия. Причиной возникновения сосудистой патологии может быть активация свободнорадикальных процессов в липидах клеточных мембран, которая усугубляется усиливающейся гипоксией [
Типичные очаги некробиоза локализуются на голенях, при этом поражение чаще билатеральное и симметричное. В некоторых случаях дерматоз локализуется на локтевой поверхности предплечья, туловище, стопах, лице, волосистой части головы. Патологический процесс при прогрессировании болезни может распространиться на другие участки кожи и приобрести у части больных диссеминированный характер [
Основные элементы при ЛН представлены бляшками, пятнами, узелками, язвами. Границы четкие. Цвет варьирует от желтовато-красного до бурого. На поверхности может наблюдаться легкое шелушение, в основании при пальпации определяется небольшая инфильтрация. Пятнистые, узелковые элементы в результате периферического роста постепенно сливаются, образуя бляшки. Сформировавшаяся клиническая картина классической формы ЛН характеризуется чаще единичными элементами, овальных или полициклических очертаний, 2–10 см в диаметре, резко отграниченных от внешне здоровой кожи и возвышающихся над ее уровнем. Периферическая зона бляшек представляет валик, образованный полусферическими узелками, а центральная часть несколько западает. С течением времени кожа в центральной зоне бляшек становится атрофичной, на ее поверхности видны телеангиэктазии [
Приблизительно у 1/4 больных очаги ЛН подвергаются изъязвлению, чему чаще всего предшествуют травматические повреждения. Язвы поверхностные, содержат скудное серозное или серозно-геморрагическое отделяемое, имеют фестончатые края и полициклические очертания. После эпителизации язв кожа приобретает бугристый вид с признаками рубцовой атрофии. Элементы сыпи обычно не вызывают субъективных ощущений, но при наличии раневого процесса пациенты отмечают боль в очагах поражения [
Выявлена своеобразная закономерность локализации, числа и размеров высыпаний в зависимости от наличия сопутствующего СД. Так, при СД средней тяжести и тяжелого течения чаще наблюдаются крупные единичные очаги поражения, которые, как правило, локализуются на голенях, стопах, реже – на бедрах. У лиц без диабета высыпания мелкие, множественные, располагаются не только на нижних конечностях, но и на туловище, верхних конечностях, лице [
Диагноз ЛН базируется на результатах клинического, биохимического и гистологического обследования больного.
Гистологически при световой микроскопии ЛН характеризуется ограниченными очагами некробиоза соединительной ткани, гранулематозным воспалением нижних слоев дермы. В элементе липоидного некробиоза эпидермис истончен, со сглаженными межсосочковыми выростами. На всех уровнях сетчатой дермы и в септах подкожной жировой ткани заметны очаги некробиоза коллагеновых волокон. Вокруг очагов наблюдается клеточный инфильтрат, состоящий из гистиоцитов, фибробластов, эпителиальных и гигантских многоядерных клеток. При окраске суданом III в участках некробиоза выявляются внеклеточно расположенные зерна фосфолипидов и холестерина. Вокруг сосудов поверхностного и глубокого сплетения наблюдается лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью плазматических клеток. В кровеносных сосудах определяется эндотелиальная пролиферация и инфильтрация. Заметно отложение полисахаридов в стенках сосудов (положительная ШИК‑реакция). Просвет сосудов, особенно мелких, резко сужен вплоть до облитерации, в просвете – тромбы. В «грануломатозной» части некробиотические массы имеют в небольшом количестве сосудистые изменения, а эпителиоидные и гигантские клетки включают в себя большинство типичных гранулематозных конфигураций. В старых элементах эпидермис истончен, утолщенные пучки коллагена плотно расположены, особенно в нижних отделах дермы и септах подкожной жировой ткани. Слабо выражены лимфогистиоцитарные периваскулярные и интрасептальные инфильтраты. Нерезко выражена инфильтрация гистиоцитами нижних отделов дермы [17, 4].
Предметом отдельного изучения является дегенерация коллагена и эластина. При электронной микроскопии выявляется потеря поперечной исчерченности, беспорядочное расположение коллагеновых пучков и выраженные различия в диаметре отдельных волокон коллагена. Концентрация коллагена, оцененная по гидроксипролину, была значительно снижена в поврежденных участках кожи. В то же время, соотношение I и III типов коллагена не было изменено. Фибробласты, полученные из участков ЛН, синтезировали меньше коллагена, чем клетки видимо здоровой кожи. Сниженный синтез коллагена объяснялся уменьшением количества матричной РНК для проколлагена типа I, измеренной методом гибридизации со специфическим человеческим кДНК-клоном (молекула ДНК, синтезированная в соответствии с последовательностями оснований в иРНК с помощью РНК-зависимой ДНК полимеразы). Продукция коллагеназы этими клетками не была повышенной. В участках с нарушенной структурой эластических волокон была обнаружена избыточная экспрессия мРНК макрофагальной металлоэластазы, клетки с протеином макрофагальной металлоэластазы, дающие положительное окрашивание на наличие активатора плазминогена урокиназного типа [
В связи с тесной ассоциацией ЛН и СД исследовалась функция транспортера глюкозы в поврежденной ткани. Глют-1 служит для обеспечения транспорта глюкозы через эпителиальный и эндотелиальный барьеры. Нарушения транспорта глюкозы посредством Глют-1 были впервые обнаружены на фибробластах при СД2. В исследовании изучалась экспрессия Глют-1 в участках деструкции коллагена при ЛН и у пациентов без диабета со шрамами или кольцевидной гранулемой. Для этого использовались поликлональные антитела к Глют-1 в стандартной иммунопероксидазной реакции. Было показано, что экспрессия Глют-1 в участках дегенерации коллагена вносит вклад в инсулинорезистентность ткани [
Так как при ЛН наблюдаются сосудистые нарушения, для оценки перфузии тканей используется транскутанное измерение напряжения кислорода и углекислого газа электрохимическим методом. В атрофичном центре ЛН выявляется статистически значимая гипоксия. На границе пораженного участка эти нарушения еще более выражены. Ингаляция чистого кислорода значимо повышает PcO2 в поврежденных участках, но эти значения намного ниже, чем в здоровых участках кожи. На периферии поврежденного участка значительно выше PcCO2. Эти исследования подтверждают сосудистый генез ЛН, включая сниженную перфузию в сочетании с нарушением диффузии газов [
При УЗИ очагов ЛН дифференцировка слоев кожи была сохранена, однако граница между ними нечеткая, стертая, что, возможно, обусловлено гранулематозным воспалением дермы [
Значительный интерес представляет определение экспрессии толл-рецепторов при ЛН. Изучение этого вопроса позволит понять механизм заболевания и выработать научно обоснованные подходы к его лечению. Toll-like рецепторы (TLR) – наиболее важные представители семейства паттерн-распознающих рецепторов, используемых врожденной иммунной системой. Активация TLR приводит к быстрому вовлечению и активизации клеток врожденной иммунной системы: макрофагов, дендритных клеток, тучных клеток, моноцитов, нейтрофилов, и индукции провоспалительных и противовоспалительных белков, белков острой фазы, костимуляторных молекул. TLR участвуют в развитии вторичного специфического иммунного ответа, индуцируя формирование иммунологической памяти. Кроме того, TLR играют важную роль в регуляции гемопоэза, влияют на дифференцировку миелоидных стволовых клеток, пролиферацию и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, могут выступать активаторами апоптоза [
TLR экспрессируются на различных клетках. В коже TLR экспрессируются различными клетками, от эпидермиса до подкожно-жировой клетчатки. Экспрессия и функция TLR сильно варьируют и зависят от типа клетки. Основными клетками, экспрессирующими TLR, являются кераноциты (экспрессируют TLR 1-6, 9) и клетки Лангерганса, которые экспрессируют все типы TLR, особенно 1, 2, 3, 5, 6 и 10. Также экспрессировать TLR способны моноциты/макрофаги, Т- и В-лимфоциты, эндотелиальные клетки, тучные клетки, фибробласты и адипоциты [
Активация TLR имеет значение при воспалении. Продукция цитокинов и хемокинов запускает каскад реакций и активизирует антимикробную защиту. Хотя данный механизм полезен в борьбе с инфекцией, он может повреждать собственные ткани и способствовать развитию септического шока. Мутации и дефицит TLR являются причиной повышенной восприимчивости организма и хронизации инфекции и воспаления [26, 27]. В последнее время в литературе появляются сведения об участии TLR в развитии патологических состояний, не связанных с инфекцией. Так, были продемонстрированы вариации экспрессии TLR при атопическом дерматите, псориазе, ультрафиолетовом облучении [26, 27, 28].
Клинический полиморфизм ЛН, возможность перехода одной формы в другую и его сочетание с другими дерматозами могут ставить перед врачом сложные диагностические вопросы.
Ранние проявления ЛН трудно дифференцировать с кольцевидной гранулемой, так как патоморфологические изменения в дерме могут иметь сходные признаки. Однако по мере увеличения очага поражения становится отчетливо виден бляшечный участок атрофии с желтым окрашиванием [
Таким образом, согласно литературным данным, ЛН является актуальной проблемой медицины. Он наблюдается у 0,1—3% пациентов с СД и приводит к развитию значительных косметических дефектов.
В последнее время появились новые лабораторно-инструментальные методы (транскутанная оксиметрия, дуплексное исследование кожи, иммунологические анализы, современная техника микроскопии), которые могут быть использованы в диагностике ЛН. Вместе с тем остается открытым вопрос о патогенезе заболевания, не существует единых алгоритмов диагностики и лечения. Решение данных проблем требует дальнейших исследований с использованием мультидисциплинарного подхода.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.